CN114364375A - 快速固化化合物 - Google Patents

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玛格达琳娜·索尼娅·施奥内曼
迈克尔·F·诺伊斯特勒尼格
多丽丝·埃尔弗里德·布劳恩
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Universitaet Innsbruck
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Abstract

本发明涉及制备包含至少一种快速固化化合物和至少一种活性成分的剂型的方法，制备固化组合物的方法，通过该方法制备的剂型，以及包含至少一种快速固化化合物和至少一种溶剂的混合物用于3D打印或另一种模塑方法的用途。

Description

快速固化化合物
技术领域
本发明涉及制备包含快速固化化合物和活性成分的剂型的方法，制备固化组合物的方法，通过该方法制备的剂型，以及包含快速固化化合物和溶剂的混合物用于3D打印的用途。
背景技术
粉末(例如用于剂型的制备)的固化通常通过施加压力(例如压片)或使用在粉末颗粒之间形成稳定桥的粘合剂来进行。这种桥可以以不同的方式形成，例如通过用溶剂部分溶解表面并随后干燥，用粘合剂溶液润湿并随后干燥，或者通过使用在高温下作为液体分散在粉末中并在环境温度下固化的低熔点粘合剂。
口服固体剂型(如片剂)的生产是一个复杂的多阶段过程。最简单经济的方法是直接压片。这些成分在没有预先制粒的情况下混合。因此，要求混合物具有足够的可塑性、良好的流动性和无离析倾向。结晶物质由于其结构特征可能表现出宽的可塑性范围，并且可能需要相对高的压力来获得合适的片剂。分层对于低剂量片剂至关重要。即使颗粒大小或颗粒形式的微小变化也可能导致片剂不具有所需的机械稳定性。
为了改善工艺参数和含量均匀性，片剂通常由颗粒制成。应用湿法制粒或干法制粒技术来生产这种颗粒。制造片剂中涉及许多单元工艺，包括减小粒径和施胶、混合、制粒、干燥、压制和(通常)包衣。与这些工艺相关的各种因素会严重影响内容物的均匀性、生物利用度或稳定性。压缩是由单冲压机(冲压机)或多工位机器(轮转压机)完成的。
如果任何过程控制不当，可能会出现以下问题：
·活性成分固态形式的可能变化，使其活性降低或完全丧失，或不稳定。
·活性化合物和/或赋形剂的粒径变化，这可能会导致混合物中的粉末流动问题和颗粒分离。
·减小粒径对于提高原料药的溶出度非常重要。然而，这可能意味着结块的形成，这可能导致润湿性和释放问题。
所有这些粘合原理都需要干燥过程和/或高温和/或复杂的加工技术。特别是，当需要高温时，敏感的和热不稳定的活性成分不能被加工。此外，粘合剂通常用于为药物剂型提供稳定性。粘合剂可能会影响活性成分的释放特性。
固化化合物是在与溶剂接触后，由于相变(溶剂化/水合、结晶、多晶型转变)而固化的化合物。一种众所周知的固化化合物是石膏。天然石膏是二水合硫酸钙(Ca2SO4 x2H2O)。当加热到约110℃时，形成半水合物(煅烧或烧石膏)，并且在130℃和160℃之间，形成半水合物和无水合物的混合物灰泥。在290℃和900℃之间，形成无水合物，结晶水被完全除去。高温石膏也被称为“死烧石膏”，因为它不再与水反应。加入水后，半水合物再次变成二水合物，使材料硬化或凝固，从而有利于铸造和建筑。
然而，石膏在水中的溶解度很低，并且Ca2SO4 x 1/2H2O(烧石膏)必须与水充分混合，以诱导石膏(Ca2SO4 x 2H2O)晶体的形成。没有这个机械混合步骤，烧石膏是很难润湿的，因此，如果在没有彻底混合过程的情况下将水加入烧石膏粉中，需要几十分钟到几个小时才能硬化。
US-A-2001/0051187涉及用于向患者施用药理活性剂的结块剂型的生产。
WO-A-2014/143935描述了一种快速分散的固体口服剂型，当置于受试者口中时，其在少于10秒内分散，以及该剂型用于治疗对奥卡西平或其衍生物有治疗反应的疾病、病症或病况的用途。
CN-A-107854440公开了一种通过3D打印制备的氯氮平口腔崩解片和氯氮平口腔崩解片的制备方法。
EP-A-1323417涉及口腔中的快速崩解片剂和生产所述片剂的方法。
JPH4-321601涉及包含硫酸钙(石膏)作为载体的用于切花的片剂。硫酸钙在水溶液中结晶并固化。
发明内容
相反，本文公开的概念提供了非常快速的固化反应，而不需要与溶剂混合的步骤(与烧石膏相反)，优选在几秒到几分钟内，并且允许在不施加压力或不施加高温的情况下形成固化物。这也允许将非常敏感和热不稳定的活性成分加工成固体剂型。
本发明潜在的问题是提供剂型和固化组合物的制备方法，所述剂型和固化组合物可以容易地生产，而不需要复杂的加工技术、高温和/或额外的组分。
所述问题通过包含至少一种快速固化化合物和至少一种活性成分的剂型的制备方法来解决，该方法包括以下步骤：(a)提供至少一种快速固化化合物和至少一种活性成分的混合物，(b)向步骤(a)的混合物中加入至少一种溶剂，以获得快速固化化合物的不同固体形式(交联相)，和(c)使步骤(b)的快速固化化合物的固体形式固化以形成剂型。
