MX2007007069A - Composiciones y metodos para estabilizar ingredientes farmaceuticos activos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas estables que tienen un ingrediente farmaceutico activo inestable.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA ESTABILIZAR INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables con un ingrediente farmacéutico activo inestable.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Es importante que los ingredientes farmacéuticos activos (APIs, por sus siglas en inglés) sean estables durante prolongados periodos. Generalmente, es deseable al menos dos años de vida en anaquel. Lamentablemente, los APIs con frecuencia no pueden ser estables solos o en combinación con excipientes que se utilizan en formulaciones de dosis tal como tabletas, cápsulas, películas, etc. Muchos APIs pueden ser inestables y degradarse en presencia de oxígeno. Los APIs sensibles al oxígeno pueden ser estabilizados por diferentes métodos. Por ejemplo, el producto de fármaco y el API pueden ser procesados bajo atmósferas inertes, por ejemplo, bajo argón o manta de gas nitrógeno, sin embargo, esto requiere condiciones de fabricación especiales y añade costos a la fabricación del producto de fármaco. Pueden utilizarse antioxidantes para ayudar a estabilizar a los APIs sensibles al oxígeno. Los antioxidantes útiles incluyen bisulfitos y ácido ascórbico, sin embargo, existen temas de seguridad relacionados con el uso de algunos antioxidantes. En particular, se ha determinado que los sulfitos son dañinos. De este modo, el uso de antioxidantes es menos deseable debido a los temas de seguridad y generalmente es más costoso que preparar una solución de aspersión nasal bajo condiciones inertes. Asimismo, es deseable proporcionar composiciones estables que contengan APIs inestables, tal como APIs sensibles al oxígeno y métodos para proporcionar dichas composiciones estables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención se proporciona para una composición farmacéutica estable que incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad farmacéuticamente efectiva y celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad farmacéuticamente activa; en donde al menos un ingrediente farmacéutico activo incluye fenilefrina, y celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización suficiente para estabilizar la fenilefrina. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para estabilizar al menos un ingrediente farmacéutico activo que incluye el paso de combinar la celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización a por lo menos un ingrediente farmacéutico activo presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. En una modalidad, el ingrediente activo farmacéutico es inestable debido a la sensibilidad al oxígeno. Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para utilizar celulosa microcristalina silicificada para estabilizar al menos un ingrediente farmacéutico activo inestable incluyendo el paso de combinar la celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización con al menos un ingrediente farmacéutico activo presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. En una modalidad un ingrediente farmacéutico activo es sensible al oxígeno e incluye fenilefrina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y celulosa microcristalina son excipientes conocidos que pueden utilizarse en formulaciones farmacéuticas como un aglutinante y/o como un medio para incrementar la procesabilidad de la formulación. La SMCC y la celulosa microcristalina se utilizan con frecuencia en combinación entre sí o de manera intercambiable. Sin embargo, esta invención ha descubierto una diferencia distinta y sorprendente entre la SMCC y la celulosa microcristalina. Se ha encontrado sorprendentemente que la celulosa microcristalina silicificada puede estabilizar ingredientes farmacéuticos activos inestables (APIs). Otros aglutinantes típicos, incluyendo celulosa microcristalina, azúcares de reducción, tal como lactosa, fosfato de dicalcio y similares no estabilizan dichos APIs y/o proporcionan otras características indeseables, incluyendo uniformidad de contenido o temas de procesabilidad. La MCC silicificada es un aglomerado en partículas de celulosa microcristalina co-procesada y de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 20% de dióxido de silicio, en peso de la celulosa microcristalina, la celulosa microcristalina y dióxido de silicio estando en asociación íntima entre sí, y la porción de dióxido de silicio del aglomerado derivada del dióxido de silicio con una tamaño de partícula promedio de alrededor de 1 nanómetro (nm) a aproximadamente 100 mieras (µm), con