KR20200137878A - 건식과립 조성물 및 이를 이용한 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

건식과립 조성물 및 이를 이용한 정제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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조성인
최원재
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Abstract

본 발명은 폴라프레징크를 포함하는 건식과립압축법에 의해 제조되는 건식과립 조성물, 이를 이용한 정제의 제조방법 및 이로부터 제조된 정제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 건식과립 조성물을 이용하여 정제를 제조할 경우, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타냄으로써 생체이용률을 높일 수 있으며, 정제의 제조 공정 중 가장 중요한 타정 공정에서 발생 가능한 문제를 최소함으로써 높은 생산성과 우수한 안정성을 유지하여 안정적인 약효를 발현할 수 있는 정제를 제공할 수 있다.

Description

건식과립 조성물 및 이를 이용한 정제 및 이의 제조 방법{DRY GRANULATION COMPOSITION, TABLET USING THE SAME AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 폴라프레징크를 포함하는 건식과립 조성물, 이를 이용한 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
폴라프레징크(polaprezinc)는 아연과 L-카르노신의 착화합물로서, 소화성 궤양의 치료 작용을 나타내는 것으로, 폴라프레징크를 함유하는 과립과 구강붕해정이 출시되어 위염 및 위궤양 치료를 위한 의약품으로서 시판되어 왔다. 그러나 과립과 구강붕해정은 제조원가가 비싸며, 특히 과립의 경우, 복용이 불편할 뿐 아니라 복용 도중에 유효 성분의 일부가 손실될 수 있다는 단점이 있다.
이에 따라, 폴라프레징크를 함유하는 약제로서, 제조원가를 절감할 수 있고 복용이 편리한 제형으로 제조하는 다양한 방법들이 시도되고 있다. 예를 들어, 특정 입도를 갖는 폴라프레징크를 포함하는 정제를 이용하는 방법이 알려져 있으며, 폴라프레징크가 특정 입도를 가질 경우 우수한 용출율, 생체이용률 및 저장 안정성을 보임을 확인하였다. 그러나, 폴라프레징크의 입도가 너무 커질 경우 복용 후 용해되는 속도가 느려져 약효의 충분한 발현을 기대하기 어려우며, 정제와 같이 압축된 형태의 제형에서는 폴라프레징크 입자들의 경화에 의한 용출 속도의 경시적 변화가 나타날 수 있다. 또한 폴라프레징크의 입도가 너무 작거나 클 경우에는 혼합 불균일, 유동성 불량, 스티킹 등 대량생산에서 문제점이 발생할 수 있다는 단점이 있다.
또한, 한국등록특허 제1788268호에는 L-카르노신 아연 착물인 폴라프레징크의 원료를 제조하는 방법에 대해 개시되어 있다. 상기 방법에서는 폴라프레징크의 불순물을 제거하여 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 방법을 개시하고 있으나, 과립의 입도를 일정하게 규격화하여 높은 안정성을 나타내는 제품을 생산하는데 여전히 한계가 있다.
또한, 상기 폴라프레징크의 입도를 일정하게 규격화하여야 하는 문제를 해결하기 위해 습식과립 조성물을 이용하여 습식과립압축법으로 정제를 제조하는 방법이 알려져 있다. 그러나 습식과립압축법을 이용하는 경우 기본적으로 결합액으로 정제수 내지 유기 용매를 포함하여야 하며, 이 경우 폴라프레징크와의 접촉을 통해서 유연물질이 발생할 가능성이 매우 높다. 또한, 습식과립압축법은 반제품의 조립시 과립이 과하게 형성되거나 그러하지 못할 가능성이 있으며, 만일, 과립이 제대로 형성되지 않을 경우 균일성이 현저히 감소하여 제제의 품질 균일성 확보 측면에서 중대한 문제를 야기할 수 있다. 또한 건조가 제대로 되지 않을 경우 잔류하는 수분에 의한 안정성이나 타정성의 이상이 발생할 수 있고, 정제 표면상에 요철이나 반점이 나타나는 픽킹 및 스티킹의 문제가 발생할 수도 있다. 한편, 과립이 과하게 건조되는 경우 체과를 하면서 미분이 많이 발생하여 유동성을 현저히 떨어뜨려 정제의 질량편차를 야기하거나 캡핑과 라미네이션 등의 문제를 야기할 수 있다. 또한, 습식과립압축법은 제조 공정 중 열을 가해야 하므로 과립 형성시 주성분 분해에 따른 유연물질 증가로 주성분의 안정성에 악영향을 미치는 문제가 있을 뿐만 아니라, 제조공정의 조건 변화에 따라 결과되는 과립물의 물성변화가 심하여 정제간 혼합균일성에 있어 편차발생 가능성이 있을 수 있다.
실제로 폴라프레징크 원료의 제조에 있어서, 사용하는 다양한 반응 조건, 제조방법, 후처리 등에 따라 폴라프레징크의 입도를 일정하게 규격화하여 제품을 생산하는 것은 쉽지 않다. 이에 따라, 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타내고, 높은 안정성 및 우수한 약효를 발현할 수 있으며, 제조 공정 중 발생 가능한 모든 문제를 최소화할 수 있는 정제의 개발이 시급한 실정이다.
특허문헌 1: 한국등록특허 제1788268호
이에, 본 발명자들은 건식과립압축법으로 제조되는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 통해, 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타내고, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지하는 정제를 제조함으로서 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 폴라프레징크, 부형제 및 활택제를 포함하고, 건식과립압축법에 의해 제조된 건식과립 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 건식과립 조성물을 이용한 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴라프레징크(polaprezinc), 부형제 및 활택제를 포함하는, 건식과립 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 폴라프레징크, 부형제 및 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 얻는 단계, b) 상기 혼합물을 건식과립압축법에 의해 중간체를 제조한 후, 체과하여 과립을 얻는 단계, c) 상기 과립에 제2 첨가제를 첨가하고 혼합하여 건식과립 조성물을 얻는 단계; 및 d) 상기 건식과립 조성물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 건식과립 조성물을 포함하는 정제를 제공한다.
본 발명은 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타냄으로써 생체이용률을 높일 수 있으며, 정제의 제조 공정 중 가장 중요한 타정 공정에서 발생 가능한 문제를 최소함으로써 높은 생산성과 우수한 안정성을 유지하여 안정적인 약효를 발현할 수 있는 정제를 제공할 수 있다. 특히, 본 발명은 폴라프레징크의 입도가 너무 높거나(D90이 500 ㎛ 이상), 너무 낮을 경우(D90이 30 ㎛ 이하)에도 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 제조함으로써 높은 용출율을 나타내는 정제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
도 1은 비교예 23의 정제에 대한 용출 시험 결과 그래프를 나타낸 것이다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식되는 것으로 이해하여야 한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있는 것, 약전에 열거되는 것, 또는 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 유효 성분의 입도를 기술할 때는 업계에서 통상적으로 이용되는 "D90"으로 기술된다. 예를 들어, "D90이 100 ㎛"는 유효 성분 입자들의 90% 이상이 100 ㎛ 이하의 등가 구형 부피 직경(equivalent spherical volume diameter)을 갖는다는 것을 의미한다. 이러한 등가 구형 부피 직경은 예를 들어, Mastersizer(Malvern Instruments), 헬로스 레이저 회절 입도 분석기(HELOS Particle Size Analysis(Sympatec)) 등을 이용해 측정될 수 있다.
본 발명의 일 측면은 폴라프레징크(polaprezinc), 부형제 및 활택제를 포함하는, 건식과립 조성물을 제공한다.
또한, 상기 건식과립 조성물은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 과립에 대한 입도(D90)가 75 ㎛ 내지 850 ㎛이며, 구체적으로 75 ㎛ 내지 650 ㎛, 150 ㎛ 내지 550 ㎛ 또는 550㎛ 초과 내지 850㎛, 더욱 구체적으로 150 ㎛ 내지 450 ㎛, 75 ㎛ 내지 250 ㎛, 250㎛ 초과 내지 550㎛ 또는 550㎛ 초과 내지 650㎛ 일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 건식과립 조성물은 과립의 입도가 균일하기 때문에, 표면적이 작아 보관 안정성이 우수하며, 이로 인해 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지할 수 있으며, 정제로 제조시 안정적인 약효를 발현할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 건식과립 조성물은 폴라프레징크를 포함하며, 상기 폴라프레징크의 입도(D90)는 제한없이 다양하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 폴라프레징크는 입도(D90)가 30 ㎛ 미만, 입도(D90)가 500 ㎛ 초과 또는 입도(D90)가 30 ㎛ 내지 500 ㎛일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따른 건식과립 조성물에 포함되는 폴라프레징크는 입도에 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 입도(D90)가 500 ㎛ 초과로 너무 높거나 또는 30 ㎛ 미만의 너무 낮은 폴라프레징크를 포함하는 경우에도 높은 용출율을 나타내는 건식과립 조성물 및 이를 포함하는 정제를 제조할 수 있다.
상기 폴라프레징크는 상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 30 중량% 내지 70 중량%, 구체적으로 40 중량% 내지 60 중량%, 더욱 구체적으로 45 중량% 내지 55 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
만일, 상기 폴라프레징크가 30 중량% 미만으로 포함될 경우 유효성분이 적어 약효가 효과적으로 발현되지 않는다는 문제가 있을 수 있고, 70 중량%를 초과할 경우 복용 후 유동성 불량의 문제가 야기될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 건식과립 조성물은 부형제를 포함하며, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스, 유당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 건식과립 조성물이 상기 부형제를 포함할 경우 정제를 제조할 때, 제제 균일성과 함량 균일성을 더욱 향상시킬 수 있다. 상기 부형제는 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 10 중량% 내지 50 중량%, 구체적으로 20 중량% 내지 50 중량%, 더욱 구체적으로 30 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 만일, 상기 부형제가 10 중량% 미만인 경우 과립 형성이 안되거나 흐름성에 개선이 없을 수 있고, 50 중량%를 초과하는 경우 부형제가 건식과립의 결합제 역할을 하여 오히려 용출 지연이 발생할 수 있는 문제가 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 건식과립 조성물은 활택제를 포함하며, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 및 수크로오스 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 활택제는 상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 더욱 구체적으로 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 만일, 상기 활택제가 상기 범위 미만인 경우 활택이 되지 않아 타정 장애가 발생하는 문제가 있을 수 있고, 상기 활택제가 상기 범위를 초과하는 경우 과활택으로 인한 용출 지연이 발생할 수 있는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따라, 상기 건식과립 조성물은 결합제를 포함하지 않을 수 있으며, 결합제를 포함하지 않아도 높은 혼합 균일성과 타정 중의 유동성, 픽킹, 스티킹, 캡핑 및 라미네이션 등을 현저히 개선시킬 수 있고, 정제의 제제 균일성을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따라, 상기 건식과립 조성물은 결합제를 포함할 수 있다. 결합제를 포함하는 경우 조성물에서 부형제, 붕해제, 활택제와의 배합성이 더욱 우수하며 제제의 균일성을 더욱 개선시킬 수 있다. 상기 결합제는 상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 40 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 30 중량%, 더욱 구체적으로 0.1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 결합제의 종류에 따라 결합제의 중량이 많을 경우 용출 지연으로 인해 용출율이 저하될 수 있으며, 결합제의 중량이 0.1% 중량% 미만으로 포함될 경우 혼합물이 균일하게 혼합되지 않거나 과립이 형성되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따라 상기 조성물이 결합제를 포함하는 경우, 상기 결합제는 덱스트로스 무수화물(dextrose anhydrous), 덱스트로스 일수화물(dextrose monohydrate), 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 말티톨(maltitol), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 소비톨(sorbitol), 수크로오스(sucrose), 아카시아(acacia), 알긴산(alginic acid), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 유드라짓(eudragit), 이소말트(isomalt), 잔탄검(xanthan gum), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 전분(starch), 전호화전분(pregelatinized starch), 젤라틴(gelatin), 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(carboxymethyl cellulose sodium), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethyl cellulose calcium), 카보머(carbomer), 코포비돈(copovidone), 크로스카르멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 키토산(chitosan), 탈크(talc), 트라가칸스(tragacanth), 포비돈(povidone), 폴록사머(poloxamer), 폴리덱스트로스(polydextrose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시에틸메틸 셀룰로오스(hydroxyethylmethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 히프로멜로오스(hypromellose) 및 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(hypromellose acetate succinate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 건식과립 조성물은 붕해제를 더 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 40 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 20 중량%, 더욱 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 만일 붕해제가 40 중량%를 초과하는 경우 너무 빨리 붕해가 이루어질 수 있고, 0.1 중량% 미만인 경우 용출 지연 등의 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 건식과립 조성물은 하기 식 1 및 식 2에 따른 카 지수(Carr's Index) 및 하우스너 비율(Hausner Ratio)이 각각 25 이하 및 1.25 이하일 수 있다:
<식 1>
카 지수(Carr's Index): (탭밀도-벌크밀도)/탭밀도 X 100
<식 2>
하우스너 비율(Hausner Ratio) = 탭밀도/벌크밀도.
일반적으로 카 지수는 낮을수록 유동성이 높아지기 때문에 카 지수가 낮은 건식과립 조성물을 이용할 경우 정제의 제조가 우수할 수 있다. 상기 건식과립 조성물의 카 지수는 예를 들어, 25 이하, 구체적으로 10 내지 25, 더욱 구체적으로 10 내지 20일 수 있다. 만일 카 지수가 25를 초과하는 경우 유동성이 저하되어 정제 제조시 공정상 문제가 생길 수 있다.