或者，本发明的问题通过快速固化组合物的制备方法来解决，该方法包括以下步骤：(a)提供至少一种快速固化化合物，(b)向步骤(a)的快速固化化合物中加入至少一种溶剂，以获得快速固化化合物的不同固体形式(交联相)，和(c)使步骤(b)的快速固化化合物的交联相固化少于10分钟，优选少于5分钟。
本发明的问题进一步通过可由本发明的方法获得的剂型来解决。
此外，本发明的问题还通过至少一种快速固化化合物和至少一种溶剂用于3D打印的用途来解决。
本发明的优选实施方案在从属权利要求3-9、11和13-15中阐述。
令人惊讶的是，我们观察到特定固体形式的所选化合物在没有机械混合的情况下用液体简单润湿后显示出非常快速的固化反应。因此，本发明提供了一种方法，其中使用了在用水或其他溶剂润湿后表现出快速固化行为的化合物。这种行为基于与加入的溶剂非常快速的反应(重结晶)，优选产生针状水合物/溶剂化物晶体。在与溶剂接触后，快速固化化合物由于相变(溶剂化/水合、结晶、多晶型转变)而固化，由此物质部分溶解，随后重结晶成不同的固体形式(交联相)，通常出现溶剂化/水合形式。溶剂/水在溶剂化时结合到晶体结构中，新形成的溶剂化物/水合物晶体导致颗粒交联，特别是当溶剂化物/水合物(或另一种多晶型)形成细长晶体(如针状)时(图1和图4)。
在几秒到几分钟内形成稳定的多孔基质可用于在无压力(压片)的情况下由粉末样品生产对象(object)，并且特别适用于3D打印技术和含有活性成分(如药物或食品补充剂)的固体剂型的生产。本发明也适用于需要粉末快速固化程序的其他方法。这些方法可用于制药工业、食品工业或其他使用毒理学安全成分的工业领域中的产品制造。
本发明允许选择、生产和使用毒理学安全的水溶性粉末材料，由于形成不同的、主要是溶剂化形式的晶体(交联相)，该粉末材料在用水或其它溶剂润湿后显示出非常快速的固化。通过使用模具或3D打印机，这些材料可以用于快速生产3D模型。
本发明方法的主要优点是非常短的固化时间，这是用粘合剂或加入烧石膏都不能达到的，烧石膏显示出非常慢的固化反应。本发明的方法可用于形成具有其他成分(如药物)和/或其他精细化学品或材料的骨架和主体。固化组合物通常显示出高孔隙率，如果需要快速溶解(例如药物)，这是特别有利的。
根据本发明，术语“快速固化化合物”用于这样的化合物，其在用溶剂润湿后，在短时间内，优选10分钟或更短时间内固化。
根据本发明，术语“固化”描述了在加入一定量的仅部分溶解化合物的溶剂后，相应化合物的交联过程，通常是重结晶过程，产生“不同的固态形式”(称为“交联相”)，其可以是水合物、与有机溶剂的溶剂化物、混合溶剂化物或另一种多晶型形式。新形成的晶体交联，并形成可以容纳其他成分的网络。
根据本发明的术语“润湿”是指向固体物质或固体物质混合物中加入溶剂的过程，其中溶剂接触固体物质或固体物质混合物的表面。
根据本发明，术语“无毒”或“无毒性”是指在药物和食品领域中被批准和允许的化合物，并且被认为对受试者没有毒性作用或只有低毒性作用。
根据本发明，术语“活性成分”和“活性剂”可互换使用，是指在生物体内具有特定作用或引起特定反应的化合物。活性剂的例子是药物活性剂，例如药物。或者，活性剂也可以包括食品添加剂或其他补充剂。
根据本发明的术语“溶剂化物”是指有机分子或无机盐的结晶固态形式，其在限定的结构位置或空隙中容纳一个或多个溶剂分子。“水合物”是一种特定形式的溶剂化物，其中水作为溶剂存在于主体化合物的结构中。
根据本发明，术语“多晶型转变”是指化合物的固态结晶相转变为化学组成相同但晶体结构不同的不同固相。
食品添加剂是添加到食品中以保持或改善其安全性、新鲜度、味道、质地或外观的物质。常见的食品添加剂有着色剂、防腐剂、抗氧化剂、酸调节剂、甜味剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、胶凝剂和调味剂。
附图说明
图1显示了通过相变的粉末固化过程的原理。
图2显示了用于形成剂型的本发明方法的实例。
图3显示了个性化片剂的生产。
图4显示了通过模塑方法生产的片剂的扫描电子显微镜图像。
图5显示了3D粉末打印过程的示意图。
具体实施方式
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，其中在用于制备固化化合物的方法的步骤(c)中，溶剂化物晶体在少于5分钟内、更优选在少于3分钟内、特别优选在少于1分钟内固化。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，快速固化化合物是水溶性化合物，更优选是在20℃下在水中的溶解度大于25g/L、最优选大于50g/L、特别优选大于200g/L的化合物。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，快速固化化合物是碳水化合物无水合物或无水盐或碳水化合物或盐的部分脱水水合物，更优选地，快速固化化合物是α-乳糖、棉子糖、葡萄糖、乳糖醇、乳酸钙、MgSO4、Na2SO4或柠檬酸镁的部分脱水水合物或无水形式。特别优选地，快速固化化合物是α-乳糖无水合物、棉子糖无水合物或葡萄糖无水合物。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，快速固化化合物不是烧石膏。
