CN114149452A - 一种l-肌肽锌络合物的制备方法 - Google Patents
一种l-肌肽锌络合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114149452A CN114149452A CN202111491524.1A CN202111491524A CN114149452A CN 114149452 A CN114149452 A CN 114149452A CN 202111491524 A CN202111491524 A CN 202111491524A CN 114149452 A CN114149452 A CN 114149452A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carnosine
- temperature
- zinc
- stirring
- reaction system
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MORUQNQGRSLTCD-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-(3-aminopropanoylamino)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 MORUQNQGRSLTCD-FJXQXJEOSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 55
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 claims abstract description 52
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- 229940057499 anhydrous zinc acetate Drugs 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 claims description 10
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SRWMQSFFRFWREA-UHFFFAOYSA-M zinc formate Chemical compound [Zn+2].[O-]C=O SRWMQSFFRFWREA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 6
- 108700035912 polaprezinc Proteins 0.000 claims description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 19
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229950004693 polaprezinc Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
本发明提供了一种L‑肌肽锌络合物的制备方法。所述制备方法包括：将L‑肌肽、醇和醇钠混合溶解后，加入锌盐，在至少三种温度下搅拌发生络合反应，固液分离并漂洗后得到所述L‑肌肽锌络合物。该制备方法在络合反应阶段，无需水的加入，即使用无水溶剂体系降低了产品的纯化难度，且在固液分离之后，湿品中残留溶剂的量较小，减小了后期的造粒难度，对于L‑肌肽锌络合物的工业化生产具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种L-肌肽锌络合物的制备方法。
背景技术
L-肌肽锌络合物(商品名为聚普瑞锌，Polaprezinc)是一种常用的胃溃疡治疗剂。其化学式如式I所示：
其中，L-肌肽是由β-丙氨酸和L-组氨酸组成的二肽，是一种抗氧化剂；锌可以促进伤口愈合。临床实验数据表明，L-肌肽锌络合物具有抗氧化及膜稳定的作用，能够保持胃粘膜体内平衡，达到保护胃粘膜细胞的作用，同时它也能促进伤口愈合，增强防御因子作用，达到防治消化性溃疡的作用。
已知L-肌肽锌络合物的固体形态存在结晶性和无定形状态，导致L-肌肽锌络合物存在结晶性差、难以纯化等缺点，难以使锌与L-肌肽的含有固定比率，因此其工业化制造和使用存在问题。
CN101659641A公开了一种L-肌肽锌的制备方法，所述制备方法将L-肌肽溶解于水中形成L-肌肽水溶液，再使L-肌肽吸附于离子交换树脂上，活化，采用锌盐的水溶液洗脱上述吸附有L-肌肽的树脂，洗脱液中的锌离子与活化的L-肌肽分子结合形成L-肌肽锌并且从水中析出，对洗脱溶液固液分离，得到L-肌肽锌。而该方法所得结晶性L-肌肽锌络合物的湿品中，溶剂残留量大，难以纯化，导致造粒难度大。
现有工艺在制备L-肌肽锌络合物时，存在着溶剂消耗量大、原料利用率低、且产品中盐残留份量高等缺陷。因此，提供一种结晶性好、产物收率较高且能够降低后续造粒成本的L-肌肽锌络合物的生产方法，对本领域而言具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法。所述制备方法采用无水体系进行反应，所得产物的结晶性好，原料利用度高，且降低了后续产物的纯化难度，对于L-肌肽锌络合物的生产具有较高的应用价值。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)配制反应体系：所述反应体系包括L-肌肽、醇、醇钠和锌盐；
(2)反应：所述反应体系在至少三种温度下搅拌发生络合反应，固液分离并漂洗后得到所述L-肌肽锌络合物。
本发明中，为了减轻L-肌肽锌络合物的纯化难度和造粒难度，采用无水溶剂体系、在多温度搅拌的情形下制备L-肌肽锌络合物，一方面得到了结晶性较好的产品，提高了原料的利用率，另一方面，也减小了产物纯化的难易度，为后续生产造粒提供了更便捷的方式；同时，无水溶剂体系易于回收，因此降低了生产成本，大大降低了因脱水增加的生产成本，且产生的废水量小，利用工业化应用。
目前，L-肌肽锌络合物的在制备原理上较为简单和明确，也有大量的生产厂家和企业进行L-肌肽锌络合物的生产和制备；然而，在产品的制备过程中还是面临较多的问题，例如：
所得L-肌肽锌络合物产品颜色较深，澄清度较差，影响后续产品的外观和质量；另外，所得L-肌肽锌络合物的溶解性差，结晶性能差，流动性差，在生产制备的过程中较为困难，不能作为一种合格的原料药进行后续产品的生产。
本发明提供的方法，通过合理把控各个阶段的反应条件、反应温度以及物料配比等，抑制物质分解产生的颜色物质，解决了L-肌肽锌络合物颜色深、澄清度差的问题，所得L-肌肽锌络合物透明无颜色，且溶解性较好；同时，通过在一定的较高温度下的养晶过程，使得所述L-肌肽锌络合物结晶性能得到了改善，晶形重整后产品流动性较好。
本发明中所述反应可以使用如式II所述的方程式表示：
作为本发明优选的技术方案，所述L-肌肽与醇的质量比为1:(10～25)，例如可以是1:10、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:24或1:25等。
优选地，所述L-肌肽与醇钠的质量比为1:(0.2～0.8)，例如可以是1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7或1:0.8等。