또한, 하우스너 비율은 낮을수록 유동성이 높아지기 때문에 하우스너 비율이 낮은 건식과립 조성물을 이용할 경우, 정제의 제조가 우수할 수 있다. 상기 건식과립 조성물의 하우스너 비율은 예를 들면, 1.25 이하, 구체적으로 1 내지 1.25, 더욱 구체적으로 1.1 내지 1.25일 수 있다. 상기 하우스너 비율이 1.25를 초과하는 경우 유동성이 저하되어 정제 제조시 공정상 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 건식과립 조성물은 건식과립압축법으로 제조될 수 있다. 이와 같이 건식과립압축법으로 제조되는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 이용하여 정제를 제조할 경우, 폴라프레징크의 입도에 관계없이, 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타내고, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지할 수 있다. 또한, 습식과립압축법으로 제조된 습식과립 조성물에 비해 유연물질을 감소시킬 수 있으며, 작업 공정 개선 효과 및 정제의 물성 등을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 측면은 a) 폴라프레징크, 부형제 및 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 얻는 단계, b) 상기 혼합물을 건식과립압축법에 의해 중간체를 제조한 후, 체과하여 과립을 얻는 단계, c) 상기 과립에 제2 첨가제를 첨가하고 혼합하여 건식과립 조성물을 얻는 단계; 및 d) 상기 건식과립 조성물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 살펴보면, 상기 단계 a)는 폴라프레징크, 부형제 및 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
상기 혼합은 사과 혼합하여 진행될 수 있으며, 여기서 사과 혼합은 적당한 크기의 메쉬로 체를 친 후 혼합하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 첨가제 및 제2 첨가제는 각각 결합제, 활택제, 붕해제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으며, 상기 제1 첨가제 및 제2 첨가제는 서로 동일하거나 다를 수 있다. 상기 결합제, 붕해제 및 활택제의 종류는 상술한 바와 같다.
상기 혼합물은 혼합물 총 중량을 기준으로 폴라프레징크가 30 중량% 내지 70 중량%, 상기 부형제가 10 중량% 내지 50 중량% 및 상기 제1 첨가제가 0.1 중량% 내지 60 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 구체예에 따라 결합제를 사용하지 않는 경우, 상기 혼합물은 폴라프레징크 30 중량% 내지 70 중량%, 부형제 10 중량% 내지 50 중량%, 붕해제 0.1 중량% 내지 40 중량% 및 활택제 0.1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 구체예에 따라 결합제를 사용하는 경우, 상기 혼합물은 폴라프레징크 30 중량% 내지 70 중량%, 부형제 10 중량% 내지 50 중량%, 붕해제 0.1 중량% 내지 20 중량%, 결합제 0.1 중량% 내지 20 중량% 및 활택제 0.1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
상기 단계 b)는 상기 혼합물을 건식과립압축법에 의해 중간체를 제조한 후, 체과하여 과립을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 건식과립압축법은 슬러그(slugging) 타정, 롤러압축(roller compacting), 고압압출(high pressure extruding), 용융압출(hot melt extruding) 및 구형과립화(spheronizing) 중에서 선택된 하나 이상의 건식과립압축법을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 건식과립압축법을 사용하는 경우 폴라프레징크 자체의 입도에 관계 없이, 폴라프레징크의 낮은 용해성에도 불구하고 높은 용출룰을 나타냄으로써 생체이용률을 높일 수 있으며, 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지할 수 있다. 특히, 상기 건식과립 조성물이 부형제로서 미결정 셀룰로오스, 유당 및 D-만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하고, 건식과립압축법으로 제조되는 경우 유동성이 개선될 수 있다.
상기 건식과립압축법에서 슬러그 타정에 의한 건식과립압축법은 상기 혼합물을 혼합한 후 강타하거나 압축하여 직경이 약 2 cm 내외의 넓고 편평한 슬러그를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 건식과립압축법에서 롤러압축에 의한 건식과립압축법은 상기 혼합물을 롤러 사이에 5 내지 30 kN의 압력으로 가압하거나, 또는 슬러그 정제와 롤러 압출물의 경도가 10 N 내지 200 N, 구체적으로 20 N 내지 150 N, 더욱 구체적으로 30 N 내지 100 N이 되도록 분말의 밀도를 증가시켜 폭이 약 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 건식과립압축법에서 고압압출에 의한 건식과립압축법은 상기 혼합물을 예를 들어, 파마 11 트윈 스크류 압출기(Pharma 11 Twin-screw Extruder)(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)) 등을 이용하여 적당한 압력으로 압출하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 상기 건식과립압축법에서 용융압출에 의한 건식과립압축법은 예를 들어 상기 혼합물이 고화될 때까지 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다. 여기서 "용융"은 하나의 성분이 다른 성분 내에 균일하게 임베딩되는(embeded) 것이 가능한 액체 또는 고무같은(rubbery) 상태로 전이되는 것을 의미한다. 전형적으로, 하나의 성분이 용융되고, 그러한 용융물에 나머지 성분들이 용해되어, 용액을 형성한다. 용융은 약제학적으로 허용되는 폴리머의 연화점 보다 높게 가열하는 것을 통상적으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 건식과립압축법에서 구형과립화에 의한 건식과립압축법은 상기 혼합물을 구형으로 과립화하는 것을 의미할 수 있다. 과립화(granules)라 함은 의약품이나 식품을 입상으로 만든 것으로, 입상의 분말 혼합물을 그대로， 또는 결합제를 가해서 균등하게 혼합하고 건조하여 펠렛 등을 이용하여 큰 입경의 입자를 제조하는 것을 말한다.　
한편, 상기 제조공정에 따라 결합제의 종류 및 함량을 달리할 수 있으며, 이에 따라 용출율이 달라질 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 슬러그 타정시 결합제는 상기 언급한 결합제들을 모두 사용할 수 있으나, 예를 들면, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 0.1 중량% 내지 30 중량%의 양으로 첨가할 수 있다.
또 다른 구현예에 다르면, 상기 롤러압축시 결합제는 상기 언급한 결합제들을 모두 사용할 수 있으나, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 0.1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
또 다른 구현예에 다르면, 상기 압출시 결합제는 상기 언급한 결합제들을 모두 사용할 수 있으나, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 상기 제조공정, 결합제의 종류 및 함량을 만족하는 경우 폴라프레징크의 입도에 관계없이 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 구현할 수 있다.
또한, 상기 건식과립압축법에 의해 중간체를 제조한 후, 체과하는 단계는 상기 건식과립압축법에 의해 얻어진 중간체를 예를 들면 손이나 분쇄기 등으로 분쇄하여 16 내지 30 메쉬로 설정하여 통과시킴으로써 과립을 얻음으로써 이루어질 수 있다.
상기 체과 후 과립의 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(D90)는 75 ㎛ 내지 850 ㎛, 구체적으로 100 ㎛ 내지 800 ㎛, 더욱 구체적으로 200 ㎛ 내지 700 ㎛일 수 있다. 상기 과립이 상기 범위 내일 경우, 과립의 입도가 균일하기 때문에, 표면적이 적어 보관 안정성이 우수하며, 이로 인해 원활한 생산성과 높은 안정성을 유지할 수 있으며, 정제로 제조시 안정적인 약효를 발현할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 건식과립 조성물에 있어서, 상기 제1 첨가제가 결합제를 포함하지 않고, 체과 후 과립의 입도(D90)가 체과 전 과립의 입도(D90)에 비해 증가할 수 있다. 또한, 상기 제1 첨가제가 결합제를 포함하고, 체과 후 과립의 입도(D90)가 결합제 첨가전 혼합물의 과립의 입도(D90)에 비해 증가할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 체과 후 과립의 카 지수는 30 이하, 구체적으로 15 내지 30, 더욱 구체적으로 15 내지 25일 수 있다. 또한, 하우스너 비율은 1.5 이하, 구체적으로 1.0 내지 1.5, 더욱 구체적으로 1.0 내지 1.40일 수 있다.
상기 단계 c)는 상기 과립에 제2 첨가제를 첨가하고 혼합하여 건식과립 조성물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 첨가제는 붕해제, 활택제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 붕해제 및 활택제는 상술한 바와 같다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제2 첨가제를 첨가하고 혼합하여 얻은 건식과립 조성물의 카 지수는 예를 들면, 25 이하, 구체적으로 10 내지 25, 더욱 구체적으로 10 내지 20일 수 있다. 만일 카 지수가 25를 초과하는 경우 유동성이 저하되어 정제 제조시 공정상 문제가 생길 수 있다. 또한, 하우스너 비율은 낮을수록 유동성이 좋아져서 정제의 제조에 우수할 수 있으며, 예를 들면, 1.25 이하, 구체적으로 1 내지 1.25, 더욱 구체적으로 1.1 내지 1.25일 수 있다. 상기 하우스너 비율이 1.25를 초과하는 경우 유동성이 저하되어 정제 제조시 공정상 문제가 생길 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 c)에서 얻은 건식과립 조성물의 카 지수 및 하우스너 비율은 상기 단계 b)에서 얻은 과립의 카 지수 및 하우스너 비율에 비해 각각 더 낮을 수 있으며, 이 경우 유동성이 높아져 정제 제조시 공정상 더 유리할 수 있다.
상기 단계 c)에서 얻은 건식과립 조성물은 과립의 입도(D90)가 75 ㎛ 내지 850 ㎛이며, 구체적으로 75 ㎛ 내지 650 ㎛, 150 ㎛ 내지 550 ㎛ 또는 550㎛ 초과 내지 850㎛, 더욱 구체적으로 150 ㎛ 내지 450 ㎛, 75 ㎛ 내지 250 ㎛, 250㎛ 초과 내지 550㎛ 또는 550㎛ 초과 내지 650㎛일 수 있다.
상기 단계 d)는 상기 건식과립 조성물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 타정은 통상적으로 사용하는 타정기를 사용할 수 있으며, 예를 들어 Erweka AR403 단발 타정기를 이용하여 적당한 압력으로 압축하여 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 건식과립압축법에 의해 제조된 건식과립 조성물을 이용한 정제는, 직접압축법에 의해 제조된 정제에 비해 폴라프레징크의 입도에 관계없이 사용 가능하고, 대량생산에 있어서 높은 유동성과 타정 장애 불량을 현저히 줄일 수 있다. 또한 습식과립압축법에 의해 제조된 정제에 비해 결합액에 의해 발생 가능한 유연물질의 감소, 건조 정도에 따른 품질 저하 문제의 원천적인 차단 및 작업 공정 개선 효과가 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 일 측면은 상기 건식과립 조성물을 포함하는 정제를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 건식과립압축법으로 제조하는 동안 스티킹(sticking), 픽킹(picking), 라미네이팅(laminating), 캡핑(capping), 혼합 불균일, 및 유동성 불량의 문제점이 발생하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 정제는 용출 매질로 pH 4.0 완충액 900 mL를 사용하고, 회전속도 50 rpm의 패들을 이용할 때의 15분째의 용출율이 80%(Q) 이상일 수 있다. 또한, 상기 정제는 고밀도폴리에틸렌 용기에 포장하여 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 보관될 때 상기 용출율을 6개월 이상 유지할 수 있다.
또한, 상기 정제는 온도 80℃ 이상, 상대습도 75% 이상, UV 및 VIS 조건하에서 경시적인 색상 변화를 갖지 않을 수 있다.
종래의 직접타정법으로 제조되는 정제는 폴라프레징크의 입도가 너무 커질 경우(D90이 약 550 ㎛ 초과) 복용 후 용해되는 속도가 느리다는 단점이 있으며, 정제와 같이 압축된 형태의 제형에서는 폴라프레징크 입자들의 경화에 의한 용출 속도의 경시적 변화가 나타날 수 있다. 또한, 폴라프레징크의 입도가 너무 작을 경우(D90이 약 30 ㎛ 미만)에는 스티킹, 픽킹, 라미네이팅, 캡핑, 혼합 불균일, 및 유동성 불량등 대량생산에서 문제점이 발생할 수 있다.
반면에, 본 발명의 일 구체예에 따른 건식과립압축법으로 제조된 정제는 폴라프레징크의 입도 크기와 관계없이 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타내어 생체이용률을 더욱 높일 수 있다. 더욱이, 저장 안정성, 대량생산 용이성 등에 있어서도 매우 바람직한 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 제제 균일성 및 함량 균일성에서도 적합한 것으로 나타났으며, 중간체 및 정제에 대한 우수한 안정성을 확보할 수 있어 안정적인 약효를 발현할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 구체예에 따른 건식과립압축법으로 제조된 정제는 비흡습성, 열, 수분, UV 및 VIS 등에 대하여 안정성을 나타내며, 가속 조건에서의 용출율에 대한 경시 변화 결과에서도 우수한 용출율을 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
A. 미결정 셀룰로오스를 부형제로 사용하는 건식과립 조성물의 정제 제형
실시예 1: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
<건식과립 조성물의 제조>
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 부형제로서 미결정 셀룰로오스 63.0 g 및 붕해제로서 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하였다. 이후 상기 슬러그를 약 20 메쉬 체를 이용하여 체과(정립)한 후 여기에 활택제로서 스테아르산마그네숨 2.0 g을 첨가하고 이를 균질하게 혼합하여 건식과립 조성물을 제조하였다.
<정제의 제조>
상기 건식과립 조성물을 타정기로 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 2: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 3: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 4: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축(프로인드(Freund), 롤러 커팩터 미니(Roller Compactor Mini))하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 5: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 6: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 7: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 고압압출(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 파마 11 트윈 스크류 압출기(Pharma 11 Twin-screw Extruder))하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 8: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 9: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 10 내지 68: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 58.5 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 69 내지 127: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 58.5 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 128 내지 134: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
B. 유당을 부형제로 사용하는 건식과립 조성물의 정제 제형
실시예 135: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 136: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 137: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 138: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 139: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 140: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 141: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 142: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 143: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 144 내지 202: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 58.5 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 203 내지 261: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 58.5 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 262 내지 268: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
C. D-만니톨을 부형제로 사용하는 건식과립 조성물의 정제 제형
실시예 269: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 270: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 271: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 272: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 273: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 274: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 275: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 276: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 277: 결합제를 포함하지 않는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 278 내지 336: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 58.5 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 337 내지 395: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 58.5 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 396 내지 402: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 결합제 4.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 403 내지 409: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그; 결합제 양의 조절
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 L-HPC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 410: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 L-HPC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 411: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 L-HPC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 412 내지 418: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법; 결합제 양의 조절
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 HPC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 419: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 HPC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 420: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법; 결합제 양의 조절
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 HPC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 421 내지 427: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 HPMC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 428: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 HPMC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
실시예 429: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 507 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 크로스포비돈 10.0 g, 정해진 분량의 미결정 셀룰로오스와 HPMC를 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다
하기 실시예 430 내지 432는 대량생산으로 제조된 실시예이며, 표 1은 각 성분을 g/정으로 환산하여 표기하였다.