无水合物可以通过本领域已知的干燥程序生产，例如在高温下干燥。优选地，无水合物在15至35℃范围内的温度和高达80％的相对湿度下是稳定的，以允许加工。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，溶剂是无毒的。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，溶剂优选包含水、醇、醚、酯、酮、烃、二甲亚砜或其混合物，更优选地，溶剂选自水或水和醇的混合物。醇优选选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇或2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、异戊醇、叔戊醇、1，3-丙二醇或其混合物，更优选乙醇。酯优选选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丁酯、碳酸二甲酯或其混合物。酮优选选自丙酮或甲乙酮。烃优选选自己烷、庚烷或戊烷或其混合物。特别优选地，溶剂是水、乙醇或水和乙醇的混合物。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，水和醇以10∶1至1∶10(水∶醇)、更优选5∶1至1∶5、最优选2∶1至1∶2的重量比混合。
在与任何上述或下述实施方案组合的特别优选的实施方案中，溶剂是重量比为1∶1的水和乙醇。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，基于组合物的总重量，溶剂的加入量为5至60wt％，更优选10至50wt％，特别优选20至45wt％。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，快速固化化合物与溶剂的重量比为1∶10至5∶1，更优选1∶7至3∶1，特别优选1∶5至1.5∶1。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，组合物进一步包含粘合剂，更优选地，粘合剂选自由如下组成的组：聚乙二醇(PEG)、纤维素醚、糖和糖醇、淀粉或改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)、明胶、黄原胶、角叉菜胶、阿拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶、黄蓍胶及其组合。粘合剂可以在本发明方法的步骤(a)中加入，或者可以在本发明方法的步骤(b)中加入到溶剂中。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，基于组合物的总重量，粘合剂以0.1至10wt％、更优选0.2至5wt％、特别优选0.5至1wt％的量存在。
粘合剂的添加量允许调整最终产品的硬度。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，组合物还包含选自由如下组成的组的添加剂：调味剂、着色剂、填充剂、营养物、矿物质补充剂或其混合物。添加剂可以在本发明方法的步骤(a)中加入，或者可以在本发明方法的步骤(b)中加入到溶剂中。更优选地，基于组合物的总重量，添加剂以0.1至10wt％、更优选0.2至5wt％、特别优选0.5至1wt％的量存在。
此外，添加剂可以是润湿剂，以增加粉末床的润湿性并确保表面光滑。添加剂可以在本发明方法的步骤(a)中加入，或者可以在步骤(b)中加入到溶剂中。更优选地，基于组合物的总重量，添加剂以0.01至10wt％、更优选0.2至5wt％、特别优选0.5至1wt％的量存在。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，活性成分是食品补充剂，更优选是维生素、矿物质补充剂、氨基酸、必需脂肪酸、纤维或植物或草药提取物或其混合物。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，活性成分是药物活性成分，更优选是止痛剂、降胆固醇药物、治疗高血压的药剂、治疗糖尿病的药剂、治疗心脏病的药剂、抗组胺药、激素或激素抑制剂、酶抑制剂、抗癌剂、抗癫痫药、抗感染药(如抗生素、抗病毒药、抗真菌药)、止吐药、通便剂、抗血栓形成剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、抗风湿剂、肌肉松弛剂、精神药物或其混合物。特别优选地，药物活性成分选自由如下组成的组：扑热息痛、布洛芬、双氯芬酸、左乙拉西坦、阿司匹林、安乃近、氢氯噻嗪、阿米洛利、卡托普利、华法林、双香豆素、泼尼松龙、地塞米松、阿立哌唑、利培酮、左旋甲状腺素、他克莫司、雷米普利、培哚普利、可待因、阿托伐他汀、利福昔明、索非布韦、比索洛尔、奈必洛尔、替米沙坦、西地那非、氯雷他定、拉莫三嗪、叶酸、卢卡帕尼、万古霉素、氧氟沙星、茶碱、咖啡因、紫杉醇、芬太尼、吗啡、丁丙诺啡、曲马多、纳洛酮、舒芬太尼、左旋多巴、奥丹西酮(odansetrone)、茶苯海明、多奈哌齐、替格瑞洛、普利多匹定、巴瑞替尼、唑尼沙胺、阿塞那平、伐地那非、四环素、米氮平、利凡斯的明或其混合物。