CN111214449B - 一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸西替利嗪片剂，由如下方法制备：盐酸西替利嗪与硬脂酸聚汀氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，干燥得混合物，然后将混合物与硅化微晶纤维素和崩解剂、润滑剂混合，压片。该方法制备的盐酸西替利嗪片剂，溶出迅速，无粘冲，且对冲模无腐蚀。

Description

一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸西替利嗪是第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药。H1受体拮抗剂具有良好的抗变态反应，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪片是常用的一种药品，目前的盐酸西替利嗪片存在性质不稳定的缺点，由于盐酸西替利嗪为酸性药物，极易与配方中的其他物质发生化学反应，现有技术制备的内容物不稳定，对给药剂量造成影响，有效期短，不利于产品的运输和贮存，且存在潜在的安全性问题。
另外，现有盐酸西替利嗪片的包装多为铝塑包装，在储存过程中，普通片从制剂外观方面表现为颜色的变化。其制剂普通片存储在高温高湿环境下时存在不同程度的制剂质量变化和/或腐蚀铝箔现象，不利于产品的运输和贮存，且存在潜在的安全性问题。具体的，盐酸西替利嗪片铝塑包装在高温高湿条件下(RH75％，40℃)放置一段时间后，会出现铝箔被盐酸西替利嗪片腐蚀破损。
对于盐酸西替利嗪片产品，其包衣膜需要有较好的隔离效果及防潮性，还要满足一定的粘附性和韧性，市售包衣材料多为固定处方，如欧巴代(Opadry)等，其处方通常包含成膜材料(如羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯醇等)、增塑剂(如聚乙二醇6000，柠檬酸三乙酯等)、抗粘剂(如滑石粉)、遮光剂(如二氧化钛)等，市售的制剂包衣材料由于粘附性、韧性、隔离效果等性质中至少一项不符合要求，使得其并不能满足盐酸西替利嗪片产品更高的质量储存需求
现有专利如CN103340865A、CN104800178B等公开了盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其主要通过讲主药物被羟丙基纤维素包覆等方式，来避免了盐酸西替利嗪直接与外界环境接触，从而在制剂生产过程中不会出现因药物酸性强所造成的制剂设备腐蚀问题。然而，现有的制备工艺依然复杂，申请人在制备该药物时发现在压片过程中存在较严重的粘冲现象，容易出现分离和条痕，压缩性能、稳定性等需要解决。此外，在采用填充剂、崩解剂和润滑剂等辅料时其间并不能很好的相互作用，达到充分发挥效果的作用，导致为了改善加工工艺而加入较大量的辅料，从而影响药物的溶出度等性能，而且在制备工艺且制备过程使用了有机溶剂，实际生产存在爆炸风险和环境污染。
CN108309948B公开了一种盐酸西替利嗪片剂，包含盐酸西替利嗪、填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂和遮光剂；其中：填充剂由微晶纤维素、乳糖组成；助流剂由二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或两种组成；润滑剂为硬脂酸镁；粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉、糊精或聚乙烯醇中的一种或两种组成；增塑剂为聚乙二醇-400；遮光剂为二氧化钛。产品稳定性高，在高温高湿环境亦可保持稳定。
CN106177973B公开了一种盐酸西替利嗪制剂，包括西替利嗪和PH调节剂，所述PH调节剂及其相应的用量可以使得将制备得到的固体制剂溶于10倍重量的水后其PH值范围为5.0-7.2，符合该条件的固体制剂稳定性好。
CN104887635B公开了一种盐酸西替利嗪片剂，含有盐酸西替利嗪脂质体、填充剂、崩解剂，所述盐酸西替利嗪脂质体由盐酸西替利嗪、大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E、吐温组成。但制备工艺复杂，不利用工业化生产。
CN104546772B一种盐酸西替利嗪片及其制备方法，将西替利嗪碱、去氧胆酸溶解在乙醇中，旋转蒸发去除乙醇，得到西替利嗪去氧胆酸分散体粉末，然后与药学上可用的辅料混合均匀，压片，得到了溶出迅速的西替利嗪片。需要先制备碱基，再旋转蒸发处理，工艺较为复杂。
发明内容
现有技术中，在片剂生产过程中，均存在腐蚀制粒机、压片机或其他生产设备的问题。针对现有技术存在的问题，发明人拟提供一种生产工艺简单的盐酸西替利嗪片，且能避免腐蚀设备，无需包衣的盐酸西替利嗪片剂。
发明人考虑到，既然盐酸西替利嗪酸性强，对设备腐蚀严重，如果选择一种油性物质将其包裹，自然可以避免了对设备的腐蚀，发明人进行了大量筛选，单纯油溶性物质，对药物溶出有影响。因此发明人进一步选择双亲性物质，当选用硬脂酸聚烃氧酯时，将药物分散在熔融的硬脂酸聚烃氧酯中，冷却，粉碎后与药学上可接受的辅料压片，可以较好的避免对设备的腐蚀，但是由于硬脂酸聚烃氧酯的低熔点，压片过程中容易造成粘冲。同时，熔融后冷却粉碎，生产工艺也较难进行。进一步的，发明人考虑到，如果不采用熔融冷却方式，直接将药物与硬脂酸聚烃氧酯溶解在有机溶剂中，将此溶液吸附在抗粘性辅料上，干燥挥干溶剂，可能对解决粘冲问题有帮助。实验结果确实对粘冲有改善，但并未彻底解决。
进一步的，在上述实验的基础上，发明人进行了大量实验筛选，选用了硅化微晶纤维素作为填充剂，彻底解决了粘冲问题。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的。
所述的一种盐酸西替利嗪片剂，由如下方法制备：盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，干燥得混合物，然后将混合物与硅化微晶纤维素和崩解剂、润滑剂混合，压片。
所述的盐酸西替利嗪片剂，盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯的重量比为1:1-3。优选的，盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯的重量比为1:2。
所述的盐酸西替利嗪片剂，硬脂酸聚烃氧酯与硅藻土的重量比为1:2-4。优选的，硬脂酸聚烃氧酯与硅藻土的重量比为1:3。