base en un tamaño de partícula primaria promedio. Por "asociación íntima" se entiende que el dióxido de silicio de alguna manera se ha integrado con las partículas de la celulosa microcristalina, por ejemplo, por medio de un revestimiento parcial de las partículas microcristalinas, en oposición a una interacción química de los dos ingredientes. El término "asociación íntima" por lo tanto se considera para propósitos de la descripción de la presente como sinónimo con "integrado" o "unido". Las partículas co-procesadas no son necesariamente uniformes u homogéneas. En consecuencia, bajo magnificación, por ejemplo, el escudriñamiento de microscopio de electrones 500 veces, el dióxido de silicio en la inclusión porcentual preferida, parece ser un "revestimiento de borde". Preferiblemente, el dióxido de silicio comprende de alrededor de 0.5% a aproximadamente 10% de la MCC silicificada, y más preferiblemente de alrededor de 1.25% a aproximadamente 5% en peso con relación a la celulosa microcristalina. Además, el dióxido de silicio tiene preferiblemente un tamaño de partícula de alrededor de 5 nm a aproximadamente 40 µm, y más preferiblemente de alrededor de 5 nm a aproximadamente 50 µm. Además, el dióxido de silicio preferiblemente tiene un área superficial de alrededor de 10 m 2 g a aproximadamente 500 m2/g, preferiblemente de alrededor de 50 m2/g a aproximadamente 500 m2/g y más preferiblemente de alrededor de 175 m2/g a aproximadamente 350 m2/g. La MCC silicificada, y métodos para su fabricación, se describen en la patente de E.U.A. No. 5,585,115, cuya descripción total se incorpora en la presente por referencia. La celulosa microcristalina silicificada está comercialmente disponible de Penwest Pharmaceuticals, Inc. bajo la marca comercial de Prosolv®. Prosolv está disponible en un número de grados, incluyendo por ejemplo, Prosolv SMCC 50, Prosolv SMCC 90 y Prosolv HD, cada uno de los cuales contiene 2% de dióxido de silicio coloidal, en peso con relación a la celulosa microcristalina. La SMCC puede estar presente en una composición en una cantidad de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 99.5%, de alrededor de 25 a aproximadamente 95% o de alrededor de 50 a aproximadamente 85% en peso de la formulación total. Una modalidad de la presente invención proporciona una formulación estable que contiene un API y celulosa microcristalina silicificada (SMCC). Una modalidad de la presente invención proporciona una formulación estable con un API inestable en una cantidad farmacéuticamente efectiva y celulosa microcristalina silicificada (SMCC) en una cantidad efectiva de estabilización. La SMCC es deseable en una cantidad que es suficiente para estabilizar el API. Un API puede ser inestable por una variedad de razones incluyendo, más no limitándose a sensibilidades, por ejemplo, la degradación es causada por la exposición a la humedad, calor, oxígeno u otros compuestos en una composición. Otra modalidad proporciona una formulación estable con un API sensible al oxígeno y celulosa microcristalina silicificada. Un API sensible al oxígeno es un compuesto farmacéuticamente activo que es inestable en presencia de oxígeno. El término "inestable" se refiere a los APIs que se degradan más del 10% cuando se almacenan a temperatura ambiente durante un periodo de dos años y "estable" se refiere a los APIs que no se degradan más del 10% cuando se almacenan a temperatura ambiente durante un periodo de dos años. La degradación de un compuesto de API puede ser física, química, estructural o combinaciones de las mismas. En varias modalidades de la presente invención, la estabilidad de de un API sensible al oxígeno se incrementa y/o mejora al combinar o mezclar el API con celulosa microcristalina silicificada (SMCC). Algunos ejemplos de materiales sensibles al oxígeno que se someten a degradación debido a la exposición a oxígeno incluyen, pero no se limitan a, aminas como sales o como bases libres, sulfuros, alcoholes alílicos, fenoles y similares. Con frecuencia los APIs sensibles a oxígeno pueden tener valores de pKa en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 10, más particularmente en la escala de alrededor de 5 a aproximadamente 9. También los APIs sensibles al oxígeno pueden tener potenciales de redox menores que o iguales a aproximadamente 1300 mV contra Ag/Ag+, o menores que o iguales a aproximadamente 1000 mV contra Ag/Ag+. Ejemplos de algunos APIs sensibles al oxígeno específicos incluyen, pero no se limitan a fenilefrina, seudoefedrina, tiagabina, acitretina, rescinamina, lovastatina, tretinoina, isotretinoina, simvastatina, ivermectina, verapamil, oxibutinina, hidroxiurea, selegilina, estrógenos