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，基于组合物的总重量，活性成分在本发明的组合物中以5至90wt％、更优选20至80wt％、特别优选40至70wt％的量存在。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，基于组合物的总重量，活性成分在本发明的组合物中以0.01至5wt％、更优选0.5至3wt％、特别优选1至2wt％的量存在。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，基于固化化合物的总重量，本发明剂型的API载量为至少40wt％，更优选至少50wt％，特别优选至少60wt％。因此，本发明的方法允许形成具有高API(活性药物成分)载量的剂型。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，基于固化化合物的总重量，本发明剂型的API载量为0.01至5wt％，更优选0.5至3wt％，特别优选1至2wt％。具有低API载量的剂型对于具有窄治疗范围的API特别有用。这种剂型优选通过将API加入粉末床或将API溶解在溶剂中来制备。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，快速固化化合物是无毒的和/或可食用的。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，在步骤(b)中，溶剂在0至60℃、更优选10至40℃、最优选15至30℃的温度下加入。在特别优选的实施方案中，溶剂是水或水和乙醇的混合物，并且基于组合物的总重量，在10至25℃的温度下以10至40wt％的量加入。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，快速固化化合物的新形成的固体形式的形态是针状(针形)、板状或棱柱状，更优选地，颗粒是针状。快速固化化合物的交联相的颗粒形状允许形成骨架，特别是具有高孔隙率的骨架(图4)，这允许快速崩解，因此特别适用于作为活性成分的药物。
根据本发明的剂型是市售形式的药物产品或食品产品，具有活性成分和非活性成分(赋形剂)的特定混合物，具有特定的构造(如胶囊或外壳)，并被分配成特定的剂量。
本发明提供了可通过本发明的方法获得的剂型。在优选的实施方案中，剂型是片剂、胶囊剂、含片剂、锭剂、颗粒剂、药袋剂、可重构粉剂、粉剂、干粉吸入剂或咀嚼剂。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，本发明的方法用于通过模塑制备固体剂型。在特别优选的实施方案中，将快速固化化合物和活性成分的混合物置于模具中，加入溶剂，固化后将固化的化合物从模具中取出。更优选地，用薄膜密封模具，以直接在初级包装中提供最终剂型(图1)。
模塑方法的优点是：
·生产方法简单；
·几秒到几分钟内快速固化；
·干燥所需时间短，因为部分溶剂通常结合到固体的结构中；
·应力较小，不需要高温或高压；
·剂型的制备方法经济；和
·个性化剂型的制备
·直接在初级包装中提供最终剂型。
在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，快速固化化合物可以用于3D打印。
在3D打印过程中，材料在计算机控制下结合或固化，以创建三维对象，材料被添加在一起(例如液体分子或粉末颗粒融合在一起)，通常是逐层添加。
在本发明中，至少一种快速固化化合物和至少一种溶剂用于3D打印。
在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，在3D打印过程中，快速固化化合物与溶剂接触，从而固化，并且形成3D对象的第一层。重复该步骤，直到形成所需的产品。
3D打印方法的优点是：
·添加溶剂后快速固化，因此可以实现非常快的3-D打印速度
·由于在快速固化化合物中加入了溶剂，干燥时间短/无需干燥时间。过量溶剂的干燥时间取决于所用溶剂的挥发性；
·固体剂型中的API载量可以非常低或非常高；
·不会因温度和压力而产生应力。
本发明还允许提供活性成分的单个剂量和/或将不同的活性成分组合在一个片剂中。在与任何上述或下述实施方案组合的优选实施方案中，可以通过将至少一种快速固化化合物与每个片剂的不同量的活性成分混合来形成剂型，并且可以形成多层剂型，其中每层含有不同浓度的活性剂(图3a)。在优选的实施方案中，每个片剂的活性成分的剂量可以通过添加不同的粉末量(模塑方法)或通过打印不同数量的层(3D-粉末打印)来个性化。在与任何上述或下述实施方案组合的另一个优选实施方案中，在一个片剂中包含不同活性成分的多层剂型也可以通过在一个单位中加入不同的赋形剂/API混合物来形成(图3b)。
为了生产，多层剂型可以逐层生产，即通过对快速固化化合物和活性成分的每种混合物重复步骤(a)至(c)。具体地，对快速固化化合物和活性成分的第一混合物进行步骤(a)至(c)，然后对第二混合物重复这些步骤，然后对第三混合物再次重复这些步骤。重复这些步骤，直到完成所需的剂型。多层剂型可以包含具有不同活性剂和/或不同浓度的活性剂的层。此外，多层剂型可以以在特定作用部位提供受控崩解的方式形成，例如通过选择快速固化剂。该方法优选用于3D打印，但也可用于模塑方法。