실시예 430: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 슬러그 타정법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 37.50 kg, 미결정 셀룰로오스 27.75 kg, 크로스포비돈 5.00 kg, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 3.75 kg을 오실레이터를 사용하여 사과한 후 IBC 혼합기에 넣어 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 슬러그 타정하여 직경 2 cm 내외의 슬러그를 제조하여 체과한 후 스테아르산마그네숨 1.0 kg을 균질하게 혼합하여 건조과립 조성물을 제조하였다.
상기 건조과립 조성물을 분체 이송기에 넣고 타정기를 사용하여 압축하여 정제를 제조하였다. 금속검출기와 탈분기를 통해 1차 선별을 실시하고, 정제선별기를 통해 2차 선별을 실시하여 불량 정제를 분리 제거하였다.
실시예 431: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 롤러압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 37.5 kg, 미결정 셀룰로오스 29.3 kg, 크로스포비돈 5 kg, HPC 2.3 kg을 오실레이터를 사용하여 사과한 후 IBC 혼합기에 넣어 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 롤러압축하여 폭 2 cm 내외의 리본 형태 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 1.0 kg을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 분체이송기에 넣고 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg을 함유하는 정제를 제조하였다. 금속검출기와 탈분기를 통해 1차 선별을 실시하고, 정제선별기를 통해 2차 선별을 실시하여 불량 정제를 분리 제거하였다. 정제의 제조 과정 중 드물게 유동성 불량이 발생하였으며, 타정 불량 샘플의 수량을 측정 기록하였다.
실시예 432: 결합제를 포함하는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유하는 정제의 제조; 압출법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 37.5 kg, 미결정 셀룰로오스 29.3 kg, 크로스포비돈 5 kg, HPMC 2.3 kg을 오실레이터를 사용하여 사과한 후 IBC 혼합기에 넣어 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 압출 성형기를 이용하여 과립 중간체를 제조하여 정립한 후 스테아르산마그네숨 1.0 kg을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 분체이송기에 넣고 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg을 함유하는 정제를 제조하였다. 금속검출기와 탈분기를 통해 1차 선별을 실시하고, 정제선별기를 통해 2차 선별을 실시하여 불량 정제를 분리 제거하였다. 정제의 제조 과정 중 드물게 유동성 불량이 발생하였으며, 타정 불량 샘플의 수량을 측정 기록하였다.
비교예 1: 직접압축법(DC)
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g 및 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다.
상기 혼합물을 타정기로 압축하여 폴라프레징크 75 mg를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 2 및 3: 직접압축법
하기 표 2와 같이 입도가 다른 폴라프레징크를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 4: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g 및 미결정 셀룰로오스 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 고속혼합기(high speed mixer: HSM, Super Mixer & Granulator, YC-SEP-SMG-3J, YENCHEN사)을 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후, 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 타정기로 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 5 및 6: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
하기 표 2와 같이 입도가 다른 폴라프레징크를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 4와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 7: 유동층 조립기(FBG)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 유동층 조립기(Midi-Glatt, Glatt사)를 이용한 건조 감량 3% 이하의 과립을 제조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 8 내지 10: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 20 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 포비돈 K-30 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 HSM을 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
동일한 방법으로 입도의 D90이 약 161 ㎛과 약 507 ㎛인 폴라프레징크를 이용하여 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 11: 유동층 조립기를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 미결정 셀룰로오스 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 포비돈 K-30 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 유동층 조립기를 이용한 건조 감량 3% 이하의 과립을 제조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 12 : 직접압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g 및 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 13: 직접압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 63.0 g, 크로스포비돈 10.0 g 및 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg를 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 14: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 L-HPC 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 HSM (high speed mixer)을 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 15: 유동층 조립기를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 L-HPC 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 유동층 조립기를 이용한 건조 감량 3% 이하의 과립을 제조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 16: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 포비돈 K-30 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 HSM (high speed mixer)을 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 17: 유동층 조립기를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, 유당 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 포비돈 K-30 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 유동층 조립기를 이용한 건조 감량 3% 이하의 과립을 제조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 18: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 L-HPC 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 HSM(high speed mixer)을 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 19: 유동층 조립기를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 L-HPC 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 유동층 조립기를 이용한 건조 감량 3% 이하의 과립을 제조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 20: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 포비돈 K-30 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 HSM (high speed mixer)을 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 21: 유동층 조립기를 이용한 습식과립압축법
입도의 D90이 약 161 ㎛인 폴라프레징크 75.0 g, D-만니톨 58.5 g을 사과 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 한편 포비돈 K-30 4.5 g과 정제수 72.0 g을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 유동층 조립기를 이용한 건조 감량 3% 이하의 과립을 제조하였다. 상기 과립물을 정립한 후 크로스포비돈 10.0 g과 스테아르산마그네슘 2.0 g을 균질하게 혼합하였다. 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg의 습식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하였다.
하기 비교예 22 및 23은 대량생산으로 제조된 비교예이며, 표 2는 각 성분을 g/정으로 환산하여 표기하였다.
비교예 22: 직접압축법
폴라프레징크 37.5 kg, 미결정 셀룰로오스 31.5 kg, 크로스포비돈 5.0 kg을 오실레이터를 사용하여 사과한 후 더블콘믹서에 넣은 후 혼합하였다. 스테아르산마그네슘을 상기 혼합물 약 5 kg과 배산한 후 더블콘믹서에 넣어 혼합하였다. 혼합물을 분체이송기에 넣고 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg을 함유하는 정제를 제조하였다. 금속검출기와 탈분기를 통해 1차 선별을 실시하고, 정제선별기를 통해 2차 선별을 실시하여 불량 정제를 분리 제거하였다. 정제의 제조 과정 중 드물게 유동성 불량이 발생하였으며, 타정 불량 샘플의 수량을 측정 기록하였다.
비교예 23: 고속혼합기(high speed mixer: HSM)를 이용한 습식과립압축법
폴라프레징크 37.5 kg, 미결정 셀룰로오스 29.3 kg, 크로스포비돈 2.5 kg을 오실레이터를 사용하여 사과하여 혼합물을 제조하였다. 한편 폴리비닐피롤리돈(PVP) K-30 2.3 kg과 정제수 36.0 kg을 포함한 결합액을 제조하여 상기 혼합물과 연합하여 HSM (high speed mixer)를 이용한 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조 감량이 3% 이하가 되도록 강제 순환 건조기로 건조하였다. 건조 정도에 따른 공정성을 확인하기 위해 건조 감량이 5% 이상, 3%, 1% 이하에서 각각 일부를 취하여 정제의 제조를 실시하였다. 건조된 과립을 오실레이터를 이용하여 사과한 후 IBC 혼합기에 넣고, 크로스포비돈 2.5 kg을 넣어 혼합물을 제조하고, 여기에 스테아르산마그네슘 1.0 kg을 넣어 다시 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 분체이송기에 넣고 타정기를 사용하여 압축하여 폴라프레징크 75 mg을 함유하는 정제를 제조하였다. 금속검출기와 탈분기를 통해 1차 선별을 실시하고, 정제선별기를 통해 2차 선별을 실시하여 불량 정제를 분리 제거하였다. 정제의 제조 과정 중 드물게 유동성 불량이 발생하였으며, 타정 불량 샘플의 수량을 측정 기록하였다.
하기 표 1 및 2는 각각 실시예 및 비교예의 정제의 조성 및 제조방법을 나타낸 것이다.
실시예 폴라프레징크
(g/정)
(D90(㎛))		 부형제
(g/정)		 붕해제
(크로스포비돈)
(g/정)		 활택제
(스테아린산마그네슘)
(g/정)		 결합제 (g/정) 제조
방법
1 75.00
(20㎛)		 MCC
63.0		 10.00 2.00 X 슬러그 타정법
2 75.00(161㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 슬러그 타정법
3 75.00(507㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 슬러그 타정법
4 75.00(20㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 롤러
압축법
5 75.00(161㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 롤러
압축법
6 75.00(507㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 롤러
압축법
7 75.00
(20㎛)		 MCC
63.0		 10.00 2.00 X 압출법
8 75.00(161㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 압출법
9 75.00(507㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X 압출법
10 75.00
(161㎛)		 MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 1
4.5		 슬러그 타정법
11 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 2
4.5		 슬러그 타정법
12 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 3
4.5		 슬러그 타정법
13 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 4
4.5		 슬러그 타정법
14 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 5
4.5		 슬러그 타정법
15 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 6
4.5		 슬러그 타정법
16 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 7
4.5		 슬러그 타정법
17 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 8
4.5		 슬러그 타정법
18 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 9
4.5		 슬러그 타정법
19 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 10
4.5		 슬러그 타정법
20 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 11
4.5		 슬러그 타정법
21 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 12
4.5		 슬러그 타정법
22 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 13
4.5		 슬러그 타정법
23 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 14
4.5		 슬러그 타정법
24 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 15
4.5		 슬러그 타정법
25 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 16
4.5		 슬러그 타정법
26 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 17
4.5		 슬러그 타정법
27 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 18
4.5		 슬러그 타정법
28 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 19
4.5		 슬러그 타정법
29 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 슬러그 타정법
30 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 21
4.5		 슬러그 타정법
31 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 22
4.5		 슬러그 타정법
32 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 23
4.5		 슬러그 타정법
33 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 24
4.5		 슬러그 타정법
34 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 25
4.5		 슬러그 타정법
35 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 26
4.5		 슬러그 타정법
36 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 27
4.5		 슬러그 타정법
37 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 28
4.5		 슬러그 타정법
38 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 29
4.5		 슬러그 타정법
39 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 30
4.5		 슬러그 타정법
40 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 31
4.5		 슬러그 타정법
41 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 32
4.5		 슬러그 타정법
42 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 33
4.5		 슬러그 타정법
43 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 34
4.5		 슬러그 타정법
44 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 35
4.5		 슬러그 타정법
45 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 36
4.5		 슬러그 타정법
46 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 슬러그 타정법
47 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 38
4.5		 슬러그 타정법
48 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 39
4.5		 슬러그 타정법
49 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 40
4.5		 슬러그 타정법
50 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 41
4.5		 슬러그 타정법
51 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 42
4.5		 슬러그 타정법
52 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 43
4.5		 슬러그 타정법
53 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 44
4.5		 슬러그 타정법
54 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 45
4.5		 슬러그 타정법
55 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 46
4.5		 슬러그 타정법
56 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 47
4.5		 슬러그 타정법
57 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 48
4.5		 슬러그 타정법
58 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 49
4.5		 슬러그 타정법
59 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 50
4.5		 슬러그 타정법
60 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 51
4.5		 슬러그 타정법
61 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 52
4.5		 슬러그 타정법
62 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 53
4.5		 슬러그 타정법
63 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 54
4.5		 슬러그 타정법
64 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 55
4.5		 슬러그 타정법
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압축법
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압축법
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압축법
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4.5		 슬러그 타정법
330 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 53
4.5		 슬러그 타정법
331 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 54
4.5		 슬러그 타정법
332 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 55
4.5		 슬러그 타정법
333 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 56
4.5		 슬러그 타정법
334 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 57
4.5		 슬러그 타정법
335 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 58
4.5		 슬러그 타정법
336 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 59
4.5		 슬러그 타정법
337 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 1
4.5		 롤러
압축법
338 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 2
4.5		 롤러
압축법
339 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 3
4.5		 롤러
압축법
340 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 4
4.5		 롤러
압축법
341 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 5
4.5		 롤러
압축법
342 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 6
4.5		 롤러
압축법
343 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 7
4.5		 롤러
압축법
344 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 8
4.5		 롤러
압축법
345 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 9
4.5		 롤러
압축법
346 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 10