esterificados, tranilcipromina, carbamazepina, ticlopidina, metiidopahidro, clorotiazida, metildopa, naproxeno, acetaminofeno, eritromicina, bupropion, rifapentína, penicilamina, mexiletina, verapamil, diltiazem, ibuprofeno, ciclosporina, saquinavir, morfina, sertralina, cetirizina, N-[[2-metoxi-5-(1 -metil)fenil]metil]-2-(difenilmetil)-1 -azabiciclo[2,2,2] octan-3-amina y los similares. En varias modalidades de la presente invención, el API sensible al oxígeno es fenilefrina. La fenilefrina es conocida por experimentar una degradación física y química. La degradación de la fenilefrina puede ser provocada por una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la presencia de oxígeno, humedad, azúcares reducibles, bases, temperaturas elevadas, etc. La degradación de fenilefrina puede notarse por un cambio en el color, por ejemplo, cambiando de un color blancuzco, a un color negro más oscuro. Adicionalmente, la fenilefrina puede degradarse químicamente como se registra por los picos de degradación durante el análisis, tal como análisis de HPLC. Es deseable evitar, reducir o reducir al mínimo la degradación de fenilefrina. Una modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable con fenilefrina en una cantidad terapéuticamente efectiva y celulosa microcristalina silicificada en una cantidad suficiente para estabilizar la fenilefrina. La fenilefrina puede utilizarse como descongestivo nasal y es un ejemplo de un API sensible al oxígeno. Existen varias formulaciones de aspersión nasal para el tratamiento de descongestión nasal que contiene fenilefrina. Las aspersiones nasales comercializadas que contienen fenilefrina pueden estabilizarse al fabricar la aspersión bajo atmósferas inertes, por ejemplo, bajo manta de gas nitrógeno o argón, que requieren condiciones de fabricación especiales y son costosas. De manera interesante, no existen formas de dosificación sólidas en la actualidad comercializadas que contengan fenilefrina. Una razón de esto puede deberse a la inestabilidad de la fenilefrina en presencia de oxígeno. De manera sorprendente, se ha encontrado que la SMCC incrementa la estabilidad de la fenilefrina en formulaciones sólidas, por lo que la celulosa microcristalina no mejora la estabilidad de un API sensible al oxígeno. De este modo, la SMCC de manera útil puede utilizarse simultáneamente por sus propiedades conocidas como un aglutinante y un ayudante de procesamiento y un estabilizador de fenilefrina. Cantidades útiles de fenilefrina incluyen de alrededor de 1 miligramo a aproximadamente 60 mg, o de alrededor de 1 mg a aproximadamente 15 mg o de alrededor de 5 mg a aproximadamente 10 mg.

Varias modalidades de la presente invención proporcionan composiciones con al menos dos APIs. Una modalidad adicional proporciona una composición con tres APIs, de los cuales al menos un API es un API sensible al oxígeno. Los APIs adicionales incluyen pero no se limitan a : (a) agentes antimicrobianos tal como triclosan, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifen, sales de amonio cuaternario, compuestos de zinc, sanguinarina, fluoruros, alexidina, octonidina, EDTA, y similares; (b) agentes reductores de dolor y anti-inflamatorios no esteroidales tal como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetroprofeno, diflunisal, fenoprofen de calcio, fluriprofen sodio, naproxeno, tolmetin de sodio, indometacina, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib y similares; (c) antitusivos tal como benzonatato, caramifen edisilato, mentol, bromhidrato de dextrometorfano, clorhidrato de clofedianol, y similares, (d) antihistaminas tal como maleato de bromfeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de difenilhidramina, maleato de azatidina, citrato de difenhidramina, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de difenilpiralina, succinato de doxilamina, clorhidrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelenamina, clorhidrato de triprolidina, acrivastina, loratadina, desloratadina, bromfeniramina, dexbrofeniramina, fexofenadina, cetirizina, sodio de montelukast y similares; (e) expectorantes tal como guaifenesina, ipecac, yoduro de potasio, hidrato de terpina y similares; (f) analgésico- antipiréticos tal como salicilatos, fenilbutazona, indometacina, fenacetina, y similares; (g) fármacos antimigraña tal como succinato de sumitriptan, zolmitriptan, ácido valproico, bromuro de eletriptan y similares. La cantidad de APIs adicionales en la formulación puede ajustarse para suministrar una dosis predeterminada del agente activo durante un periodo predeterminado, que típicamente puede variar de 4 a 24 horas. Ejemplos de dosis que contienen los agentes farmacéuticamente activos específicos se establecen en el cuadro 1.