或者，通过将第一层快速固化化合物和活性剂的混合物置于一种形式中，然后将第二层快速固化化合物和活性剂的混合物置于第一层之上，可以在一个步骤中生产剂型。再次重复这些步骤，直到施加了所需的粉末混合物层。然后加入溶剂以形成多层剂型。该方法优选用于模塑方法。模塑方法还适用于生产片剂，其中每层含有不同浓度的活性剂(图3a)。
在本发明中，交联相(在大多数情况下为溶剂化物晶体)的形成和固化发生得很快，比石膏的固化快得多。快速固化化合物优选是水溶性的，并且在本发明的方法中不需要混合。用溶剂润湿快速固化化合物就足够了。
以下实施例进一步描述了本发明。
实施例
1.一般性
除非另有说明，实施例中给出的所有百分比均指wt％。除非另有说明，本文描述的溶液是水溶液。
缩写：
AH 无水合物
MH 一水合物
EtOH 乙醇
2-PrOH 2-丙醇
LαS 稳定的α-乳糖无水合物
PVA 聚乙烯醇
PEG 聚乙二醇
2.快速固化材料的制备
在下表1所示的条件下，由各自的水合物制备受试化合物的无水合物。
表1:快速固化材料的制备(例子)
Figure BDA0003534430540000091
Figure BDA0003534430540000101
3.模塑方法
3.1α-乳糖无水合物
3.1.1溶剂对稳定片剂形成的影响
如图2所示，将α-乳糖无水合物转移到模具的孔中，并用纯水和水/醇混合物润湿。纯水和EtOH水溶液(25％(v/v)和50％EtOH(v/v)，体积比)用作溶剂。进行这些实验是为了测量形成稳定片剂所需的时间，确定溶剂的最佳量，并确定水/醇混合物中水:醇的最佳比例。
用纯水润湿可在5-10秒内得到稳定的片剂，而用水/醇混合物润湿则需要10秒以上才能得到稳定的片剂。当用纯水润湿时，片剂可以在几秒钟后从模具中取出。
通过添加相对于粉末质量50–60％的水(μl液体比mg粉末)可获得最佳结果。这意味着一片250mg的片剂需要大约125-150μl的水。对于EtOH水溶液，为了充分润湿整个粉末床，必须增加溶剂的量。这里需要相对于粉末质量90-100％的液体量。
3.1.2起始原料(α-乳糖)对片剂性质的影响
对于用模塑方法生产片剂，均匀润湿整个粉末床是极其重要的。使用Granulac 70一水合物(α-乳糖一水合物，Meggle)、Spherolac 100一水合物(α-乳糖一水合物，Meggle)、Prismalac 40(α-乳糖一水合物，Meggle)和Granulac 230(α-乳糖一水合物，Meggle)作为起始原料。使用具有不同量的聚乙烯醇PVA 388(Kuraray)的EtOH溶液作为粘合剂。Granulac 70和Spherolac 100产生均匀的片剂，而Prismalac 40和Granulac 230产生不完整的片剂，因为粘合剂溶剂没有均匀地侵入粉末床。
在下一步中，对Spherolac 100和Granulac 70研究了固体形式[一水合物(MH)和脱水粉末(Lαs，AH)]的影响和粘合剂的影响。使用MH作为起始物质生产的片剂需要粘合剂(PVA)和长的干燥时间，因为只有在溶剂完全蒸发的情况下才会发生固化(没有快速固化过程)。获得的片剂是均匀的，但是干燥需要几个小时。Spherolac 100显示出最均匀的润湿性。因此，用脱水Spherolac 100(AH)和5wt％PVA在水中或在50％EtOH(v/v)中以90-100％的比例(μl粘合剂溶液比mg粉末)通过快速固化过程获得最佳片剂。
用Charles Ischi AG(HC 6.2 50N)的三点断裂测试仪测量片剂硬度。
以LαS(AH)作为起始原料生产的片剂比用LαMH和粘合剂生产的片剂更硬(表2)。重要的是要注意到，以纯水作为溶剂而不添加粘合剂的片剂，达到了与液体中含有粘合剂的片剂相当的硬度。这表明没有必要在溶剂中加入粘合剂。
表2:α-乳糖片剂的片剂硬度。
Figure BDA0003534430540000102
Figure BDA0003534430540000111
Figure BDA0003534430540000121
用2-丙醇代替乙醇重复该实验，结果与用乙醇相同：脱水Granulac 70(AH)和脱水Spherolac 100(AH)与5wt％PVA在水中或在50％2-PrOH水溶液(v/v)中以90％的比例(μl比mg)产生最好的片剂。乙醇和2-丙醇的区别在于2-丙醇的蒸发更快。
3.1.3粘合剂对片剂性质的影响
测试了聚乙烯醇(PVA)388和PVA 398。PVA 398比PVA 388具有更高的粘度(3.2–38mPa x s)和水解等级。PVA 398具有更高的粘合效果，因此可以以较低的浓度和量使用。PVA 388更合适，因为溶液的制备过程更简单。
此外，PEG 3000作为粘合剂进行了测试，其显示出在水中的高溶解度。将聚合物溶液以10wt％和4wt％水溶液施加到脱水的Spherolac 100(AH)上。用10wt％的PEG 3000水溶液获得了最佳结果。片剂显示出光滑的蜡状表面。与PVA 388相比，一个优点是粘合剂溶液的生产更容易。不过，PVA显示出明显更高的粘合强度，这导致比PEG更硬的片剂。
3.1.4无水合物生产对片剂性质的影响