4.5		 롤러
압축법
347 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 11
4.5		 롤러
압축법
348 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 12
4.5		 롤러
압축법
349 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 13
4.5		 롤러
압축법
350 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 14
4.5		 롤러
압축법
351 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 15
4.5		 롤러
압축법
352 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 16
4.5		 롤러
압축법
353 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 17
4.5		 롤러
압축법
354 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 18
4.5		 롤러
압축법
355 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 19
4.5		 롤러
압축법
356 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 롤러
압축법
357 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 21
4.5		 롤러
압축법
358 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 22
4.5		 롤러
압축법
359 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 23
4.5		 롤러
압축법
360 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 24
4.5		 롤러
압축법
361 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 25
4.5		 롤러
압축법
362 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 26
4.5		 롤러
압축법
363 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 27
4.5		 롤러
압축법
364 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 28
4.5		 롤러
압축법
365 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 29
4.5		 롤러
압축법
366 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 30
4.5		 롤러
압축법
367 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 31
4.5		 롤러
압축법
368 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 32
4.5		 롤러
압축법
369 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 33
4.5		 롤러
압축법
370 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 34
4.5		 롤러
압축법
371 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 35
4.5		 롤러
압축법
372 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 36
4.5		 롤러
압축법
373 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 롤러
압축법
374 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 38
4.5		 롤러
압축법
375 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 39
4.5		 롤러
압축법
376 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 40
4.5		 롤러
압축법
377 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 41
4.5		 롤러
압축법
378 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 42
4.5		 롤러
압축법
379 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 43
4.5		 롤러
압축법
380 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 44
4.5		 롤러
압축법
381 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 45
4.5		 롤러
압축법
382 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 46
4.5		 롤러
압축법
383 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 47
4.5		 롤러
압축법
384 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 48
4.5		 롤러
압축법
385 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 49
4.5		 롤러
압축법
386 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 50
4.5		 롤러
압축법
387 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 51
4.5		 롤러
압축법
388 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 52
4.5		 롤러
압축법
389 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 53
4.5		 롤러
압축법
390 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 54
4.5		 롤러
압축법
391 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 55
4.5		 롤러
압축법
392 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 56
4.5		 롤러
압축법
393 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 57
4.5		 롤러
압축법
394 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 58
4.5		 롤러
압축법
395 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 59
4.5		 롤러
압축법
396 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 41
4.5		 압출법
397 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 51
4.5		 압출법
398 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 52
4.5		 압출법
399 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 53
4.5		 압출법
400 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 54
4.5		 압출법
401 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 55
4.5		 압출법
402 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 결합제 56
4.5		 압출법
403 75.00(161㎛) MCC
58.50		 10.00 2.00 결합제 20
4.50		 슬러그 타정법
404 75.00(161㎛) MCC
61.50		 10.00 2.00 결합제 20
1.50		 슬러그 타정법
405 75.00(161㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 20
7.50		 슬러그 타정법
406 75.00(161㎛) MCC
48.00		 10.00 2.00 결합제 20
15.00		 슬러그 타정법
407 75.00(161㎛) MCC
40.50		 10.00 2.00 결합제 20
22.50		 슬러그 타정법
408 75.00(161㎛) MCC
33.00		 10.00 2.00 결합제 20
30.00		 슬러그 타정법
409 75.00(161㎛) MCC
18.00		 10.00 2.00 결합제 20
45.00		 슬러그 타정법
410 75.00(20㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 20
7.50		 슬러그 타정법
411 75.00(507㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 20
7.50		 슬러그 타정법
412 75.00(161㎛) MCC
58.50		 10.00 2.00 결합제 51
4.50		 롤러
압축법
413 75.00(161㎛) MCC
61.50		 10.00 2.00 결합제 51
1.50		 롤러
압축법
414 75.00(161㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 51
7.50		 롤러
압축법
415 75.00(161㎛) MCC
48.00		 10.00 2.00 결합제 51
15.00		 롤러
압축법
416 75.00(161㎛) MCC
40.50		 10.00 2.00 결합제 51
22.50		 롤러
압축법
417 75.00(161㎛) MCC
33.00		 10.00 2.00 결합제 51
30.00		 롤러
압축법
418 75.00(161㎛) MCC
18.00		 10.00 2.00 결합제 51
45.00		 롤러
압축법
419 75.00(20㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 51
7.50		 롤러
압축법
420 75.00(507㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 51
7.50		 롤러
압축법
421 75.00(161㎛) MCC
58.50		 10.00 2.00 결합제 57
4.50		 압출법
422 75.00(161㎛) MCC
61.50		 10.00 2.00 결합제 57
1.50		 압출법
423 75.0(161㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 57
7.50		 압출법
424 75.00(161㎛) MCC
48.00		 10.00 2.00 결합제 57
15.00		 압출법
425 75.00(161㎛) MCC
40.50		 10.00 2.00 결합제 57
22.50		 압출법
426 75.00(161㎛) MCC
33.00		 10.00 2.00 결합제 57
30.00		 압출법
427 75.00(161㎛) MCC
18.00		 10.00 2.00 결합제 57
45.00		 압출법
428 75.00(20㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 57
7.50		 압출법
429 75.00(507㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 57
7.50		 압출법
430 75.00 (161㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 20
7.50		 슬러그
타정법
431 75.00 (161㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 51
7.50		 롤러
압축법
432 75.00 (161㎛) MCC
55.50		 10.00 2.00 결합제 57
7.50		 압출법
Figure pat00001
비교예 폴라프레징크
(g/정)
(D90(㎛))		 부형제
(g/정)		 붕해제
(크로스포비돈)
(g/정)		 활택제
(스테아린산마그네슘
(g/정)		 결합제 (g/정) 제조방법
1 75.00
(20㎛)		 MCC
63.0		 10.00 2.00 X DC
2 75.00(161㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X DC
3 75.00(507㎛) MCC
63.0		 10.00 2.00 X DC
4 75.00
(20㎛)		 MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(HSM)
5 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(HSM)
6 75.00(507㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(HSM)
7 75.00
(161㎛)		 MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(FBG)
8 75.00
(20㎛)		 MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(HSM)
9 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(HSM)
10 75.00(507㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(HSM)
11 75.00
(161㎛)		 MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(FBG)
12 75.00
(161㎛)		 유당
63.0		 10.00 2.00 X DC
13 75.00(161㎛) D-만니톨
63.0		 10.00 2.00 X DC
14 75.00
(161㎛)		 유당
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(HSM)
15 75.00
(161㎛)		 유당
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(FBG)
16 75.00(161㎛) 유당
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(HSM)
17 75.00(161㎛) 유당
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(FBG)
18 75.00
(161㎛)		 D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(HSM)
19 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 20
4.5		 WG(FBG)
20 75.00(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(HSM)
21 75.0(161㎛) D-만니톨
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 WG(FBG)
22 75(507㎛) MCC
63		 10.00 2.00 X DC
23 75.00(161㎛) MCC
58.5		 10.00 2.00 결합제 37
4.5		 HSM
정제당 중량 : 150 mg

정제의 제조방법
1)DC: 직접압축법
2)WG(HSM): 고속혼합기를 이용한 습식과립압축법(Super Mixer & Granulator, YC-SEP-SMG-3J, YENCHEN사)
3)WG(FBG): 유동층 조립기를 이용한 습식과립압축법(Midi-Glatt, Glatt사)

MCC : 미결정 셀룰로오스
크로스포비돈 : 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL
결합제 20 : 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)
결합제 37 : 포비돈 K-30
시험예 1: 정제 물성 시험
시험예 1-1: 배합적합성 시험
실시예의 건식과립 조성물을 함유한 정제의 제조에 사용된 폴라프레징크와 부형제, 붕해제, 활택제 또는 결합제의 배합적합성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
폴라프레징크 10.0 mg과 선택된 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제 중 하나의 10.0 mg을 분석용 폴리프로필렌 원심관에 넣고 60℃ 하에서 가혹 안정성 시험을 실시하였고, 각각 1주와 3주 시점에서 유연물질 분석 시험을 실시하였다. 유연물질 분석 시험은 다음과 같이 실시하였다.
순도시험 (L-히스티딘 : 0.3% 이하, 기타 개개 유연물질 : 0.1% 이하, 총 유연물질 : 1.0% 이하)
1) 검액의 제조
이 약 20정을 취해 질량을 정밀하게 측정하여 가루로 한 다음 약 50 mg (폴라프레징크 25 mg 해당량)을 정밀하게 측정하여 50 mL 용량 플라스크에 넣었다. 여기에 0.1 mol/L 염산 시액 5 mL를 넣어 녹인 다음 이동상을 넣어 50 mL로 하여 10분 동안 초음파 추출한 후 0.2 ㎛ 멤브레인 필터(membrane filter)로 여과한 다음, 이를 검액으로 하였다.
2) 표준액의 제조
폴라프레징크 25 mg을 정밀하게 측정하여 50 mL 용량 플라스크에 넣은 후 0.1 mol/L 염산 시액 5 mL를 넣어 녹인 다음 이동상을 넣어 50 mL로 하여 10분 동안 초음파 추출하였다. 상등액 1 mL를 정확하게 취해 100 mL 용량플라스크에 넣은 후 이동상을 넣어 100 mL로 하여 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 다음, 이를 표준액으로 하였다.
3) 시스템 적합성 용액
L-히스티딘 약 7.5 mg을 정밀하게 측정하여 100 mL 용량 플라스크에 넣은 후 이동상을 넣어 100 mL로 하여 10분 동안 초음파 추출하였다(75 μg/mL 농도의 L-히스티딘 용액).
이와 별도로, 폴라프레징크 표준품 25 mg을 정밀하게 측정하여 50 mL 용량플라스크에 넣은 후 0.1 mol/L 염산 시액 5 mL를 넣어 녹인 다음 앞에서 제조한 75 μg/mL 농도의 L-히스티딘 용액 1 mL를 넣고 이동상을 가하여 50 mL로 하였다. 이 용액을 10분 동안 초음파 추출한 후, 0.2 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 다음, 이를 시스템적합성 용액으로 하였다.
4) 액체크로마토그래프 조건
4-1) 이동상의 조제
이동상 A: 인산이수소칼륨 1.4 g을 물 1000 mL에 녹인 후, 희석시킨 인산(1/100)을 이용하여 pH 3.5로 조절하였다. 이렇게 제조된 용액 900 mL에 1-옥탄설폰산나트륨 2 g을 넣어 녹인 후에 아세토니트릴 100 mL를 가하였다. 0.45 ㎛ 멤프레인 필터로 여과하여 사용하였다.
이동상 B: 아세토니트릴(acetonitrile)
이동상 : (이동상 A : 이동상 B) = (95 : 5)
4-2) 조작조건
UV 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)
컬럼: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 Column (2.1 x 10 mm, 1.7 ㎛)
컬럼 온도: 45℃
샘플 온도: 5℃
유량: 0.3 mL/분
주입량: 1 μL
분석 시간: 10분
5) 시스템 적합성
시스템 적합성 용액 1 μL을 가지고 얻은 크로마토그램에서 L-카르노신 피크와 L-히스티딘 피크의 분리도는 7 이상이며, 표준액 1 μL를 가지고 얻은 크로마토그램에서 L-카르노신 피크의 대칭성은 0.5 내지 1.5 이며, 이론단수는 2000 이상이다. 하기 식 3과 같이 계산함으로써 유연물질(%)을 산출하였다.
<식 3>
Figure pat00002
상기 식 3에서,
AS : 표준액의 L-카르노신 피크면적
AT : 검액 중 유연물질 피크면적
WS : 폴라프레징크 표준품 채취량 (mg)
WT : 검체 채취량 (mg)
LC : 표시량 (75 mg/정)
WM : 20정의 평균질량 (mg)
0.01 : 표준품의 희석배수
또한, 총 유연물질(%)는 L-히스티딘과 개개 유연물질(%)의 합으로 산출할 수 있다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
폴라프레징크
(mg)		 혼합물 성분(mg) 초기 가혹 1주 가혹 3주
10.0 - 0.0 0.00% 0.01% 0.00%
10.0 미결정 셀룰로오스 10.0 0.00% 0.00% 0.00%
10.0 유당 10.0 0.00% 0.02% 0.03%
10.0 D-만니톨 10.0 0.00% 0.01% 0.00%
10.0 크로스포비돈 10.0 0.00% 0.01% 0.00%
10.0 스테아르산 마그네슘 10.0 0.00% 0.02% 0.02%
10.0 덱스트로스 무수물 10.0 0.00% 0.02% 0.10%
10.0 말토덱스트린 10.0 0.00% 0.00% 0.04%
10.0 말티톨 10.0 0.00% 0.04% 0.04%
10.0 유드라짓(Eudragit E 100) 10.0 0.00% 0.10% 0.15%
10.0 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10.0 0.00% 0.00% 0.00%
10.0 전분 10.0 0.00% 0.03% 0.04%
10.0 전호화전분 10.0 0.00% 0.03% 0.03%
10.0 코포비돈(Plasdone S-630) 10.0 0.00% 0.00% 0.04%
10.0 포비돈 K-30 10.0 0.00% 0.00% 0.05%
10.0 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel EF) 10.0 0.00% 0.00% 0.00%
10.0 폴록사머(Poloxamer 188) 10.0 0.00% 0.00% 0.00%
10.0 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 10.0 0.00% 0.00% 0.00%
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 부형제, 붕해제, 활택제와의 배합적합성은 우수한 결과를 보여주었으며, 결합제와의 배합적합성은 결합제 종류에 따라 다소 차이가 있으나 대체로 우수한 결과를 보여주었다. 다만, 유드라짓(Eudragit E 100)의 경우 다른 결합제와 달리 다소 낮은 배합적합성을 보여 주었다.
시험예 1-2: 제제 균일성 및 함량 균일성 시험
상기 실시예에서 제조된 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 직접압축법 또는 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 제제 균일성 및 함량 균일성 시험을 수행하였다. 제제 균일성 시험은 대학약전 일반시험법인 제제 균일성 시험법의 질량편차시험에 따라 시험하였으며, 함량 균일성 시험 (함량 시험)은 다음과 같이 실시하였다.
<제제 균일성 시험>
기준 : 10정, 판정치(무게 편차) 15.0% 이내
정제 10정을 가지고 개개의 질량을 정밀하게 측정하여 함량시험법에 따라 구한 평균함량으로부터 개개검체의 함량추정값을 계산하여 표시량에 대한 %로 나타내고 하기 식 4와 같이 판정치(%)를 계산하였다:
<식 4>
판정치(%) =
Figure pat00003
Figure pat00004
: 함량 평균
k : 2.4
s : 표준편차
98.5 ≤
Figure pat00005
≤ 101.5 일 때, M =
Figure pat00006
Figure pat00007
< 98.5 일 때, M = 98.5
Figure pat00008
> 101.5 일 때, M = 101.5
<함량 시험 및 함량 균일성 시험>
1) 검액의 조제
상기 제조된 정제 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀하게 달아 가루로 하여 폴라프레징크로서 100 mg에 해당하는 양을 정밀하게 달아 0.2 mol/L 염산 시액 20 mL를 넣고 10분간 격렬하게 진탕한 후에 원심분리하였다. 상등액 2 mL을 취하여 내부표준액 2 mL를 넣고 이동상을 넣어 20 mL로 하여 검액으로 하였다.
2) 표준액의 조제
폴라프레징크 표준품 15 mg을 정밀하게 달아 0.2 mol/L 염산시액 2 mL를 넣어 녹인 후에 내부표준용액 2 mL을 넣고 이동상을 첨가하여 20 mL로 한 후에 이를 표준용액으로 하였다.
3) 내부표준액 조제
p-아미노산아세트페논 0.25 g에 아세토니트릴 5 mL을 넣어 녹인 후에 이동상으로 100 mL로 하였다.
4) 액체크로마토그래프 조건
4-1) 이동상의 조제
이동상 A: 인산이수소칼륨 1.4 g을 물 1000 mL에 녹인 후, 희석시킨 인산(1/100)을 이용하여 pH 3.5로 조절하였다. 이렇게 제조된 용액 900 mL에 1-옥탄설폰산나트륨 2 g을 넣어 녹인 후에 아세토니트릴 100 mL를 가하였다. 0.45 ㎛ 멤프레인 필터로 여과하여 사용하였다.
4-2) 조작조건
UV 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장) 210 nm)
컬럼: Capcell Pak UG 120, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛
컬럼 온도: 45℃
샘플 온도: 5℃
유량: 0.9 mL/분
주입량: 5 μL
분석 시간: 20분
5) 시스템 적합성
표준액 5 μL를 사용하여 얻은 크로마토그램에서 p-아미노아세트페논 피크와 L-카로노신 피크의 분리도는 5 이상이며, L-카르노신 대칭성은 0.5 내지 1.5이며, 이론단수는 2000 이상으로 나타났다.