CUADRO 1 H ila l i li i.l. ll .iLail* Excepto como se notó anteriormente, la cantidad de API se designa como % en peso por forma de dosis. Generalmente, la cantidad del API utilizada puede ser de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 80% en peso, o de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 40% en peso, o de alrededor de 1 % a aproximadamente 30% en peso, o de alrededor de 1 % a aproximadamente 10% en peso. Una cantidad "efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un ingrediente activo se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el efecto deseado. La cantidad del agente activo que es "efectiva" variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y condición general del individuo, el agente o agentes activos particulares, y similares. De este modo, no siempre es posible especificar la "cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse por un experto en la técnica utilizando experimentación de rutina. "Farmacológicamente activo" (o simplemente "activo") se refiere a un compuesto que tiene actividad farmacológica y un derivado "farmacológicamente activo" de un agente activo, se refiere a un derivado con el mismo tipo de actividad farmacológica como el compuesto de origen y aproximadamente igual en grado. Cuando el término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza para mencionar un derivado (por ejemplo, una sal) de un agente activo, debe entenderse que el compuesto es farmacológicamente activo también. Cuando el término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza para mencionar un excipiente, esto implica que el excipiente ha cumplido los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación o que se encuentra en la Guía de Ingredientes Inactivos preparada por la Administración de Alimentos y Fármacos. Por "farmacéuticamente aceptable" tal como en la cita de un "excipiente farmacéuticamente aceptable" o un "aditivo farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente indeseable o de otra manera indeseable, es decir, el material puede incorporarse a una composición farmacéutica administrada a un paciente sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar en una manera dañina con cualquiera de los otros componentes de la composición en donde se contiene. En varias modalidades de la presente invención, las formas de dosis pueden administrarse oralmente. La administración oral puede implicar, deglución, de manera que la composición con el (los) API(s) entra al tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el API entra al torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tal como tabletas, cápsulas suaves y duras que contienen multi- o nano-partículas, líquidos o polvos, trociscos, (incluyendo rellenos con líquido); tabletas masticables, tabletas de disolución rápida o de desintegración rápida, geles, formas de dosis de dispersión rápida, películas; óvulos; granulos, obleas, gomas, cápsulas, comprimidos, polvos, aspersiones, y parches bucales/mucoadhesivos. En una modalidad, una forma de dosis de desintegración rápida se contempla en donde una mezcla seca de los componentes de la invención, dan lugar, tras la compresión directa, a tabletas de degradación rápida con un tiempo de desintegración de menos de alrededor de 60 segundos o menos de alrededor 30 segundos o menos de alrededor de 15 segundos en la cavidad oral. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Dichas formulaciones pueden emplearse como llenadotes en cápsulas duras y suaves (elaboradas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por medio de la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsa pequeña. Los compuesto de la invención también pueden utilizarse en formas de dosis de disolución rápida, desintegración rápida tal como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents H (6), 981-986, por Liang y Chen (2001 ). Los ingredientes inactivos útiles, incluyen pero no se limitan a, agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes mejoradores de sabor, agentes enmascaradores de sabor, conservadores, reguladores de pH, agentes humectantes, anti-oxidantes, colorantes, o agentes de color, portadores farmacéuticamente aceptables, desintegrantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes refrescantes, co-solventes (incluyendo aceites), agentes ajustadores de pH, agentes efervescentes, emolientes, agentes formadores de volumen, agentes