用通过回流法(Lαs-Rfx)和烘干法(Lαs)生产的无水合物(AH)进行第3.1.3节中描述的实验。烘箱干燥的Lαs显示出更好的粉末流动行为，并且不结块。这导致更好的润湿性和具有更光滑表面的片剂。因此，选择用于制备快速固化材料的制备方法显著影响通过快速固化获得的片剂的质量。开发了一种改进的无水合物生产方法，即烘干法。
3.2葡萄糖无水合物
将无水葡萄糖放入模具中，并将不同的溶液分配到粉末上。由于无水葡萄糖的高水溶性，与无水α-乳糖相比，所需的粘合剂溶液的量显著减少(每100mg粉末需要大约30μl水)。不过，润湿性比α-乳糖差。
3.2.1溶剂组成对固化时间的影响
使用纯水和葡萄糖水溶液测定加入溶剂后的固化时间(直到片剂显示出足够处理硬度的时间)。据观察，当用葡萄糖溶液代替纯水时，无水葡萄糖的固化时间要短得多。当使用水时，葡萄糖无水合物在10-15分钟后固化，但在应用葡萄糖溶液后2-6分钟内硬化。溶液中葡萄糖的量对固化时间不太重要，25wt％的浓度就足够了。
3.3棉子糖无水合物
3.3.1延长润湿性差的化合物的快速固化时间(至几分钟)
用两种不同的溶剂进行模塑成型试验：a)水和b)50％EtOH(v/v)溶液。如果粉末被水弄湿，几秒钟内就会变成固体。为了改善材料的不良润湿性，测试了50％的EtOH(v/v)溶液，导致固化时间延长至约4至5分钟。
3.4乳酸钙无水合物
在第一个实验中，使用纯水生产了含有无定形钙-L-乳酸盐(L-CaLac)的片剂。无定形L-CaLac的流动性极好，可与脱水Spherolac 100(AH)相当。该材料显示出良好的润湿性，并且在一分钟内，片剂固化并可以从模具中取出。40％的溶剂/粉末比被证明是最佳的，并产生最好的片剂。
3.5 MgSO4
3.5.1延长表现出快速和非常放热的固化反应的化合物的快速固化时间(至几分 钟)
使用完全无水的MgSO4在用纯水润湿后几秒钟内导致固化。粉末/溶剂(水)的比例为50–60％。然而，固化反应是非常放热的。
用纯水润湿部分无水的MgSO4(7wt％水含量)得到固体片剂。5分钟后，片剂可以从模具中取出。润湿性不如α-乳糖粉末。每100mg粉末加入约50-60μl水。通过使用MgSO4的饱和水溶液，硬化时间可以减半(2-3分钟)。
因此，使用部分水合的MgSO4是优选的，因为它显示出更慢的转变速率(几分钟)。
3.6 Na2SO4无水合物
每100mg可湿性好且可自由流动的粉末需要约18μl水。片剂在几秒钟内变成固体，可以从模具中取出。为了能够通过润湿液负载API，用50％EtOH(v/v)溶液润湿硫酸钠粉末。在一分钟内获得机械稳定的片剂。
3.6.1增加不稳定水合物的稳定性
尝试通过向润湿液中添加粘合剂聚合物来确保Na2SO4(十水合物)片剂的永久稳定性。测试了量为5wt％和7.5wt％的PVA 388水溶液。用5wt％PVA 388溶液润湿的片剂在第二天比用纯水作为液体生产的片剂稳定得多，但仍然容易被压碎。7.5wt％PVA 388溶液在干燥两天半(储存在22℃或40℃)后产生机械稳定的片剂。测试显示了一种新方法的可能性：通过水合物的形成实现快速固化并通过额外的粘合剂实现永久稳定性。
此外，用25wt％葡萄糖溶液润湿50wt％Na2SO4无水合物和50wt％葡萄糖无水合物的混合物。片剂可以在几秒钟后取出，并且在没有聚合物的情况下达到永久稳定性。这种赋形剂混合物有两个优点：首先是无水葡萄糖的更快固化，其次是片剂的永久稳定性。
3.7柠檬酸镁无水合物
用纯水润湿含有少量十二水合物的晶种(约2％)的柠檬酸镁无水合物粉末，1至4分钟后得到稳定的片剂。没有晶种时，固化时间约为4分钟。润湿性可以用润湿剂来增加。
表3:粉末/液体比和硬化时间的概述
Figure BDA0003534430540000131
Figure BDA0003534430540000141
4.通过模塑方法生产的片剂的载药能力测试
使用Spheriglass 2429(玻璃珠，Potters Europe)作为载药能力测试的模型物质，因为玻璃珠和乳糖之间没有相互作用，从而排除了其他影响。Spheriglass 2429的粒径分布为53–106μm。它与回流和筛分的Spherolac 100无水合物(Spherolac 100AH)(<250μm)以30和60wt％的比例混合。所有片剂在润湿后的几秒钟内都是稳定的，并且对于处理是机械稳定的。Spheriglass 2429的量越高，需要的粘合剂溶液越少，因为结合水的赋形剂的量减少。
用25wt％葡萄糖溶液和纯水润湿50wt％无水葡萄糖和50wt％Spheriglass 2429的混合物。本实验的目的是研究在固化较慢的水合物(与α-乳糖无水合物相比)中加入非基质形成物质是否会减慢固化时间。四分钟后，片剂可以取出，但10分钟后，片剂仍然很软。使用葡萄糖的优点被认为是作为其他快速固化赋形剂的添加剂，以改善或改变固化过程、其速率和产品性质。
观察到Spheriglass的加入改善了无水棉子糖的润湿性。用纯水润湿两分钟后，片剂固化，可以从模具中取出。使用50％EtOH(v/v)溶液，片剂也可以在2-4分钟后取出，并且比用纯水生产的片剂更稳定，形状更均匀。这表明通过使用合适的添加剂可以显著改善固化赋形剂的润湿性和流动性。