所述的盐酸西替利嗪片剂，硅藻土与硅化微晶纤维素的重量比为1:1-3。优选的，硅藻土与硅化微晶纤维素的重量比为1:2。
所述的盐酸西替利嗪片剂，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
Figure GDA0003195423930000031
制备工艺：
处方量称取盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，50℃干燥，得混合物，然后将混合物过筛，然后与硅化微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
Figure GDA0003195423930000032
Figure GDA0003195423930000041
制备工艺：
处方量称取盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，55℃干燥，得混合物，然后将混合物过筛，然后与硅化微晶纤维素和交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
Figure GDA0003195423930000042
制备工艺：
处方量称取盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，60℃干燥，得混合物，然后将混合物过筛，然后与硅化微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例1
Figure GDA0003195423930000043
制备工艺：
处方量称取盐酸西替利嗪、硅藻土、硅化微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合，压片。
对比实施例2
Figure GDA0003195423930000044
制备工艺：
处方量称取盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，60℃干燥，得混合物，然后将混合物过筛，然后与硅化微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例3
Figure GDA0003195423930000051
制备工艺：
处方量称取盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，60℃干燥，得混合物，然后将混合物过筛，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例4：
Figure GDA0003195423930000052
制备工艺：
盐酸西替利嗪溶解在0.1mol/L氢氧化钠溶液水溶液中，形成西替利嗪碱，造成其溶解度下降而析出，过滤、干燥、粉碎，得到西替利嗪的粉末；西替利嗪碱、去氧胆酸溶解在乙醇中，旋转蒸发去除乙醇，得到西替利嗪去氧胆酸分散体粉末，然后与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片，得到了西替利嗪片剂。
对比实施例5：
Figure GDA0003195423930000053
Figure GDA0003195423930000061
制备工艺：
盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和富马酸钠混合均匀，压片。
验证实施例
1.对压片机冲模的腐蚀。将实施例颗粒分别在单冲压片机上，填入冲孔中，压制成片，片子在冲模中不取出，将整个冲模取出，放置在温度60℃、湿度为92.5％RH条件下放置10天。
2.溶出度测定结果。第二法(浆法)装置，溶出温度为37℃，溶出介质体积900ml的水，25r/min的转速，取样时间点为5min，取出溶出液5ml，溶出液用微孔滤膜同法处理后，取续滤液直接进样50μl，计算片剂的溶出度。
各实施例测定结果
实施例 片子外观 溶出度(％)
实施例1 片面光洁 96.3
实施例2 片面光洁 97.4
实施例3 片面光洁 96.5
对比实施例1 冲模腐蚀严重 92.5
对比实施例2 冲模基本无腐蚀，但严重粘冲 90.5
对比实施例3 冲模基本无腐蚀，中度粘冲 91.4
对比实施例4 粘冲，冲模腐蚀严重 89.6
从实施例结果可知，本发明实施例1-3，溶出迅速，片面光洁；对比实施例1，不加硬脂酸聚烃氧酯，冲模腐蚀严重；对比实施例2，不加硅藻土，冲模基本无腐蚀，但粘冲严重；对比实施例3，用微晶纤维素代替硅化微晶纤维素，冲模基本无腐蚀，但中度粘冲；对比实施例4，粘冲，冲模腐蚀严重。

Claims (9)

1.一种盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，由如下方法制备：盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯溶解在乙醇中，将硅藻土加入到该溶液中，搅拌均匀，干燥得混合物，然后将混合物与硅化微晶纤维素和崩解剂、润滑剂混合，压片。
2.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯的重量比为1:1-3。
3.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，盐酸西替利嗪与硬脂酸聚烃氧酯的重量比为1:2。
4.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，硬脂酸聚烃氧酯与硅藻土的重量比为1:2-4。
5.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，硬脂酸聚烃氧酯与硅藻土的重量比为1:3。
6.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，硅藻土与硅化微晶纤维素的重量比为1:1-3。
7.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，硅藻土与硅化微晶纤维素的重量比为1:2。
8.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
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