6) 조작 및 검출
하기 식 5을 이용하여, 검액 및 표준액 5 μL를 사용하여 다음 조건으로 대한약전 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 내부표준물질의 피크면적에 대한 L-카로노신의 피크면적비 QR 및 QS를 구하였다.
<식 5>
Figure pat00009
상기 식 5에서,
IT: 검액 중 p-아미노아세트페논 피크 면적
IS: 표준액 중 p-아미노아세트페논 피크 면적
10: 희석 배수
AS, AT, WS, WT, LC 및 WM은 상기 식 3에서 정의한 바와 같다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 함량균일성(%)
(기준: 95.0~105.0%) 		제제균일성(%)
(기준: 10정, 무게 편차 15.0% 이내)
실시예 2 99.7±1.5 1.5
실시예 5 101.0±1.1 2.6
실시예 136 99.9±0.5 1.3
실시예 139 100.2±0.6 1.4
실시예 270 99.8±1.0 2.5
실시예 273 99.5±0.7 1.6
실시예 10 100.1±0.7 1.7
실시예 13 100.8±0.4 0.9
실시예 14 100.0±0.7 1.8
실시예 23 99.2±0.2 0.5
실시예 29 99.1±0.3 0.7
실시예 91 100.6±1.0 2.4
실시예 92 100.7±0.8 1.8
실시예 98 100.4±1.0 2.4
실시예 105 100.1±0.2 0.4
실시예 119 101.6±3.4 8.4
실시예 128 100.5±2.3 5.5
실시예 132 100.8±2.0 4.9
실시예 144 100.6±0.7 1.7
실시예 147 100.3±0.6 1.5
실시예 148 99.9±0.4 1.0
실시예 157 100.3±0.6 1.5
실시예 163 99.2±0.7 1.6
실시예 225 99.5±0.4 1.0
실시예 226 99.4±0.5 1.2
실시예 232 100.0±0.6 1.5
실시예 239 99.5±0.4 1.1
실시예 253 99.6±0.5 1.2
실시예 262 100.2±2.6 6.2
실시예 266 100.3±2.9 7.1
실시예 278 99.9±0.6 1.5
실시예 281 100.0±1.0 2.3
실시예 282 99.3±0.4 1.0
실시예 291 99.4±0.6 1.5
실시예 297 99.5±0.6 1.5
실시예 359 99.7±0.2 0.6
실시예 360 100.7±0.3 0.8
실시예 366 99.8±0.5 1.3
실시예 373 100.1±1.2 2.8
실시예 387 99.7±0.9 2.3
실시예 396 99.4±2.4 5.8
실시예 400 99.6±2.2 5.3
실시예 403 98.5±1.6 3.9
실시예 404 98.3±1.3 3.4
실시예 405 102.1±2.8 7.3
실시예 406 100.1±3.4 8.2
실시예 407 99.6±1.4 3.4
실시예 408 101.0±2.0 4.7
실시예 409 99.7±1.7 4.1
실시예 410 99.6±2.2 5.3
실시예 411 99.7±2.0 4.8
실시예 412 99.5±1.8 4.2
실시예 413 99.7±2.2 5.3
실시예 414 100.8±2.5 5.9
실시예 415 101.6±1.6 3.9
실시예 416 100.8±1.9 4.7
실시예 417 100.4±1.8 4.4
실시예 418 98.7±1.0 2.3
실시예 419 101.2±2.2 5.2
실시예 420 100.1±1.9 4.5
실시예 421 100.6±1.7 4.0
실시예 422 100.6±2.4 5.9
실시예 423 98.7±1.3 3.1
실시예 424 100.8±2.1 5.1
실시예 425 98.9±1.3 3.1
실시예 426 100.8±1.5 3.6
실시예 427 100.3±2.4 5.7
실시예 428 100.3±2.5 6.0
실시예 429 100.4±2.3 5.5
실시예 430 100.4±2.1 5.1
실시예 431 99.5±1.8 4.4
실시예 432 100.9±2.7 6.5
비교예 1 100.5±2.1 5.1
비교예 2 100.1±0.7 1.8
비교예 3 101.4±0.7 1.6
비교예 4 98.8±1.1 2.6
비교예 5 100.0±2.8 6.8
비교예 6 99.6±2.4 5.7
비교예 7 100.1±0.7 1.7
비교예 8 99.5±2.6 6.3
비교예 9 100.9±0.1 0.3
비교예 10 101.0±2.2 5.2
비교예 11 99.7±0.1 0.2
비교예 12 100.3±0.8 1.9
비교예 13 99.8±0.4 0.9
비교예 14 100.8±0.7 1.8
비교예 15 100.3±0.5 1.2
비교예 16 100.3±0.5 1.2
비교예 17 100.1±0.5 1.2
비교예 18 100.5±0.3 0.8
비교예 19 100.0±1.0 2.3
비교예 20 101.1±0.4 1.0
비교예 21 99.6±0.7 1.7
비교예 22 99.9±2.9 6.9
비교예 23
(LOD 3%)		 101.2±2.2 5.2
LOD : 건조감량(Loss on drying)
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 부형제로서 미결정 셀룰로오스, 유당 또는 D-만니톨을 사용하여 슬러그 타정법, 롤러압축법 또는 압출법을 이용하여 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제는 모두 제제 균일성과 함량 균일성에서 기준 이내로 우수한 결과를 보여주었다.
또한, 실시예의 건식과립압축법에 의해 제조되는 정제는 비교예의 직접압축법 또는 습식과립압축법의해 제조된 정제들과 동등 수준 이상의 제제 균일성과 함량 균일성을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
나아가, 실시예 403 내지 429의 정제는 결합제의 함량이 1 중량% 내지 30 중량% 이거나 건식과립의 제조방법 또는 폴라프레징크의 입도 크기가 달라도 정제의 제제 균일성과 함량 균일성이 기준 이내로 우수한 결과를 보여주었다.
시험예 1-3: 용출율 시험
상기 실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 또는 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 용출율을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 및 비교예의 정제를 각각 pH 4.0의 초산염완충액 900 mL에 넣고 37±0.5℃를 유지한 다음 대한약전 일반시험법의 용출 시험법 중 제2법(패들법)에 따라 매분 50회전으로 15분간 용출 시험을 진행하였다. 용출 샘플의 분석은 취한 시험액을 HPLC를 사용하여 분석하여 하기 표 5에 나타내었다.
실험 번호 용출율(기준: 15분, 80%(Q) 이상)
실시예 2 92.8±1.5%
실시예 5 93.5±2.8%
실시예 136 78.8±2.6%
실시예 139 62.3±1.9%
실시예 270 72.8±3.1%
실시예 273 86.5±0.8%
실시예 10 86.2±5.8%
실시예 13 91.0±2.0%
실시예 14 94.2±2.0%
실시예 23 97.1±0.6%
실시예 29 92.7±3.6%
실시예 91 89.2±6.2%
실시예 92 88.8±6.9%
실시예 98 76.3±1.2%
실시예 105 84.0±4.5%
실시예 119 97.8±0.8%
실시예 128 88.0±2.1%
실시예 132 89.8±1.7%
실시예 144 81.9±2.1%
실시예 147 56.7±2.6%
실시예 148 74.6±2.2%
실시예 157 54.9±0.8%
실시예 163 74.7±5.4%
실시예 225 50.1±2.4%
실시예 226 54.0±2.1%
실시예 232 72.0±1.1%
실시예 239 48.2±4.4%
실시예 253 58.5±3.0%
실시예 262 82.5±1.9%
실시예 266 83.7±3.0%
실시예 278 60.2±2.3%
실시예 281 60.8±3.0%
실시예 282 78.8±1.6%
실시예 291 97.1±0.7%
실시예 297 84.9±2.4%
실시예 359 85.0±0.2%
실시예 360 87.1±2.5%
실시예 366 73.9±3.1%
실시예 373 74.9±5.0%
실시예 387 89.8±0.8%
실시예 396 91.0±2.4%
실시예 400 84.7±3.1%
실시예 403 95.5±1.8%
실시예 404 95.8±2.2%
실시예 405 99.0±0.6%
실시예 406 99.4±1.0%
실시예 407 99.2±0.9%
실시예 408 99.6±0.7%
실시예 409 99.7±0.6%
실시예 410 100.4±2.0%
실시예 411 97.5±1.8%
실시예 412 95.3±1.0%
실시예 413 93.7±1.5%
실시예 414 92.4±1.8%
실시예 415 84.5±0.9%
실시예 416 69.3±10.4%
실시예 417 29.8±1.2%
실시예 418 13.7±1.2%
실시예 419 100.5±1.4%
실시예 420 95.1±2.7%
실시예 421 89.7±5.1%
실시예 422 87.0±1.8%
실시예 423 48.2±2.0%
실시예 424 12.8±1.3%
실시예 425 9.8±0.7%
실시예 426 8.3±0.6%
실시예 427 6.6±0.2%
실시예 428 98.8±0.5%
실시예 429 95.0±0.8%
실시예 430 94.5±3.2%
실시예 431 93.9±2.7%
실시예 432 89.7±3.6%
비교예 1 94.0±3.7%
비교예 2 93.0±2.1%
비교예 3 92.3±1.2%
비교예 4 88.4±4.1%
비교예 5 92.2±2.1%
비교예 6 93.5±1.9%
비교예 7 93.9±0.6%
비교예 8 91.0±4.2%
비교예 9 88.4±4.1%
비교예 10 85.8±1.8%
비교예 11 91.8±3.2%
비교예 12 74.4±5.2%
비교예 13 77.4±4.4%
비교예 14 98.3±1.8%
비교예 15 59.5±2.1%
비교예 16 98.9±0.7%
비교예 17 53.7±4.2%
비교예 18 98.2±2.1%
비교예 19 95.6±2.1%
비교예 20 84.4±1.4%
비교예 21 68.0±0.8%
비교예 22 96.0±3.2%
비교예 23-1 (LOD 3%) 91.9±3.8%
비교예 23-2 (LOD 6%) 90.6±1.4%
비교에 23-3 (LOD 1%) 96.9±1.5%
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 건식과립압축법에 의해 제조되는 실시예의 건식과립 조성물을 포함한 정제는 직접압축법 내지 습식과립압축법에 의해 제조된 비교예의 정제와 동등 수준의 용출율을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 더욱이, 건식과립압축법에 의해 제조되는 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 포함한 정제는 직접압축법에 의해 제조된 정제에 비해, 폴라프레징크의 입도에 관계없이 폴라프레징크의 낮은 용해도에도 불구하고 높은 용출율을 나타내는 것으로 확인되며, 이로 인해 생체이용률을 더욱 높일 수 있을 것으로 기대된다.
한편, 상기 실시예의 정제는 결합제의 종류와 사용량에 따라 용출 지연 효과가 나타나는 경우가 있기 때문에 결합제의 사용량이 매우 중요함을 확인할 수 있다. 구체적으로, 실시예 403 내지 409의 정제와 같이 결합제로서 L-HPC 사용하여 슬러그 타정법으로 제조한 경우에는 L-HPC의 사용량 1 내지 30 중량%에 관계 없이 모두 기준 적합 수준의 용출 결과를 보여 주었다.
또한, 실시예 412 내지 418의 정제와 같이 결합제를 HPC 사용하여 롤러압축법으로 제조한 경우에는 HPC의 사용량이 1 내지 10 중량%인 경우, 기준 적합 수준의 용출 결과를 보였으나, HPC의 사용량이 15 내지 30 중량%인 경우, 기준 부적합 수준의 용출 결과를 보여주었다.
한편, 실시예 421 내지 427의 정제와 같이 결합제를 HPMC 사용하여 압출법으로 제조한 경우에는 HPMC의 사용량이 1 내지 5 중량%인 경우에만 기준 적합 수준의 용출 결과를 보여주었고, HPMC의 사용량이 10 내지 30 중량%인 경우, 기준 부적합 수준의 용출 결과를 보여주었다.
또한, 실시예 410, 411, 419, 420, 428 및 429의 정제와 같이 결합제를 적당한 비율로 사용했을 경우, 폴라프레징크의 입도에 관계 없이 기준 적합 수준의 용출 결과를 보여주었다.
한편, 비교예 23의 정제의 경우 습식과립압축법에 의해 제조되는 습식과립 조성물을 포함한 정제가 건조 중 일탈이 발생했을 때 용출 변화가 달라짐을 보여주었다. 구체적으로 비교예 23은 건조감량(Loss on drying)의 일탈에 관계 없이 모두 기준 적합 수준의 용출 결과를 보여주었으나, 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 용출 패턴은 LOD가 6%로 높은 비교예 23-2 경우에는 LOD가 1% 또는 3%인 비교예 23-1 및 23-3의 경우에 비해 초기 용출 지연이 발생하였다.
시험예 2: 안정성 시험
시험예 2-1: 비흡습성 시험
상기 실시예에서 제조된 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 포함한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접타정법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 흡습성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 및 비교예의 정제를 각각 40℃, 상대습도 75% 조건 하에서 시간에 따른 수분 함량의 변화를 칼-피셔 수분측정기로 측정하여 다음 표 6에 나타내었다.