将50wt％的Spheriglass 2429与无水Ca-L-乳酸加载在一起，以水作为润湿液产生稳定且均匀的片剂。对于用50％EtOH(v/v)粘合剂溶液生产的片剂，也观察到足够的机械稳定性，尽管固化需要比用纯水长得多的时间(大约45分钟)。
50wt％Spheriglass 2429和50wt％MgSO4(水含量约7wt％H2O)的混合物在5分钟内变成固体，而MgSO4无水合物与Spheriglass 2429在几秒钟后形成稳定的片剂。此外，水合物的形成比没有Spheriglass 2429时放热更少。
用水润湿的50wt％Spheriglass 2429和50wt％Na2SO4无水合物的混合物在几秒钟内产生稳定的片剂。
将50wt％量的Spheriglass 2429加入到柠檬酸镁无水合物中，在用水润湿后约10分钟或更长时间后产生稳定的片剂。通过加入Spheriglass 2429，润湿性显著增加。
表4:不同快速固化材料与玻璃珠的混合物的负载能力和固化时间。
Figure BDA0003534430540000151
Figure BDA0003534430540000161
5.3D粉末打印测试
在3D打印过程中，将快速固化化合物和任选的活性剂的薄层放置在玻璃板上，并用旋转辊整平。使用喷墨技术将用于固化粉末颗粒的溶剂施加到粉末的选定区域。然后铺展一层新的粉末，接着进行另一个润湿步骤(图5)。重复该过程，直到例如形成片剂。
5.1打印测试和打印参数的调整
通过在干燥箱中干燥，由Spherolac 100MH生产稳定的α-乳糖无水合物。然后将得到的Spherolac 100AH用于3D打印测试。对材料进行筛分(180μm目)，以确保所有颗粒都能通过打印设备的集成筛网。Granulac 230(Meggle)是粉末床的另一组分。Granulac 230MH也在干燥箱中干燥。使用Spheriglass 2429(Potters Europe)作为模型物质。为了使片剂表面更光滑并减少磨损，还测试了Spherolac 100AH和磨碎的PEG 3000的混合物。以下物质/粘合剂组合(表5)用于探寻优化的参数。
表5:进行打印测试的物质/液体组合。
Figure BDA0003534430540000162
Figure BDA0003534430540000171
Granulac 230是一种研磨产品。结果，流动性很低，水不能完全或只能缓慢地渗入粉末床。这些情况导致无水合物的固化时间更长和转变时间更长。Spherolac 100AH具有非常好的流动性，并且固化很快。凝聚力是这里更大的问题。在打印过程中，打印的对象开始在打印表面来回滑动。这个问题可以通过添加一部分粘性粉末(例如Granulac 230)或通过调整打印参数来解决。Spherolac 100AH和Spheriglass 2429的混合物进一步增加了流动性，因为Spheriglass的圆形颗粒填充了Spherolac 100AH的空间，从而导致更致密的包装片剂。除了纯水，15％的EtOH溶液(w/w)作为液体进行测试。酒精含量导致液体和粉末之间的润湿性增加。含有PEG 3000的片剂仍然具有高磨损。
打印了方形和圆形。3D模型是用Autodesk Fusion 360设计的。一种方法是打印连续的片剂，然后可以将其分成单剂量。片剂可以在打印过程后直接处理，并且是稳定的。此外，该过程中的活性成分不会暴露于温度和压力应力下。
5.2打印片剂的分析
5.2.1片剂的均匀性
对于该测试，打印了三批不同的矩形片剂(10×10×5mm)。批次1的粉末床由Spherolac 100AH(<180μm)组成。批次2的粉末床是50wt％Spherolac 100AH(<180μm)和50wt％Granulac 70MH(<180μm)的混合物作为模型物质。批次3是44wt％Spherolac 100AH(<180μm)、44wt％Granulac 70MH(<180μm)、10wt％蔗糖(<125μm)和2wt％二氧化硅的混合物。添加蔗糖作为另一种粘合剂，添加二氧化硅以获得更好的流动性。所有三个批次的液体都是15％的EtOH(w/w)溶液。蔗糖片剂最初是凝胶状和可变形的，但最终硬度更好，片剂更均匀且显示出更少的磨损。尺寸用千分尺(Mitutoyo–防冷却液千分尺IP65)测量。尺寸只显示有很小的偏差，批次之间没有显著差异。类似地，不同批次的片剂质量没有显著差异(表6)。
表6:打印片剂的尺寸和质量
Figure BDA0003534430540000181
Figure BDA0003534430540000191
Figure BDA0003534430540000201
5.2.2载药能力的测试
为了测试负载活性成分的能力，使用简单的玻璃珠Spheriglass 2429作为模型物质。基质形成剂也是Spherolac 100AH(<180μm)。高达50wt％的负载能力是可能的，而不会延迟硬化速度(在用稳定的α-乳糖无水合物打印的情况下)。由于非常快速的固化过程，打印的片剂可以在打印过程结束后立即处理。模型物质的不同形状和尺寸以及因此不同的内容可以被打印。一种新的方法是打印连续的片剂，然后可以将其分成单剂量。
5.2.3片剂多孔性和崩解