anti-formadores de espuma, agentes tensioactivos, sales orgánicas solubles, agentes permeabilizantes, deslizadores y otros excipientes y combinaciones de los mismos. De manera deseable, los agentes son químicamente y físicamente compatibles con el API. Los agentes ajustadores de pH útiles incluyen ácido fumárico, ácido cítrico, acetato de sodio. Los agentes tensioactivos útiles incluyen esteres de sorbitán, docusato de sodio, lauril sulfato de sodio, cetriruro. Las sales orgánicas solubles útiles incluyen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio. Ejemplos de agentes aglutinantes útiles incluyen pero no se limitan a polietilenglicoles, hidroxialquilcelulosas solubles, polivinilpirrolidona, gelatinas, gomas naturales, varias celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina tal como Avicel® PH 101 y Avicel® PH 102. Ejemplos de portadores sustancialmente solubles en agua útiles o agentes de relleno incluyen, pero no se limitan a, varios almidones, celulosas, azúcares de compresión de carbohidratos o llenadotes solubles: más particularmente, los llenadotes útiles incluyen pero no se limitan a, lactosa, monohidrato de lactosa, sacarosa, amilosa, dextrosa, manitol, inositol, maltosa, maltitol, sorbitol, glucosa, xilitol, eritritol, fructosa, maltodextrinas, celulosa microcristalina, carboxi metil celulosa de calcio; almidón pregelatinizado, almidones modificados, almidón de papa, almidón de maíz; arcillas incluyendo caolín, y polietilenglicoles (PEG) incluyendo PEG 4000; o combinaciones de los mismos. La cantidad útil de llenadores incluye la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso, o alrededor de 25 a aproximadamente 95 por ciento en peso o alrededor de 40 por ciento en peso a aproximadamente 95 por ciento en peso de las composiciones de esta invención. Las composiciones de la presente invención pueden incluir un edulcorante. Los edulcorantes útiles incluyen, pero no se limitan a, azúcares tal como sacarosa, glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertida, fructosa, y mezclas de los mismos; sacarina acida y sus varias sales tal como sal de sodio o calcio; ácido ciclámico y sus varias sales tal como sal de sodio; los edulcorantes dipeptídicos, tal como aspartame y alitame; educlorantes naturales tal como compuestos de dihidrocalcona; glicirhizina; Stevia rebaudiana (Stevioside), alcoholes de azúcar tal como sorbitol, jarabe de sorbitol, manitol, xilitol y similares; edulcorantes sintéticos tal como acesulfame K y sales de sodio y calcio de los mismos y otros edulcorantes sintéticos, hidrolizado de almidón hidrogenado (licasina); agentes edulcorantes a base de proteína tal como talina (thaumaoccous danielli) y/u otros edulcorantes farmacológicamente aceptables conocidos en la técnica, y mezclas de los mismos. Los alcoholes de azúcar adecuados útiles como edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, sorbitol, xilitol, manitol, galacticol, isomalto (PALATINIT™) y mezclas de los mismos. La cantidad exacta de alcohol de azúcar empleada es una materia de preferencia sometida a dichos factores tal como el grado de efecto refrescante deseado. De este modo, la cantidad de alcohol de azúcar puede variarse con el fin de obtener el resultado deseado en el producto final y dichas variaciones están dentro de las capacidades de los expertos en la técnica sin la necesidad de experimentación indebida. En otra modalidad, la formulación de conformidad con la invención se encuentra libre de azúcar. Una formulación libre de azúcar tiene la ventaja que puede ser administrada fácilmente a los consumidores con trastornos de azúcar en la sangre o a diabéticos en necesidad de dichas preparaciones. Dichos edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, acesulfame potasio y aspartame que comparten propiedades tal como la ausencia de un sabor posterior amargo y metálico. En otra modalidad, una composición puede incluir acesulfame K, aspartame, sucralosa, y combinaciones de los mismos. El acesulfame K es un producto comercial de Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH. Las cantidades útiles de sucralosa en una forma de dosis se encuentran entre alrededor de 0.002% a aproximadamente 10% en peso total de FDDF. Sin embargo, esta cantidad puede variar en gran medida dependiendo de la naturaleza de la composición que se endulza. En una modalidad preferida, el edulcorante es una mezcla de sucralosa con acesulfame K.