실시예 No. 초기(%) 가속 1주(%) 가속 3주(%) 수분 증가량(%)
실시예 2 0.88 0.97 1.13 0.25
실시예 5 0.90 0.93 1.90 1.01
실시예 136 0.95 0.66 1.24 0.29
실시예 139 0.97 1.28 1.98 1.01
실시예 270 0.79 1.06 1.49 0.70
실시예 273 0.76 0.99 1.79 1.04
실시예 10 0.87 0.99 1.72 0.86
실시예 13 0.78 0.68 1.07 0.29
실시예 14 0.78 0.88 1.83 1.05
실시예 23 0.95 1.38 1.38 0.43
실시예 29 0.84 1.44 1.34 0.50
실시예 91 1.04 1.50 1.14 0.10
실시예 92 0.90 1.22 1.32 0.42
실시예 98 0.91 0.70 1.00 0.09
실시예 105 0.78 0.85 1.11 0.33
실시예 119 0.98 1.43 1.86 0.88
실시예 128 0.93 0.81 1.77 0.83
실시예 132 1.02 0.72 1.76 0.74
실시예 144 0.79 0.90 1.22 0.43
실시예 147 0.81 0.71 1.36 0.55
실시예 148 0.81 0.91 1.62 0.80
실시예 157 0.85 0.61 1.96 1.11
실시예 163 0.81 0.72 1.65 0.84
실시예 225 0.83 0.93 1.65 0.82
실시예 226 0.96 1.03 1.32 0.37
실시예 232 1.10 0.70 1.41 0.32
실시예 239 0.90 1.42 1.45 0.55
실시예 253 0.73 0.77 1.23 0.50
실시예 262 0.73 1.46 1.74 1.01
실시예 266 0.80 0.77 1.12 0.32
실시예 278 1.00 0.62 1.78 0.78
실시예 281 0.71 1.19 1.21 0.51
실시예 282 0.79 0.72 1.95 1.15
실시예 291 0.71 0.66 1.60 0.89
실시예 297 1.09 0.89 1.07 -0.01
실시예 359 0.89 0.61 1.23 0.34
실시예 360 0.96 0.60 1.10 0.14
실시예 366 0.83 0.80 1.09 0.26
실시예 373 0.80 1.07 1.98 1.17
실시예 387 0.90 0.81 1.62 0.73
실시예 396 1.03 0.82 1.56 0.53
실시예 400 1.06 0.69 1.29 0.23
실시예 430 1.02 0.77 1.86 0.84
실시예 431 0.87 1.33 1.31 0.44
실시예 432 1.08 0.77 1.92 0.84
비교예 1 0.81 1.20 1.51 0.70
비교예 2 1.10 1.23 1.45 0.35
비교예 3 1.00 1.10 1.18 0.18
비교예 4 0.99 2.01 2.74 1.75
비교예 5 1.12 1.54 2.32 1.20
비교예 6 0.89 1.64 1.97 1.08
비교예 7 0.73 0.71 1.61 0.88
비교예 8 0.85 1.22 1.35 0.50
비교예 9 0.99 2.01 2.74 1.75
비교예 10 1.03 1.25 1.82 0.79
비교예 11 1.00 0.97 1.94 0.94
비교예 12 0.82 1.43 1.80 0.98
비교예 13 1.03 1.06 1.02 -0.01
비교예 14 0.90 1.16 1.89 1.00
비교예 15 1.03 0.99 1.51 0.48
비교예 16 0.81 1.22 1.62 0.81
비교예 17 0.84 0.61 1.15 0.32
비교예 18 0.71 1.17 1.46 0.75
비교예 19 0.92 0.77 1.28 0.36
비교예 20 1.07 1.38 1.76 0.69
비교예 21 1.07 0.68 1.43 0.36
비교예 22 0.91 1.44 1.76 0.85
비교예 23-1 (LOD 3%) 0.73 0.74 1.66 0.93
비교예 23-2 (LOD 6%) 0.80 1.34 1.46 0.66
비교예 23-3 (LOD 1%) 0.94 3.24 4.25 3.31
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 건식과립압축법에 의해 제조되는 건식과립 조성물을 포함한 정제(실시예 1 내지 432)은 직접타정법 또는 습식과립압축법에 의해 제조되는 폴라프레징크 함유 정제(비교예 1 내지 23)과 동등 수준 이상의 우수한 결과를 나타내었다. 또한, 부형제의 종류와 건식과립압축법의 제조방법에 따라 비흡습성 시험 결과가 상이하게 나타난다는 것을 확인할 수 있었다.
한편, 비교예 23에서는 습식과립압축법에 의해 제조되는 습식과립 조성물을 포함한 정제가 건조 중 일탈이 발생했을 때의 흡습 결과를 보여준다. 비교예 23-1과 같이 LOD가 3% 수준일 경우에는 흡습 결과가 우수하였으나, 비교예 23-3과 같이 LOD가 1% 수준으로 낮은 경우에는 흡습량이 3% 이상으로 높은 흡습 결과를 나타내었다. 흡습은 폴라프레징크의 안정성, 약물의 용출 등에 영향을 크게 주므로 높은 흡습 결과는 정제의 품질 문제와 직결될 수 있다는 점에서 문제점을 확인할 수 있었다. 실제로 용출 실험에서도 높은 LOD 6%를 가진 비교예 23-2에서는 다소 간의 용출 지연 현상이 확인되었다.
시험예 2-2: 가속조건 보관시의 정제 용출 속도의 경시적 변화 확인 시험
상기 실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예 1에서 제조된 직접타정법 또는 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 용출율을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 및 비교예의 정제를 각각 고밀도 폴리에틸렌 용기에 실리카겔과 함께 포장하여 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에 보관한 후 보관 시점으로부터 1개월, 3개월 및 6개월 후 일부를 꺼내 용출율 시험을 실시하여 다음 표 7에 나타내었다.
용출율 시험은, 정제를 각각 pH 4.0의 초산염완충액 900 mL에 넣고 37±0.5℃를 유지한 다음 대한약전 일반시험법 중 용출 시험법 중 제2법 (패들법)에 따라 매분 50회전으로 15분간 용출 시험을 진행하였다. 용출 샘플의 분석은 취한 시험액을 HPLC를 사용하여 분석하였다.
실험 번호 용출 경시 변화 (기준: 15분, 80%(Q) 이상)
1개월 3개월 6개월
실시예 2 95.3 % 87.3 % 95.4 %
실시예 5 97.6 % 97.4 % 95.5 %
실시예 273 89.7 % 88.2 % 87.2 %
실시예 10 83.9 % 83.1 % 82.5 %
실시예 13 91.8 % 90.7 % 89.4 %
실시예 14 89.7 % 92.2 % 87.9 %
실시예 23 94.3 % 100.4 % 97.8 %
실시예 91 86.4 % 84.0 % 89.7 %
실시예 92 88.1 % 91.3 % 83.3 %
실시예 119 94.8 % 100.5 % 94.8 %
실시예 128 91.0 % 91.9 % 87.6 %
실시예 132 89.9 % 85.5 % 86.5 %
실시예 262 79.9 % 83.5 % 76.8 %
실시예 266 86.9 % 82.7 % 86.4 %
실시예 291 95.4 % 94.8 % 90.2 %
실시예 297 89.9 % 79.3 % 83.8 %
실시예 359 87.2 % 80.4 % 88.0 %
실시예 360 90.4 % 88.3 % 88.0 %
실시예 387 93.0 % 84.7 % 90.0 %
실시예 396 88.7 % 93.3 % 86.1 %
실시예 400 88.8 % 86.4 % 82.4 %
실시예 430 93.5 % 95.7 % 92.9 %
실시예 431 93.9 % 96.8 % 95.2 %
실시예 432 91.9 % 89.5 % 91.0 %
비교예 1 94.5 % 84.5 % 79.4 %
비교예 2 92.8 % 91.5 % 93.2 %
비교예 3 92.1 % 81.3 % 70.4 %
비교예 4 82.5 % 82.7 % 84.2 %
비교예 5 84.5 % 81.5 % 80.8 %
비교예 6 94.1 % 88.0 % 86.2 %
비교예 7 91.5 % 97.2 % 93.0 %
비교예 8 89.8 % 95.0 % 89.4 %
비교예 9 82.5 % 82.7 % 84.2 %
비교예 10 87.9 % 86.2 % 82.7 %
비교예 11 87.3 % 86.5 % 94.3 %
비교예 14 96.5 % 94.2 % 92.7 %
비교예 16 97.9 % 98.7 % 99.2 %
비교예 18 93.0 % 95.7 % 92.0 %
비교예 19 95.3 % 99.2 % 92.2 %
비교예 20 85.4 % 80.8 % 77.6 %
비교예 22 92.8 % 91.5 % 93.2 %
비교예 23-1 (LOD 3%) 91.7 % 99.6 % 92.2 %
비교예 23-2 (LOD 6%) 91.9 % 82.4 % 76.6 %
비교예 23-3 (LOD 1%) 95.2 % 92.1 % 92.9 %
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예의 건식과립압축법에 의해 제조되는 건식과립 조성물을 포함한 정제는 80%(Q) 이상의 적합 수준의 용출율 결과를 보여주었다.
반면에, 직접타정법으로 제조된 정제인 비교예 1과 3, 및 습식과립압축법으로 제조된 정제인 비교예 20의 경우, 시간이 지남에 따라 용출율이 현저히 감소한 것으로 나타나 부적합한 용출율 결과를 보여주었다. 특히, 습식과립압축법으로 제조된 정제의 건조 일탈 발생할 경우에도 시간이 지남에 따라 용출율 기준 부적합이 발생함을 확인하였다. 이를 통해, 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 포함한 정제에 대한 우수한 안정성을 확보할 수 있어 안정적인 약효를 발현할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 또한, 부형제의 종류와 건식과립압축법의 제조방법에 따라 비흡습성 시험 결과가 상이하게 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 2-3: 유연물질 시험(중간체)
상기 실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접타정법 또는 습식과립압축법에 의해 제조된 정제에 대한 안정성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
실시예 및 비교예의 정제를 각각 고밀도 폴리에틸렌 용기에 실리카겔과 함께 포장하여 60℃ 하에서 가혹 안정성 시험을 3주 동안 실시하였다. 동일하게 40℃, 상대습도 75% 하에서 가속 안정성 시험을 6개월 동안 실시하였다. 정해진 시점에 유연물질 분석 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다 (기준 : 총유연물질 1.0% 이하).
실험 번호 유연물질 시험
(혼합물, 가혹 60℃)		 유연물질 시험
(혼합물, 가속 40℃, 상대습도 75%)		 유연물질 변화
(가속 안정성)
초기 1주 3주 1개월 3개월 6개월 (최종-초기)
실시예 2 0.03% 0.03% 0.24% 0.09% 0.13% 0.28% 0.25%
실시예 5 0.05% 0.22% 0.32% 0.09% 0.05% 0.30% 0.25%
실시예 136 0.03% 0.27% 0.39% 0.15% 0.16% 0.22% 0.19%
실시예 139 0.10% 0.20% 0.13% 0.13% 0.14% 0.22% 0.12%
실시예 270 0.01% 0.05% 0.19% 0.05% 0.13% 0.36% 0.35%
실시예 273 0.02% 0.14% 0.25% 0.20% 0.19% 0.34% 0.32%
실시예 10 0.10% 0.19% 0.28% 0.07% 0.15% 0.38% 0.28%
실시예 13 0.09% 0.07% 0.10% 0.00% 0.03% 0.17% 0.08%
실시예 14 0.02% 0.20% 0.11% 0.01% 0.25% 0.32% 0.30%
실시예 23 0.03% 0.44% 0.44% 0.04% 0.17% 0.12% 0.09%
실시예 29 0.08% 0.08% 0.12% 0.13% 0.04% 0.32% 0.24%
실시예 91 0.04% 0.11% 0.26% 0.06% 0.14% 0.26% 0.22%
실시예 92 0.05% 0.15% 0.16% 0.08% 0.20% 0.18% 0.13%
실시예 98 0.07% 0.11% 0.22% 0.08% 0.03% 0.12% 0.05%
실시예 105 0.02% 0.06% 0.37% 0.11% 0.30% 0.23% 0.21%
실시예 119 0.01% 0.20% 0.24% 0.12% 0.02% 0.38% 0.37%
실시예 128 0.02% 0.25% 0.30% 0.04% 0.19% 0.35% 0.33%
실시예 132 0.04% 0.19% 0.13% 0.11% 0.15% 0.13% 0.09%
실시예 144 0.03% 0.11% 0.29% 0.15% 0.29% 0.20% 0.17%
실시예 147 0.06% 0.11% 0.33% 0.13% 0.15% 0.35% 0.29%
실시예 148 0.03% 0.14% 0.13% 0.00% 0.06% 0.27% 0.24%
실시예 157 0.04% 0.27% 0.31% 0.08% 0.27% 0.35% 0.31%
실시예 163 0.09% 0.09% 0.38% 0.10% 0.15% 0.34% 0.25%
실시예 225 0.08% 0.19% 0.10% 0.05% 0.10% 0.31% 0.23%
실시예 226 0.01% 0.16% 0.16% 0.12% 0.22% 0.35% 0.34%
실시예 232 0.06% 0.09% 0.19% 0.20% 0.24% 0.17% 0.11%
실시예 239 0.05% 0.09% 0.22% 0.17% 0.08% 0.36% 0.31%
실시예 253 0.10% 0.20% 0.15% 0.17% 0.30% 0.22% 0.12%
실시예 262 0.03% 0.14% 0.39% 0.07% 0.22% 0.11% 0.08%
실시예 266 0.07% 0.17% 0.34% 0.19% 0.09% 0.16% 0.09%
실시예 278 0.06% 0.08% 0.38% 0.16% 0.11% 0.34% 0.28%
실시예 281 0.02% 0.11% 0.37% 0.16% 0.29% 0.35% 0.33%
실시예 282 0.05% 0.18% 0.10% 0.13% 0.02% 0.32% 0.27%
실시예 291 0.05% 0.22% 0.43% 0.02% 0.09% 0.19% 0.14%
실시예 297 0.08% 0.22% 0.37% 0.13% 0.02% 0.25% 0.17%
실시예 359 0.04% 0.18% 0.21% 0.07% 0.01% 0.31% 0.27%
실시예 360 0.00% 0.11% 0.35% 0.13% 0.16% 0.23% 0.23%
실시예 366 0.06% 0.19% 0.30% 0.03% 0.00% 0.36% 0.30%
실시예 373 0.10% 0.26% 0.14% 0.17% 0.29% 0.12% 0.02%
실시예 387 0.07% 0.11% 0.30% 0.19% 0.11% 0.21% 0.14%
실시예 396 0.04% 0.16% 0.34% 0.11% 0.20% 0.17% 0.13%
실시예 400 0.10% 0.09% 0.29% 0.10% 0.30% 0.26% 0.16%
실시예 430 0.10% 0.22% 0.18% 0.16% 0.13% 0.34% 0.24%
실시예 431 0.08% 0.16% 0.33% 0.16% 0.09% 0.36% 0.28%
실시예 432 0.05% 0.15% 0.11% 0.10% 0.15% 0.25% 0.20%
비교예 1 0.23% 0.22% 0.29% 0.38% 0.40% 0.23% 0.00%
비교예 2 0.30% 0.29% 0.37% 0.30% 0.43% 0.30% 0.00%
비교예 3 0.21% 0.20% 0.34% 0.39% 0.44% 0.63% 0.42%
비교예 4 0.18% 0.20% 0.25% 0.14% 0.22% 0.35% 0.17%
비교예 5 0.25% 0.46% 0.36% 0.12% 0.08% 0.26% 0.01%
비교예 6 0.22% 0.17% 0.29% 0.14% 0.08% 0.34% 0.12%
비교예 7 0.17% 0.37% 0.34% 0.13% 0.04% 0.33% 0.16%
비교예 8 0.20% 0.23% 0.23% 0.09% 0.11% 0.21% 0.01%
비교예 9 0.18% 0.20% 0.28% 0.09% 0.18% 0.32% 0.14%
비교예 10 0.20% 0.17% 0.36% 0.05% 0.25% 0.38% 0.18%
비교예 11 0.19% 0.35% 0.30% 0.07% 0.20% 0.24% 0.05%
비교예 12 0.08% 0.20% 0.25% 0.10% 0.30% 0.28% 0.20%
비교예 13 0.06% 0.19% 0.25% 0.14% 0.18% 0.16% 0.10%
비교예 14 0.16% 0.37% 0.37% 0.11% 0.15% 0.19% 0.03%
비교예 15 0.25% 0.41% 0.79% 0.04% 0.22% 0.29% 0.04%
비교예 16 0.20% 0.13% 0.33% 0.12% 0.15% 0.23% 0.03%
비교예 17 0.30% 0.38% 0.59% 0.19% 0.26% 0.37% 0.07%
비교예 18 0.21% 0.16% 0.49% 0.12% 0.09% 0.26% 0.05%
비교예 19 0.30% 0.26% 0.20% 0.03% 0.11% 0.31% 0.01%
비교예 20 0.25% 0.47% 0.15% 0.14% 0.12% 0.26% 0.01%
비교예 21 0.27% 0.15% 0.21% 0.18% 0.18% 0.36% 0.09%
비교예 22 0.10% 0.42% 0.17% 0.15% 0.18% 0.12% 0.02%
비교예 23-1 (LOD 3%) 0.22% 0.26% 0.33% 0.22% 0.26% 0.26% 0.04%
비교예 23-2 (LOD 6%) 0.29% 0.52% 1.10% 0.39% 0.52% 1.00% 0.71%
비교예 23-3 (LOD 1%) 0.12% 0.10% 0.31% 0.24% 0.29% 0.30% 0.18%
상기 표 8에서 볼 수 있듯이, 실시예의 정제는 정제의 성분 또는 제조방법에 따라 유연물질 실험 결과가 다소 차이가 있으나 대체로 우수한 함을 보여주었다.
