KR101788268B1 - L-카르노신 아연 착물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
항궤양 치료제로 유용한 결정성 L-카르노신 아연 착물을 별도의 정제 과정 없이 간편하게 고순도 및 고수율로 합성할 수 있는 방법이 개시된다. 상기 L-카르노신 아연 착물의 제조 방법은, L-카르노신과 아연염을 알코올 혹은 함수 알코올에 현탁시키는 단계; 알칼리 금속 화합물을 알코올 혹은 함수 알코올에 용해시켜 알칼리 금속 화합물 용액을 제조하는 단계; 상기 L-카르노신과 아연염의 현탁액에 상기 알칼리 금속 화합물 용액을 첨가하여 L-카르노신 아연 착물을 석출시키는 단계; 상기 L-카르노신 아연 착물을 포함하는 반응액에 정제수를 첨가하는 단계; 및 상기 L-카르노신 아연 착물 결정을 여과하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 L-카르노신 아연 착물의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항궤양 치료제로 유용한 결정성 L-카르노신 아연 착물을 별도의 정제 과정 없이 간편하게 고순도 및 고수율로 합성할 수 있는 L-카르노신 아연 착물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 L-카르노신 아연 착물은 위궤양 등 항궤양 치료제로 널리 사용되고 있으며, 대한민국 특허 10-0128514호에 그 제조방법이 개시되어 있다.
상기 문헌에 의하면, 알코올에 수산화나트륨을 용해시키고, L-카르노신을 가하여 균일 용액을 형성한 다음, 아세트산 아연 2수화물을 메탄올에 용해시킨 용액을 상기 L-카르노신 균일 용액에 적가하면, 결정성 L-카르노신 아연 착물을 제조할 수 있다. 그러나 상기 방법으로 얻어진 L-카르노신 아연 착물은 결정이 미세하여 여과성이 나쁘고, 세척이 곤란하므로, 부산물인 아세트산나트륨의 제거가 어려운 단점이 있다. 또한, 일본 특허 04880332호는, L-카로노신과 알칼리 금속 화합물을 알코올 또는 함수 알코올에 용해시킨 후, 아연염을 무수 또는 함수 알코올에 용해시킨 40 내지 80 ℃의 아연염 용액에 첨가하여, 결정성 L-카르노신 아연 착물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 방법에 있어서는, L-카르노신을 알칼리 용액에 용해시켜야 하는 번거로움이 있고, 부산물인 아세트산 나트륨을 약 10% 함유하는 L-카르노신 아연 착물이 얻어진다. 따라서, 일본 특허 04936737에 개시된 바와 같이, 정제수를 이용한 별도의 정제(재처리) 공정이 필요한 단점이 있다.
본 발명의 목적은, L-카르노신 아연 착물을 고순도, 고수율 및 대량으로 제조할 수 있는 L-카르노신 아연 착물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 별도의 정제 과정을 거치지 않고, L-카르노신 아연 착물을 간단히 얻을 수 있는 L-카르노신 아연 착물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, L-카르노신과 아연염을 알코올 혹은 함수 알코올에 현탁시키는 단계; 알칼리 금속 화합물을 알코올 혹은 함수 알코올에 용해시켜 알칼리 금속 화합물 용액을 제조하는 단계; 상기 L-카르노신과 아연염의 현탁액에 상기 알칼리 금속 화합물 용액을 첨가하여 L-카르노신 아연 착물을 석출시키는 단계; 상기 L-카르노신 아연 착물을 포함하는 반응액에 정제수를 첨가하는 단계; 및 상기 L-카르노신 아연 착물 결정을 여과하는 단계를 포함하는 L-카르노신 아연 착물의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 정제수의 사용량은 L-카르노신의 2 내지 30 배(ml/g, 부피/중량 비율)인 것이 바람직하고, 상기 정제수는 L-카르노신 아연 착물 격자에 함유되어 있는 불순물을 용해시켜 제거하는 역할을 한다.
본 발명에 의하면, 별도의 정제 과정을 거치지 않고도, L-카르노신 아연 착물을 고순도, 고수율 및 대량으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따라, L-카르노신 아연 착물을 제조하기 위해서는, 먼저 하기 화학식 2로 표시되는 L-카르노신과 아연염을 알코올 혹은 함수 알코올에 현탁시킨다.