如果需要快速崩解，片剂的孔隙率(样品空隙体积与其外部体积之比)应该高(例如舌下片剂)。使用水银孔隙率测定法测量孔隙率。对于完整的压汞孔隙率(MIP)测量，需要两种不同类型的孔隙率计——低压孔隙率计(LP-MIP)和高压孔隙率计(HP-MIP)。使用Pascal 140(Thermo Fisher Scientific，I-Milano)作为LP-MIP；使用Porosimeter 2000(Carlo Erba,I-Milano)作为HP-MIP。
实验使用纯的Spherolac 100。一种片剂用3D-粉末打印机打印，以Spherolac100AH作为起始物质，另一种根据模塑方法通过在将Spherolac 100AH粉末填充到泡罩包装的孔中后将其润湿来生产，另外两种片剂通过用压片机在10和30kN的压力下压制Spherolac 100MH来生产。测量的孔隙率列于表7中。
3D-粉末打印片剂的水银孔隙率测定法显示孔隙率为63.8％，平均孔隙半径为48微米。测得的孔隙率低于计算值(71.3％)，因为在测量开始之前，大孔隙已经被水银覆盖。此外，通过模塑方法生产的片剂显示出约50％的孔隙率，而压制片剂的孔隙率小得多。高孔隙率保证了流体快速侵入片剂，因此是快速崩解的重要先决条件。因此，对于打印的片剂，测量的崩解时间非常短(几秒钟)，对于通过模塑方法和10kN的压制压力生产的片剂，崩解时间在0.5至1分钟的范围内，对于在30kN的压制压力下生产的片剂，崩解时间为几分钟。
表7:通过3D打印、模塑方法和压制生产的乳糖片剂的孔隙率
起始物质 生产方法 孔隙率[％] 平均孔隙半径[μm]
Spherolac 100AH 3D粉末打印 63.8 48
Spherolac 100AH 模塑方法 49 2.4
Spherolac 100MH 10kN的压制 12 0.6
Spherolac 100MH 30kN的压制 5 0.2

Claims (15)

1.制备包含快速固化化合物和活性成分的剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供至少一种快速固化化合物和至少一种活性成分的混合物；
(b)向步骤(a)的所述混合物中加入至少一种溶剂，以获得所述快速固化化合物的不同固体形式(交联相)；和
(c)使步骤(b)的所述快速固化化合物的固体形式固化以形成所述剂型。
2.制备固化组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供至少一种快速固化化合物；
(b)向步骤(a)的所述快速固化化合物中加入至少一种溶剂，以获得所述快速固化化合物的不同固体形式(交联相)；和
(c)使步骤(b)的所述快速固化化合物的固体形式固化，
其中所述固体形式在不到5分钟内固化。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述快速固化化合物是有机或无机盐、碳水化合物或氨基酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碳水化合物或盐是α-乳糖、棉子糖、葡萄糖、乳糖醇、乳酸钙、MgSO4、Na2SO4或柠檬酸镁的部分脱水水合物或无水形式。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、醇、醚、酯、酮、烃、二甲亚砜或其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，还包含粘合剂、调味剂、着色剂、填充剂、营养剂、矿物质补充剂或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述粘合剂选自由如下组成的组：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
8.根据权利要求1或权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述活性成分是食品补充剂或药物活性成分或其混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物活性成分选自由如下组成的组：止痛剂、降胆固醇药物、高血压治疗剂、糖尿病治疗剂、心脏病治疗剂、抗组胺药、含激素药物、抗癫痫药或其混合物。
10.根据权利要求1或权利要求3至9中任一项所述的方法获得的剂型。
11.根据权利要求10所述的剂型，其中所述剂型是片剂、胶囊剂、含片剂、锭剂、颗粒剂、药袋剂、可重构粉剂、粉剂、干粉吸入剂或咀嚼剂。
12.包含至少一种快速固化化合物和至少一种溶剂的混合物用于3D打印或模塑方法的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述快速固化化合物是有机或无机盐、碳水化合物或氨基酸，和/或所述溶剂选自水、醇或其混合物。
14.根据权利要求12或13所述的用途，其中所述混合物进一步包含活性成分。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述活性剂选自由如下组成的组：止痛剂、降胆固醇药物、高血压治疗剂、糖尿病治疗剂、心脏病治疗剂、抗组胺药、含激素药物、抗癫痫药或其混合物。
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