Las tabletas pueden estar no revestidas, sin embargo, pueden, si se desea, revestirse con cualquier agente de revestimiento adecuado conocido en la técnica. Los agentes de revestimiento adecuados son aquellos utilizados para propósitos de liberación inmediata y se desintegrarán en la saliva. Dichos revestimientos, incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa, u OPADRY™ y similares y combinaciones de los mismos. Una modalidad de la invención proporciona una composición de liberación controlada o prolongada con SMCC y una liberación controlada de ingredientes farmacéuticos terapéuticamente activos tal como fenilefrina. Opcionalmente, uno o más sabores tal como los descritos en la patente de E.U.A. No. 6,596,298 se incorporan en la presente. Cualquier cantidad de sabor puede utilizarse y dependerá de las características del(de los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s); la concentración preferida del sabor está entre alrededor de 0.01 % a aproximadamente 10% p/p de una composición. Un desintegrante de tableta puede agregarse al procedimiento de compresión directo para su absorción (es decir, la capacidad de las partículas para extraer agua en la red porosa de una tableta) y capacidad de hinchamiento. Algunos desintegrantes también sirven como excelentes aglutinantes y son capaces de mejorar sustancialmente la resistencia mecánica de la formulación. Desintegrantes adecuados son carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, crospovidona, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, resinas de intercambio catiónico insolubles, tales como poliacrilina, celulosa microcristalina, croscarmelosa. Los desintegrantes pueden ser agregados a una concentración que oscila de alrededor de 0.5% a aproximadamente 30%. La croscarmelosa de sodio (carboximetilcelulosa entrelazada) puede estar presente en una concentración de alrededor de 2% a aproximadamente 10%. Una cantidad efectiva de cualquier lubricante formador de tabletas farmacéutico generalmente aceptado puede agregarse para comprimir las tabletas. Una cantidad dentro de la escala de alrededor de 0.25% a aproximadamente 6%, o 0.5% a aproximadamente 3% en peso puede agregarse. Los lubricantes de tableta útiles incluyen estearato de magnesio, monoestea ratos de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, calcio estearato sodio, lauriisulfato de sodio y magnesio, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, dióxido de silicio, aceites y grasas vegetales hidrogenadas, ácido esteárico y combinaciones de los mismos. Uno o más materiales deslizantes que mejoran el flujo de la mezcla de polvo y reducen al mínimo la variación del peso de la forma de dosis pueden utilizarse. Los deslizantes útiles incluyen pero no se limitan a dióxido de silicio, talco y combinaciones de los mismos. La invención puede además proporcionar una composición farmacéutica oral con sabor enmascarado que incluye revestir o encapsular el agente terapéutico sistémicamente activo con un material de revestimiento adecuado. Los ejemplos de materiales de revestimiento adecuados para enmascarar el sabor incluyen polímeros tal como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metacrilatos, co-polímeros de metacrilato tal como Eudragit® (Butilmetacrilat-(2-dimetilaminoetil)metacrilat-metilmetacrilat-copolímero (1 :2:1 )"), KOLLICOAT® y polivinilpirrolidona. La composición farmacéutica puede incluir otros componentes funcionales presentados con el propósito de modificar las propiedades físicas, químicas o de sabor del agente terapéutico sistémicamente activo. Por ejemplo, el agente terapéutico sistémicamente activo puede estar en forma de microencapsulación, complejo de resina de intercambio iónico, tal como polímeros sulfonados, fusión electro-química, fluidos supercríticos, trisilicato de magnesio o complejos de cilcodextrina o coacervación (oligosacáridos cíclicos-enlazados). Los polímeros sulfonados útiles incluyen poliestireno entrelazado con 8% de devinilbenceno tal como Amberlite ® IRP-69 e IRP-64 (obtenido por Rohm y Haas), Dow XYS-40010.00®, Dow XYS40013.00® (obtenido de Dow Chemical Company). La dosis, pKa y solubilidad de la molécula del fármaco influye en la formulación y métodos de enmascarado de sabor. Se entiende que cualquier método en la técnica para enmascarar el sabor de los productos farmacéuticos para facilitar su administración oral pueden utilizarse. Por ejemplo, el enmascarado del sabor también puede lograrse por granulación húmeda simple o compactación por rodillo con otros excipientes para reducir al mínimo el área superficial presentada del fármaco. El secado por aspersión puede utilizarse para enmascarar el sabor del agente terapéutico sistémicamente activo. Además se contempla que los ingredientes farmacéuticamente activos puedan agregarse en forma de un encapsulado. La encapsulación puede lograrse utilizando procedimientos convencionales y puede realizarse utilizando agentes insolubles en agua como también solubles en agua. Alternativamente, es posible encapsular una sustancia de control de liberación, junto con el agente terapéutico sistémicamente activo, dentro de una capa de encapsulación para