구체적으로, 건식과립압축법에 의해 제조된 건식과립조성물을 함유한 정제는 대체로 초기 유연물질이나 가혹 및 가속 안정성 시험에서 적합 수준의 결과를 보여주었다.
이에 반해, 습식과립압축법에 의해 제조된 습식과립조성물을 함유한 비교예의 정제는 대체로 초기 유연물질은 적합 수준의 결과를 보여주었으나, 가혹 및 가속 안정성 시험에서 일부 상대적으로 높은 유연물질이 발생하는 결과를 보여주었다. 특히, 비교예 23에서는 습식과립압축법에 의해 제조되는 습식과립 조성물을 포함한 정제가 건조 중 일탈이 발생했을 때의 안정성이 낮아졌다. 구체적으로, LOD가 3% 수준인 비교예 23-1의 경우에는 우수한 결과를 보여주었으나, 비교예 23-2과 같이 LOD가 6% 수준으로 높은 경우에는 가혹 내지 가속 안정성 시험 결과 기준 부적합의 결과를 보여주었다.
시험예 2-4: 정제의 색깔 경시 변화
상기 실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접타정법 또는 습식과립압축법에 의해 제조된 정제에 대한 색깔 경시 변화를 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
상기 실시예 1 내지 432에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제 중 선택된 임의의 정제와, 비교예 1 및 23의 정제을 각각의 보관 조건에 따라 일정 기간 보관한 후 육안 관찰을 통한 정제의 색깔 변화를 분석하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
실시예 고온 (80℃, 3주) 수분 (25℃, 90%RH, 3주) UV (1주) VIS (1주)
실시예 2 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 5 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 136 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 139 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 270 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 273 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 10 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 13 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 14 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 23 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 29 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 91 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 92 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 98 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 105 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 119 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 128 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 132 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 144 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 147 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 148 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 157 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 163 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 225 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 226 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 232 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 239 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 253 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 262 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 266 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 278 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 281 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 282 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 291 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 297 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 359 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 360 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 366 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 373 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 387 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 396 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 400 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 430 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 431 흰색 흰색 흰색 흰색
실시예 432 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 1 흰색 흰색 약간 노란색 흰색
비교예 2 흰색 흰색 약간 노란색 흰색
비교예 3 흰색 흰색 약간 노란색 흰색
비교예 4 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 5 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 6 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 7 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 8 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 9 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 10 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 11 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 12 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 13 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 14 연한 노란색 흰색 흰색 흰색
비교예 15 연한 노란색 흰색 흰색 흰색
비교예 16 연한 노란색 흰색 흰색 흰색
비교예 17 연한 노란색 흰색 흰색 흰색
비교예 18 연한 노란색 흰색 흰색 흰색
비교예 19 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 20 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 21 연한 노란색 흰색 흰색 흰색
비교예 22 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 23-1 (LOD 3%) 흰색 흰색 흰색 흰색
비교예 23-2 (LOD 6%) 흰색 흰색 연한 노란색 흰색
비교예 23-3 (LOD 1%) 흰색 흰색 흰색 흰색
안정성 기준 : 흰색 > 연한 노란색 > 약간 노란색 > 노란색 (노란색 이하 기준 부적합)
상기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 정제의 성분 또는 제조방법에 따라 정제의 색깔 변화 결과가 다소 차이가 있으나, 대체로 우수한 함을 보여주었다.
이에 반해, 유당 또는 D-만니톨을 이용하여 습식과립압축법에 의해 제조된 습식과립 조성물을 함유한 비교예의 정제는 연한 노란색 내지 약간 노란색으로 색상의 변화가 발생하였다.
또한, 수분 안정성 시험에서는 모든 정제에서 색상의 변화가 발생하지 않았으나, UV 안정성 시험에서는 직접압축법에 의해 제조된 비교예의 정제에서 연한 노란색으로 색상의 변화가 발생하였다.
또한, 습식과립압축법에 의해 제조된 습식과립 조성물을 함유한 비교예의 정제의 경우 LOD가 6%인 비교예 23-2의 정제에서만 연한 노란색으로 색상의 변화가 발생하였다. 한편, VIS 안정성 시험 결과 모든 정제에서 색상의 변화는 관찰되지 않았다.
시험예 3: 제조 공정성
실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 내지 습식과립압축법에 의해 제조된 정제에 대한 제조 공정성을 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 하였다.
시험예 3-1: 과립의 제조 및 입도 분포 확인 시험
실시예에서 제조된 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 내지 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 과립 제조 전후의 입도 분포 확인 시험을 실시하였다.
입도의 D90가 약 20, 161 및 507 ㎛인 세 종류의 폴라프레징크 원료를 사용하였고, 주요 부형제의 입도를 측정하였다. 건식과립 조성물을 함유한 정제를 제조하기에 앞서 건식과립압축법으로 제조된 과립의 크기가 과립 제조 전후에 차이가 있는지 확인하였다. 또한, 결합제의 함량에 따른 과립의 제조 및 입도 분포 확인 시험을 실시하였다. 과립의 입도는 헬로스 레이저 회절 입도 분석기(Helos laser diffraction particle sizer analyzer)에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
[표 10]
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
상기 표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2, 5, 136, 139, 270, 273에서 결합제를 혼합하지 않은 상태로 건식과립을 제조한 경우 슬러그 타정법과 롤러압축법에 따라 제조된 건식과립의 입도가 증가하였음을 확인할 수 있었다.
부형제로 미결정 셀룰로오스를 사용했을 때, 슬러그 타정법에 따라 제조한 건식과립 조성물은 과립 제조 전후의 입도가 큰 차이를 보이지 않았지만, 롤러압축법에 따라 제조한 건식과립 조성물은 과립 제조 후 입도가 전반적으로 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였고, 압출법에 따라 제조한 건식과립 체과물 역시 과립 제조 후 입도가 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였다.
부형제로 유당을 사용했을 때, 슬러그 타정법과 롤러압축법에 따라 제조한 건식과립 조성물은 모두 과립 제조 후 입도가 전반적으로 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였고, 압출법에 따라 제조한 건식과립 조성물 역시 과립 제조 후 입도가 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였다.
부형제로 D-만니톨을 사용했을 때, 슬러그 타정법과 롤러압축법에 따라 제조한 건식과립 조성물은 모두 과립 제조 후 입도가 전반적으로 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였고, 압출법에 따라 제조한 건식과립 조성물 역시 과립 제조 후 입도가 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였다.
한편, 폴라프레징크의 입도, 결합제의 사용량, 그리고 건식과립 조성물의 제조 방법에 따른 입도 변화를 실시예 403 내지 429에서 확인하였다. 폴라프레징크의 입도는 과립의 제조에 큰 영향을 주지 않았다. 사용한 결합제 3종에 대해서 사용량이 10 내지 20 중량%일 때 과립의 크기가 가장 크고, 그 이하나 이상으로 사용했을 때는 상대적으로 다소 작아지는 경향을 보여주었다. 건식과립 조성물의 제조방법 중 슬러그타정법과 압출법이 비교적 과립의 크기가 크게 제조되었고, 롤러압축법이 다소 작게 제조되었음을 확인하였다. 그러나, 과립의 크기가 함량 균일성이나 용출에 큰 영향을 주지는 않음을 앞에서 확인한 바 있다. 전체적으로, 과립 제조 전에 비해 전반적으로 과립 제조 및 체과 후 입도가 전반적으로 커짐으로써 과립이 적절하게 제조되었음을 확인하였다.
시험예 3-2: 겉보기 밀도 및 탭 밀도 확인 시험
실시예에서 제조된 건식과립 조성물과 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 내지 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 조성물 또는 정제에 대한 과립 제조 전, 과립 제조 및 체과 후, 후혼합물 제조 후의 밀도 확인 시험을 실시하였다.
겉보기 밀도 확인 시험과 탭 밀도 확인 시험은 USP <616> 분말들의 겉보기 밀도 및 탭밀도(Bulk density and Tapped density of Powders)에 기초하여 실시하였다. 겉보기 밀도 확인 시험은 겉보기 밀도 시험기 (Bulk density apparatus)와 Vessel을 이용하여 실시하였는데, 스테인리스 깔대기 상단 부분에 과립 제조 전, 과립 제조 및 체과 후, 후혼합물 제조 후의 분말을 일정한 속도로 부어 공급하여 용기의 부피와 분말의 무게를 이용하여 측정을 실시하였다. 탭 밀도 확인 시험 시험은 탭 밀도 시험기 (Tapped density tester)를 이용하여 실시하였는데, 메스 실린더에 과립 제조 전, 과립 제조 및 체과 후, 후혼합물 제조 후의 분말을 일정한 속도로 부어 공급하여 용기를 진동시켜 용기의 부피와 분말의 무게를 이용하여 측정을 실시하였다.
겉보기 밀도 및 탭 밀도에 기초하여 카 지수(Carr index)와 하우스너 비율(Hausner ratio)을 계산하였다. 카 지수와 하우스너 비율은 분말의 유동성을 나타내는 지표로, 유동성이 낮으면 계산 값이 증가하는 경향을 보인다. 카 지수와 하우스너 비율의 계산 방법은 다음과 같다:
<식 1>
카 지수(Carr index)= 100 x (BD-TD)/BD
<식 2>
하우스너 비율(Hausner Ratio) = TD/BD
상기 식 1 및 2에서, BD는 겉보기 밀도, TD는 탭 밀도를 나타낸다.
그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
상기 표 11에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에서 제조된 건식 과립 조성물의 카 지수는 대부분 25 이하였고, 바람직하게는 조성물의 카 지수가 20 이하를 나타내었다. 상기와 같이 건식 과립 조성물의 카 지수가 낮음으로써 유동성이 높아질 수 있고, 이로 인해 정제의 제조에 우수할 수 있음을 알 수 있다. 본 발명의 실시예에서 제조된 건식과립 조성물의 하우스너 비율은 대부분 1.25 이하였고, 바람직하게는 1.20 이하로 낮았다. 상기와 같이 건식 과립 조성물의 하우스너 비율이 낮음으로써 유동성이 높아질 수 있고, 이로 인해 정제의 제조에 우수할 수 있음을 알 수 있다.
부형제로 미결정 셀룰로오스, 유당, D-만니톨을 사용하여 슬러그 타정법, 롤러압축법, 압출법을 이용하여 제조한 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유한 정제에 대한 과립 제조 전, 과립 제조 및 체과 후, 후혼합물 제조 후의 밀도 확인 시험 결과 대체로 유동성이 개선되는 방향으로 진행되었음을 확인하였으며, 실시예 대부분이 비교예 대비하여 대체로 우수한 결과를 보여주었다.
또한, 폴라프레징크의 입도, 결합제의 사용량, 그리고 건식과립 조성물의 제조 방법에 따른 카 지수와 하우스너 비율을 실시예 403 내지 429에서 확인하였다. 구체적으로, 과립 제조 전과 후의 결과를 토대로 비교하였을 때, 폴라프레징크의 입도에 관계 없이 카 지수는 모두 20 이하이고, 하우스너 비율은 1.25 이하로 유동성이 높아서 정제의 제조에 우수함을 확인하였다. 사용한 결합제 3종에 대해서 사용량에 관계 없이 카 지수는 모두 25 이하이고, 하우스너 비율은 대체로 1.25 이하로 유동성이 높아서 정제의 제조에 우수함을 확인하였다. 건식과립 조성물의 제조방법에 관계 없이 카 지수는 모두 25 이하이고, 하우스너 비율은 1.25 이하로 유동성이 높아서 정제의 제조에 우수함을 확인하였다. 전체적으로, 건식과립 조성물은 비교예 1~3의 직접압축법에서 사용하는 혼합물보다 카 지수와 하우스너 비율이 훨씬 낮아서, 혼합물의 유동성이 높아서 정제의 제조에 우수함을 확인하였다.