상기 아연염으로는, 염화 아연, 브롬화 아연 등의 할로겐화 아연, 황산 아연, 질산 아연, 과염소산 아연 등의 무기염이나, 무수 아세트산 아연, 아세트산 아연 2수화물, 아세틸아세톤 아연 등의 유기염을 사용할 수 있고, 바람직하게는 무수 아세트산 아연, 아세트산 아연 2수화물, 또는 할로겐화 아연을 사용할 수 있다. 상기 아연염의 사용량은 L-카르노신에 대하여 0.8 내지 1.2 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량, 예를 들면 1 당량이 바람직하다. 상기 아연염의 사용량이 너무 적으면, 아연 함량이 낮아지는 문제가 있고, 너무 많으면, 불용성 물질인 수산화 아연이 생성되어, L-카르노신 아연 착물에 잔류되는 문제가 있다. 상기 L-카르노신과 아연염을 현탁시키는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이들의 혼합물 등의 무수 알코올 용매를 사용하거나, 전체 용매에 대하여, 50 중량% 이하, 바람직하게는 30 중량% 이하, 예를 들면 1 내지 20 중량%의 물과 나머지 알코올로 이루어진 물과 알코올의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 사용량은, L-카르노신에 대하여, 1 내지 30 배(ml/g, 부피/중량 비율), 바람직하게는 2 내지 15 배, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 배가 사용될 수 있다.
다음으로, 알칼리 금속 화합물을 알코올 혹은 함수 알코올에 용해시켜 알칼리 금속 화합물 용액을 제조한다. 상기 알칼리 금속 화합물로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 리튬, 나트륨알콜레이트, 칼륨알콜레이트 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨알콜레이트, 또는 칼륨알콜레이트를 사용할 수 있다. 상기 알칼리 금속 화합물을 용해시키는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이들의 혼합물 등의 무수 알코올 용매를 사용하거나, 전체 용매에 대하여, 50 중량% 이하, 바람직하게는 30 중량% 이하, 예를 들면 1 내지 20 중량%의 물과 나머지 알코올로 이루어진 물과 알코올의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 사용량은, 알칼리 금속 화합물에 대하여, 2 내지 30 배(ml/g, 부피/중량 비율), 바람직하게는 3 내지 20 배, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 배가 사용될 수 있다.
다음으로, 상기 L-카르노신과 아연염의 현탁액에 상기 알칼리 금속 화합물 용액을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 L-카르노신 아연 착물을 석출시킨다. 상기 L-카르노신과 아연염의 현탁액과 상기 알칼리 금속 화합물 용액의 혼합 비율은, 상기 L-카르노신에 대하여, 알칼리 금속 화합물이 0.8 내지 1.5 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 당량이 되도록 혼합될 수 있다. 여기서, 상기 알칼리 금속 화합물의 사용량이 너무 적으면, 아연(Zinc)의 함량이 저하되는 문제가 있고, 너무 많으면, 불순물이 생성되는 문제가 있다. 상기 L-카르노신과 알칼리 금속 화합물의 반응은 보호기 형성 반응으로서, 반응온도는 통상 실온 내지 사용되는 용매의 비점이며, 예를 들면, 20 내지 80 ℃, 바람직하게는 40 내지 70 ℃이고, 반응 시간은 2 내지 5시간이다.
상기 반응에 의하여 L-카르노신 아연 착물이 생성되면, L-카르노신 아연 착물 격자에 함유되어 있는 부산물인 아세트산 나트륨 등의 불순물을 용해시켜 제거하기 위해, 반응액에 정제수를 첨가한다. 상기 정제수의 사용량은 L-카르노신의 2 내지 30 배(ml/g, 부피/중량 비율), 바람직하게는 5 내지 20 배이다. 그 후, L-카르노신 아연 착물 결정을 여과, 원심분리 등 일반적인 방법으로 여과, 세척, 건조하여 결정성 L-카르노신 아연 착물을 얻을 수 있다.
본 발명에 의하면, L-카르노신 아연 착물의 결정성이 양호하고, 부산물인 아세트산 나트륨의 발생 및 잔류를 최소화할 수 있으므로, 목적 화합물의 함량 저하 및 여과 불량 문제를 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 아세트산 나트륨을 제거하기 위한 슬러리 처리 등의 별도의 과정을 수행할 필요가 없다. 또한, 반응 후 정제수를 첨가하는 간단한 과정을 통하여, 고순도, 고수율의 L-카르노신 아연 착물을 안정적으로 대량 생산할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1] L-카르노신 아연 착물의 제조
50,000 ml 반응기에 메탄올 12.7 리터, 아세트산 아연 2수화물 1.61 Kg을 넣고 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 한편, 20,000 ml 반응기에 메탄올 17.7 리터, 수산화나트륨 587 g을 넣고 교반 용해시킨 후, 이 용액을 5 ℃로 냉각하고 L-카르노신 1.66 Kg을 넣고 용해시켰다. 이 L-카르노신 메탄올 용액을 50 ℃ 아세트산 아연 2수화물의 메탄올 용액에 1시간 동안 적하하였다. 적하하는 동안 반응 온도를 45 내지 55 ℃의 범위로 조정하고, 동 온도에서 2시간 교반한 다음 여과하여 10.5 Kg의 백색 분말상 결정을 얻었다. NMR을 이용하여 백색 분말 상 결정을 분석한 결과, 아세트산나트륨의 함유량은 9.9 중량%였다.