proporcionar liberación controlada de la composición farmacéutica oral con sabor enmascarado. Una modalidad de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una formulación en tableta. Las mezclas de tableta pueden comprimirse directamente o con rodillo para formar tabletas. Las mezclas de tabletas o porciones de las mezclas pueden alternativamente granularse en húmedo, en seco o fusionarse, congelarse por fusión, o extruirse antes de formar las tabletas. La formulación final puede comprender una o más capas y pueden revestirse o no revestirse; pueden incluso encapsularse. El secado por congelamiento o aspersión también puede utilizarse. La formulación de tabletas se discute en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). La compresión directa es un procedimiento relativamente rápido en donde los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Los excipientes de compresión directa se eligen de manera que tengan buenas características de flujo y compresión y eviten la segregación de polvos en la tolva y de esta manera ayuden a la compresión directa. Por ejemplo, las tabletas pueden obtenerse al mezclas juntos el(los) ingrediente(s) activos(s) y SMCC, y los ingredientes inactivos opcionales, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticamente activos y excipientes para formar la mezcla homogénea; mezclando junta; y comprimiendo directamente la mezcla. En otra modalidad, la composición en forma de dosis es una película preparada por cualquier método adecuado para producir una película de rápida disolución tal como las descritas en la patente de E.U.A. No. 6,596, 298 expedida para Leung et al, que se incorpora en la presente. Las películas orales que se pueden consumir para uso en humanos o veterinario son formas de dosis de película delgada que se puede hinchar con agua o solubles en agua típicamente manejables que pueden disolverse rápidamente o son mucoadhesivos y típicamente incluyen un API, un polímero formador de película, un aglutinante, un solvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador, o emulsificante, un agente modificador de la viscosidad, y un solvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. Las películas pueden fabricarse por procedimientos convencionales tal como los descritos en la patente de E.U.A. Nos. 3,784,390; 4,927,636; 6,177,096 cada una de las cuales se incorpora a la presente. El polímero formador de película puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en una escala de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en la escala de 30 a 80% en peso. Los polímeros formadores de película solubles en agua útiles se describen en la patente de E.U.A. 6,596,298 para Leung et al, e incluyen pero no se limitan a alcohol polivinílico, pululano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidropropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón de amilosa superior, almidón de amilosa superior hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosan, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zeina, gluten, isolato de proteína de soya, aislado de proteína de suero, caseína, y mezclas de los mismos. Un polímero soluble en agua particularmente adecuado es pululano. La película seca puede cortarse al tamaño y forma adecuados para embolsado de dosis unitaria. Dichas formulaciones par administración oral pueden formularse para liberación inmediata y/o controlada modificada. Las formulaciones de liberación controlada incluyen formulaciones de liberación modificada, que incluyen liberación retardada, sostenida, impulsada, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de E.U.A. No. 6,106,864 que se incorpora en la presente. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tal como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 por Verna et al (2001 ) que se incorpora a la presente. El uso de goma masticable para lograr liberación controlada se describe en WO 00/35298 que se incorpora a la presente. Otra modalidad de la presente invención proporciona un equipo con dos o más composiciones por separado con un API y SMCC y un medio para retener de forma separada dichas composiciones, tal como un contenedor, botella dividida, o paquete de hojas divididas. Un ejemplo de dicho equipo es el paquete blister familiar utilizado para empacar tabletas, cápsulas y similares. Otras modalidades contemplan artículos de fabricación que incluyen varias configuraciones de empaque, que oscilan de paquetes blister de dosis unitarias a paquetes de múltiples dosis tal como botellas. Para ayudar al cumplimiento, el equipo puede tener direcciones para la administración y puede proporcionarse con un auxiliar de memoria así llamado. En una modalidad, las tabletas se proporcionan de manera conveniente en paquetes blister que se cree limitan la cantidad de oxígeno que puede interactuar con la composición que contiene el API sensible al oxígeno y como tal también puede incrementar o mejorar la estabilidad del producto de fármaco que contiene el API sensible al oxígeno. Otra modalidad contempla un método para administrar una composición desde un paquete blister al forzar el producto de fármaco a través de una hoja posterior