시험예 3-3: 개별질량, 질량편차, 평균질량 확인 시험
실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 또는 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 개별질량을 측정하여 평균질량 및 질량편차 확인 시험을 실시하였다.
부형제로 미결정 셀룰로오스, 유당, D-만니톨을 사용하여 슬러그 타정법, 롤러압축법, 압출법을 이용하여 제조한 폴라프레징크의 건식과립 조성물을 함유한 정제는 모두 정제의 개별질량으로부터, 평균질량 및 질량편차가 기준 이내로 우수한 결과를 보여주었다. 또한, 상업 생산 배치로 실시한 실시예 430 내지 432에서, 폴라프레징크, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산 마그네슘과 결합제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드릭시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 각각 슬러그 타정법, 롤러압축법, 압출법으로 건식과립 조성물을 함유하는 정제를 제조하여 개별질량을 측정하여 평균질량 및 질량편차 확인 시험을 실시하였다. 그 결과를 표 12에 나타내었다.
Figure pat00018
상기 표 12에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 430 내지 432에서 제조된 건식 과립 조성물을 함유한 정제의 경우 개별질량으로부터 측정된 평균질량과 질량편차는 모두 기준 적합임을 확인하였으므로, 대량생산에서도 유리함을 알 수 있다.
시험예 3-4: 정제 마손도 및 붕해도 시험
실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 내지 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제에 대한 마손도와 붕해도 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
실험 번호 마손도 (%) 붕해도 (초)
실시예 2 0.07 171
실시예 5 0.02 200
실시예 136 0.05 196
실시예 139 0.06 222
실시예 270 0.02 80
실시예 273 0.04 120
실시예 10 0.07 130
실시예 13 0.02 66
실시예 14 0.04 179
실시예 23 0.09 190
실시예 29 0.02 151
실시예 91 0.09 107
실시예 92 0.07 69
실시예 98 0.01 232
실시예 105 0.05 69
실시예 119 0.07 86
실시예 128 0.02 105
실시예 132 0.08 144
실시예 144 0.03 231
실시예 147 0.02 102
실시예 148 0.01 234
실시예 157 0.04 105
실시예 163 0.06 86
실시예 225 0.01 192
실시예 226 0.08 193
실시예 232 0.05 169
실시예 239 0.05 122
실시예 253 0.09 66
실시예 262 0.10 181
실시예 266 0.07 97
실시예 278 0.02 165
실시예 281 0.07 141
실시예 282 0.09 69
실시예 291 0.01 123
실시예 297 0.06 219
실시예 359 0.10 234
실시예 360 0.02 87
실시예 366 0.07 102
실시예 373 0.04 233
실시예 387 0.08 233
실시예 396 0.01 71
실시예 400 0.03 184
실시예 430 0.02 218
실시예 431 0.03 109
실시예 432 0.00 116
비교예 1 0.06 74
비교예 2 0.01 147
비교예 3 0.05 167
비교예 4 0.01 240
비교예 5 0.06 123
비교예 6 0.08 160
비교예 7 0.06 124
비교예 8 0.03 196
비교예 9 0.07 138
비교예 10 0.01 68
비교예 11 0.08 118
비교예 12 0.09 138
비교예 13 0.04 214
비교예 14 0.06 84
비교예 15 0.05 75
비교예 16 0.01 204
비교예 17 0.07 147
비교예 18 0.04 115
비교예 19 0.05 93
비교예 20 0.04 108
비교예 21 0.08 77
비교예 22 0.06 150
비교예 23 0.04 138
상기 표 13에서 알 수 있는 바와 같이, 부형제로 미결정 셀룰로오스, 유당, D-만니톨을 사용하여 슬러그 타정법, 롤러압축법, 압출법을 이용하여 제조한 건식과립 조성물을 함유한 정제는 폴라프레징크의 입도에 관계없이 정제 마손도와 붕해도 시험에서 대부분 기준 이내로 우수한 결과를 보여주었다.
시험예 3-5: 분체 유동성 및 타정 장애 발생에 관한 정제 선별 시험
실시예에서 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제와 상기 비교예에서 제조된 직접압축법 내지 습식과립압축법에 의해 제조된 폴라프레징크를 함유한 정제의 제조 중 분체 유동성 및 정제에 대한 선별 작업을 통해 타정 장애 발생에 관한 확인 시험을 실시하였다.
분체 유동성 확인 시험은 정제의 제조 중 육안 관찰을 통해 유동성을 확인하였으며, 정제 1,000 정을 제조하는 동안 문제점이 발생하는지 여부를 확인하였다. 타정 장애 발생에 관한 정제 선별 시험은 정제 선별기를 이용하여 정제 표면에 이물, 깨짐, 각인, 표면 불량, 색상 불량 등 여러 가지 타정 장애가 발생한 정제를 1차 선별하였다. 이들 정제를 육안 관찰을 통해 픽킹, 스티킹, 캡핑, 라미네이팅 등의 장애가 발생한 정제를 2차 선별하였다. 그 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
Figure pat00019
상기 표 14에서 알 수 있는 바와 같이, 부형제로 미결정 셀룰로오스, 유당, D-만니톨을 사용하여 슬러그 타정법, 롤러압축법, 압출법을 이용하여 제조한 건식과립 조성물을 함유한 실시예의 정제는 폴라프레징크의 입도에 관계없이 모두 타정 장애 발생에 관한 확인 시험에서 우수한 결과를 보여주었다.
이에 반해, 직접압축법에 의해 제조된 비교예 22의 정제 및 습식과립압축법에 의해 제조된 비교예 23(특히 LOD 6%(비교예 23-2) 또는 1%(비교예 23-3)의 경우)의 정제는 유동성이 실시예에 비해 감소함을 알 수 있다.
또한, 타정 장애의 측면에서 볼 때 직접압축법에 의해 제조된 비교예 22는 스티킹, 라미네이팅, 캡핑 등의 비율은 낮으나 다소 높은 픽킹 장애가 발생하여 총불량율이 1.52%였다. 습식과립압축법(HSM)에 의해 제조된 비교예 23은 건조 상태에 따라 타정 장애의 비율이 다르게 나타났으며, LOD가 높은 비교예 23-2의 경우에는 스티킹과 픽킹이 많이 발생했고, LOD가 낮은 비교예 23-3의 경우에는 라미네이팅과 캡핑이 많이 발생하여 총불량율이 각각 2.14%와 1.83%였다. LOD가 3% 정도인 비교예 23-1의 경우, 스티킹과 픽킹이 약간 감소하여 총불량율이 1.01%로 낮아졌다.
한편, 건식과립압축법에 의해 제조된 실시예 430 내지 432은 각각 슬러그타정법, 롤러압축법, 압출법에 의해 제조된 건식과립 조성물을 함유한 정제에 해당하며, 직접압축법이나 습식과립압축법에 비해 스티킹, 픽킹, 라미네이팅, 캡핑 등의 비율이 모두 낮고 총불량율도 현저히 낮은 결과를 보여주었다.
특히, 상기의 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 건식과립압축법에 의한 실시예 430 내지 432과 직접압축법에 의한 비교예 22를 비교해 보면 약 0.7~0.8%의 총불량율을 줄임으로써 상당한 경제적 효과를 거둘 수 있음을 확인하였다. 더군다나 습식과립 조성물을 포함한 비교예의 정제의 경우 과립의 건조 중 일탈이 발생할 경우 배치 전체를 폐기해야 할 가능성이 매우 높은 만큼, 실시예의 건식과립압축법은 기존의 직접압축법이나 습식과립압축법에 의한 정제 제조 방법에 비해 현저한 경제적 성과를 거두었다고 할 수 있다.

Claims (25)

  1. 폴라프레징크(polaprezinc), 부형제 및 활택제를 포함하는, 건식과립 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 건식과립 조성물은 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 과립에 대한 입도(D90)가 75 ㎛ 내지 850 ㎛인, 건식과립 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 건식과립 조성물이 결합제를 더 포함하는, 건식과립 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 부형제가 미결정 셀룰로오스, 유당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하고,
    상기 활택제가 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 및 수크로오스 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 건식과립 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 결합제가 덱스트로스 무수화물(dextrose anhydrous), 덱스트로스 일수화물(dextrose monohydrate), 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 말티톨(maltitol), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 소비톨(sorbitol), 수크로오스(sucrose), 아카시아(acacia), 알긴산(alginic acid), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 유드라짓(eudragit), 이소말트(isomalt), 잔탄검(xanthan gum), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 전분(starch), 전호화전분(pregelatinized starch), 젤라틴(gelatin), 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(carboxymethyl cellulose sodium), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethyl cellulose calcium), 카보머(carbomer), 코포비돈(copovidone), 크로스카르멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 키토산(chitosan), 탈크(talc), 트라가칸스(tragacanth), 포비돈(povidone), 폴록사머(poloxamer), 폴리덱스트로스(polydextrose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시에틸메틸 셀룰로오스(hydroxyethylmethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 히프로멜로오스(hypromellose) 및 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(hypromellose acetate succinate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 건식과립 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 건식과립 조성물이 크로스포비돈, 전분글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제를 더 포함하는, 건식과립 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 결합제가 상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 40 중량%의 양으로 포함되는, 건식과립 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 건식과립 조성물은 하기 식 1 및 식 2에 따른 카 지수(Carr's Index) 및 하우스너 비율(Hausner Ratio)이 각각 25 이하 및 1.25 이하인, 건식과립 조성물:
    <식 1>
    카 지수(Carr's Index): (탭밀도-벌크밀도)/탭밀도 X 100
    <식 2>
    하우스너 비율(Hausner Ratio) = 탭밀도/벌크밀도.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 폴라프레징크가 30 중량% 내지 70 중량%, 부형제가 10 중량% 내지 50 중량%, 붕해제가 0.1 중량% 내지 40 중량% 및 활택제가 0.1 중량% 내지 20 중량%로 포함되는, 건식과립 조성물.
  10. a) 폴라프레징크, 부형제 및 제1 첨가제를 혼합하여 혼합물을 얻는 단계,
    b) 상기 혼합물을 건식과립압축법에 의해 중간체를 제조한 후, 체과하여 과립을 얻는 단계,
    c) 상기 과립에 제2 첨가제를 첨가하고 혼합하여 건식과립 조성물을 얻는 단계; 및
    d) 상기 건식과립 조성물을 타정하여 정제를 성형하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 건식과립압축법이 슬러그(slugging) 타정, 롤러압축(roller compacting), 고압압출(high pressure extruding), 용융압출(hot melt extruding) 및 구형과립화(spheronizing) 중에서 선택된 하나 이상의 건식과립압축법을 포함하는, 정제의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 건식과립 조성물의 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(D90)가 75 ㎛ 내지 850 ㎛인, 정제의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 제1 첨가제 및 제2 첨가제는 각각 결합제, 활택제, 붕해제 또는 이들의 조합을 포함하는, 정제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 결합제가 상기 건식과립 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 40 중량%의 양으로 첨가되는, 정제의 제조방법.
  15. 제11항 또는 제14항에 있어서,
    상기 결합제가 상기 슬러그 타정시 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 0.1 중량% 내지 30 중량%의 양으로 첨가되고,
    상기 롤러압축시 히드록시프로필셀룰로오스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 0.1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 첨가되며,
    상기 압출시 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 첨가되는, 정제의 제조방법.
  16. 제10항에 있어서,
    상기 제1 첨가제가 결합제를 포함하지 않고, 체과 후 과립의 입도(D90)가 체과 전 과립의 입도(D90)에 비해 증가한, 정제의 제조방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 제1 첨가제가 결합제를 포함하고, 체과 후 과립의 입도(D90)가 결합제 첨가전 혼합물의 과립의 입도(D90)에 비해 증가한, 정제의 제조방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 부형제가 미결정 셀룰로오스, 유당 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하고,
    상기 활택제가 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 및 수크로오스 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 정제의 제조방법.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 결합제가 덱스트로스 무수화물(dextrose anhydrous), 덱스트로스 일수화물(dextrose monohydrate), 덱스트린(dextrin), 말토덱스트린(maltodextrin), 말티톨(maltitol), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 소비톨(sorbitol), 수크로오스(sucrose), 아카시아(acacia), 알긴산(alginic acid), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 유드라짓(eudragit), 이소말트(isomalt), 잔탄검(xanthan gum), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 전분(starch), 전호화전분(pregelatinized starch), 젤라틴(gelatin), 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(carboxymethyl cellulose sodium), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethyl cellulose calcium), 카보머(carbomer), 코포비돈(copovidone), 크로스카르멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 키토산(chitosan), 탈크(talc), 트라가칸스(tragacanth), 포비돈(povidone), 폴록사머(poloxamer), 폴리덱스트로스(polydextrose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시에틸메틸 셀룰로오스(hydroxyethylmethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 히프로멜로오스(hypromellose) 및 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(hypromellose acetate succinate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 정제의 제조방법.
  20. 제10항에 있어서,
    상기 단계 c)에서 얻은 건식과립 조성물의 카 지수 및 하우스너 비율이 상기 단계 b)에서 얻은 과립의 카 지수 및 하우스너 비율에 비해 더 낮은, 정제의 제조방법.
  21. 제1항의 건식과립 조성물을 포함하는, 정제.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 정제는 제조하는 동안 스티킹(sticking), 픽킹(picking), 라미네이팅(laminating), 캡핑(capping), 혼합 불균일, 및 유동성 불량의 문제점이 발생하지 않는, 정제.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 정제는 용출 매질로 pH 4.0 완충액 900 mL를 사용하고, 회전속도 50 rpm의 패들을 이용할 때의 15분째의 용출율이 80%(Q) 이상인, 정제.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 정제는 고밀도폴리에틸렌 용기에 포장하여 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 보관될 때 상기 용출율을 6개월 이상 유지하는, 정제.
  25. 제21항에 있어서,
    상기 정제는 온도 80℃ 이상, 상대습도 75% 이상, UV 및 VIS 조건하에서 경시적인 색상 변화를 갖지 않는, 정제.
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