[비교예 2] L-카르노신 아연 착물의 제조
10,000 ml 반응기에 메탄올 5,020 ml, 아세트산 아연 2수화물 335 g을 넣고 용해시켰다. 한편, 10,000 ml 반응기에 메탄올 3,800 ml, 수산화나트륨 122 g을 넣고 교반 용해시킨 후, 이 용액을 5 ℃로 냉각하고 L-카르노신 345 g을 넣고 용해시켰다. 이 L-카르노신 메탄올 용액에 아세트산 아연 2수화물의 메탄올 용액을 30분간 적하하였다. 2시간 숙성한 다음 여과하여 2050 g의 백색 분말상 결정을 얻었다. NMR을 이용하여 백색 분말상 결정을 분석한 결과, 아세트산 나트륨의 함유량은 22.59 중량%였다.
[실시예 1] L-카르노신 아연 착물의 제조
500 ml 3구 플라스크에 메탄올 100 ml, 아세트산 아연 2수화물 9.71 g, L-카르노신 10 g을 넣고 현탁시킨 다음, 서서히 가열하여 60 ℃를 유지시켰다. 수산화나트륨 3.52 g을 메탄올 70 ml에 완전히 용해시켜, 수산화나트륨 용액을 제조한 다음, 상기 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응액을 50 내지 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 30 ℃로 냉각하고, 정제수 80 ml를 30분 동안 서서히 적가하였다. 정제수의 적가 후, 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 여과하고, 정제수 80 ml와 메탄올 80 ml로 순차적으로 세척하고 건조하여, 백색 분말상 결정 12.8 g을 얻었다. NMR을 이용하여 백색 분말상 결정을 분석한 결과, 아세트산 나트륨의 함유량은 0.5 중량% 였다.
[실시예 2] L-카르노신 아연 착물의 제조
500 ml 3구 플라스크에 에탄올 100 ml, 아세트산 아연 2수화물 9.71 g, L-카르노신 10 g을 넣고 현탁시킨 다음, 서서히 가열하여 60 ℃를 유지시켰다. 수산화나트륨 3.52 g을 에탄올 70 ml에 완전히 용해시켜, 수산화나트륨 용액을 제조한 다음, 상기 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응액을 50 내지 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 30 ℃로 냉각하고, 정제수 80 ml를 30분 동안 서서히 적가하였다. 정제수의 적가 후, 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 여과하고, 정제수 80 ml와 에탄올 80 ml로 순차적으로 세척하고 건조하여, 백색 분말상 결정 12.8 g을 얻었다. NMR을 이용하여 백색 분말상 결정을 분석한 결과, 아세트산 나트륨의 함유량은 0.9 중량% 였다.
Claims (4)
- L-카르노신과 아연염을 알코올 혹은 함수 알코올에 현탁시키는 단계;
알칼리 금속 화합물을 알코올 혹은 함수 알코올에 용해시켜 알칼리 금속 화합물 용액을 제조하는 단계;
상기 L-카르노신과 아연염의 현탁액에 상기 알칼리 금속 화합물 용액을 첨가하여 L-카르노신 아연 착물을 석출시키는 단계;
상기 L-카르노신 아연 착물을 포함하는 반응액에 정제수를 첨가하는 단계; 및
상기 L-카르노신 아연 착물 결정을 여과하는 단계를 포함하며,
상기 함수 알코올은 전체 용매에 대하여, 30 중량% 이하의 물과 나머지 알코올로 이루어진 물과 알코올의 혼합 용매인 것인, L-카르노신 아연 착물의 제조방법. - 제1항에 있어서, 상기 아연염은 무수 아세트산 아연, 아세트산 아연 2수화물 및 할로겐화 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, L-카르노신 아연 착물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, L-카르노신 아연 착물의 제조방법.
- 삭제
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