en el paquete blister. CUADRO 2 Hiliai UHIIii.UiLliiilU Se prepararon las tabletas con la formulación del cuadro 2. Se mezcla fenilefrina con celulosa microcristalina silicificada en un mezclador de tambor y posteriormente se transfiere a un depósito auxiliar. Los APIs adicionales se agregan al depósito auxiliar. La crospovidona no concentrada, almidón y ácido esteárico se agregan al depósito auxiliar y se mezcla. El ácido esteárico no concentrado y/o estearato de magnesio se agrega al depósito auxiliar y se mezcla. El polvo mezclado se comprime en una tableta al utilizar una prensa de tabletas adecuada. El material de revestimiento se dispersa en agua purificada y se mezcla. Los núcleos como se mencionan en el cuadro 2 se cargan en un revestidor de películas y se asperja continuamente con el revestimiento. Sal de potasio de acesulfame en agua purificada se disuelve y se dispersa Opadry II y se mezcla para formar una suspensión uniforme y desaireada. Esta suspensión de revestimiento se asperja en tabletas para logar un revestimiento de película liso y uniforme y un peso principal del 4% del peso de la tableta revestida blanca. Las tabletas resultantes presentan características físicas aceptables, tal como apariencia, color, dureza, etc. Las tabletas resultantes tienen perfiles de estabilidad aceptables. Aunque la invención se ha descrito a detalle y con referencia a los ejemplos específicos de la misma, será evidente para un experto en la técnica, que pueden elaborarse varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica estable que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad farmacéuticamente efectiva y celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la celulosa microcristalina silicificada está presente en una cantidad de alrededor de 0.1% a aproximadamente 99.5% en peso de dicha composición.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha celulosa microcristalina silicificada está presente en una cantidad de alrededor de 25% a aproximadamente 95% en peso de dicha composición.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha celulosa microcristalina silicificada está presente en una cantidad de alrededor de 50% a aproximadamente 85% en peso de dicha composición.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un ingrediente farmacéutico activo comprende fenilefrina.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha fenilefrina está presente en una cantidad de alrededor de 1 a aproximadamente 60 miligramos.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha fenilefrina está presente en una cantidad de alrededor de 1 a aproximadamente 15 miligramos.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha fenilefrina está presente en una cantidad de alrededor de 10 miligramos.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un ingrediente farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios no esteroidales, agentes reductores del dolor, descongestivos, antitusivos, antihistaminas, expectorantes, analgésicos, antipiréticos, y combinaciones de los mismos.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un ingrediente farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en acetaminofeno, fenilefrina, dextrometorfano, guaifenesina, acetaminofeno, difenhidramina, ibuprofeno, celecoxib, valdecoxib, clorfeniramina, triprolidina, cetirizina, sumatriptano, zolmitriptan, loratadina, eletriptan, cetoprofeno, y combinaciones de los mismos.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un ingrediente farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en acetaminofeno, fenilefrina, dextrometorfano, guaifenesina, acetaminofeno, difehidramina, ibuprofeno, cetirizina, y combinaciones de los mismos.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición es una formulación de dosis sólida.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicha formulación es una formulación de dosis sólida seleccionada del grupo que consiste en una tableta, cápsula, comprimido, película, un oblea, granulos, polvo, una goma, o una tableta masticable, que se desintegra con la saliva en la boca.

14.- Un método para estabilizar al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende combinar celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización con al menos un ingrediente farmacéutico activo presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho ingrediente farmacéutico activo es sensible al oxígeno.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho ingrediente farmacéutico activo es fenilefrina.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha combinación está presente en una formulación de dosis sólida.

18.- Un método para utilizar celulosa microcristalina silicificada para estabilizar al menos un ingrediente farmacéutico activo inestable que comprende combinar dicha celulosa microcristalina silicificada en una cantidad efectiva de estabilización con al menos un ingrediente farmacéutico activo presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho ingrediente farmacéutico activo es fenilefrina.

20.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicha combinación está presente en una formulación de dosis sólida.