优选地，所述醇包括无水乙醇、无水甲醇或无水叔丁醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述醇钠包括甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述L-肌肽、醇和醇钠的混合步骤包括：
将醇钠溶解于醇溶液中，再与L-肌肽混合；或者，将L-肌肽和醇混合，再加入醇钠或含有醇钠的溶液。
优选地，所述混合后得到的混合溶液中醇钠的质量浓度为5～40％；例如可以是5％、6％、8％、10％、12％、14％、15％、20％、22％、25％、26％、27％、28％、30％、32％、35％、36％、38％或40％等。
优选地，所述醇钠在0℃以下的条件下加入至反应体系中。
优选地，所述锌盐包括无水乙酸锌、无水碳酸锌或无水甲酸锌中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述L-肌肽与锌盐的质量比为1:(0.5～0.9)，例如可以是1:0.5、1:0.56、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.72、1:0.74、1:0.75、1:0.76、1:0.78、1:0.8、1:0.82、1:0.85、1:0.86、1:0.89或1:0.9等。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法中络合反应的条件为：所述反应体系依次在第一温度、第二温度和第三温度下进行搅拌；
本发明中，所述络合反应在三个温度下进行，保证产品颜色和澄清度，提高原料溶解性；改善产品结晶性能，晶形重整，产品流动性好。
优选地，所述制备方法中络合反应的条件为：所述反应体系在第一温度下搅拌，而后升温至第二温度，搅拌，再冷却至第三温度，搅拌。
作为本发明优选的技术方案，所述在至少三种温度下搅拌包括：在第一温度下搅拌、升温至第二温度后搅拌随后冷却至第三温度搅拌的步骤；
优选地，所述第一温度为-10～10℃，例如可以是-10℃、-8℃、-5℃、-2℃、0℃、1℃、2℃、5℃、6℃、8℃或10℃等。
优选地，在第一温度下搅拌的时间为3～6h，例如可以是3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h等。
优选地，所述第二温度为35～50℃，例如可以是35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃或50℃等。
优选地，在第二温度下搅拌的时间为3～6h，例如可以是3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h等。
优选地，所述第三温度为室温，即为20～30℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。
优选地，在第三温度下搅拌的时间为12～24h，例如可以是12h、13h、14h、15h、16h、18h、20h、21h、22h、23h或24h等。
作为本发明优选的技术方案，所述固液分离采用的方法包括过滤；
优选地，所述制备方法中还包括对固液分离后得到的液体进行蒸馏的步骤；
优选地，所述制备方法中还包括在蒸馏后收集反应体系中的醇的步骤。
优选地，所述漂洗为对所述固液分离后得到的固体产物进行漂洗。
优选地，所述漂洗使用的溶剂为水。
优选地，所述溶剂与固体产物的质量比为(0.4～1):1，例如可以是0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.55:1、0.6:1、0.65:1、0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1或1:1等。
作为本发明优选的技术方案，所述干燥的方法包括减压干燥。
优选地，所述干燥的温度为50～60℃，例如可以是50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃等。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配制反应体系：所述反应体系包括L-肌肽、醇、醇钠和锌盐；
其中，所述L-肌肽与醇的质量比为1:(10～25)，所述L-肌肽与醇钠的质量比为1:(0.2～0.8)，所述反应体系中醇钠的质量浓度为5～40％；
(2)在反应体系中加入锌盐，所述L-肌肽与锌盐的质量比为1:(0.5～0.9)，在-10～10℃下搅拌3～6h，而后升温至35～50℃，搅拌3～6h，再冷却至20～30℃，搅拌12～24h；
(3)对所得反应体系进行固液分离，所得液体进行蒸馏回收反应体系中的醇，所得固体产物使用水进行漂洗，再进行减压干燥，即得所述L-肌肽锌络合物。
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的L-肌肽锌络合物的制备方法中，在络合反应阶段，避免了水的加入，即为无水反应，对后期的固液分离提供了很大帮助，且所得产物的L-肌肽锌络合物的结晶性好，结合实施例的数据可以看出，本发明中在干燥之后干燥失重率为29.5～33.0％，所得产品中锌含量为21.9～22.4％，L-肌肽含量为76.8～77.6％；此外，结合实际生产情况，本发明提供的制备方法在固液分离之后，湿品中残留溶剂的量较小，在干燥之后干燥失重率为25.0～35.0％，所得产品中锌含量为21.5～23.0％，L-肌肽含量为76.0～80.0％；因此，本发明提供的制备方法降低了纯化难度，且对后期的造粒等工艺帮助较大，减小了后期的加工难度；
此外，本发明中采用无水溶剂体系，反应体系中所使用的溶剂回收简单，经过简单蒸馏即可回收套用，大大降低因脱水增加的生产成本，且产生的废水量较小，利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中所得产品的液相色谱图(HPLC)；
图2为实施例1中所得产品的核磁共振H谱图；
图3为实施例1中所得产品的核磁共振C谱图；
图4为实施例1中所得产品的XRD图；
图5为实施例1中所得产品的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中，若无特殊说明，所用试剂及耗材均购自本领域常规试剂厂商；若无特殊说明，所用实验方法和技术手段均为本领域常规的方法和手段。
实施例1
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)取135g无水乙醇，加入22.64g L-肌肽，搅拌降温到0℃，控温缓慢加入27.0g质量分数为30％乙醇钠溶液，搅拌溶解至澄清；
(2)0℃加入无水乙酸锌18.4g，控温0℃搅拌3小时；
升温到45℃，控温搅拌3小时；
自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
(3)固液分离，固体用20g水进行漂洗，湿品40.6g；60℃下减压干燥，得L-肌肽锌产品27.8g。
产品为白色结晶性粉末，流动性好，并对所得产品进行表征分析，所得产品的液相色谱数据如图1所示，显示产品纯度极高，杂质不明显，核磁共振H谱图如图2所示，显示氢谱数与产物结构一致，核磁共振C谱图如图3所示，显示碳谱数与产物结构一致，XRD分析结果如图4所示，显示产物结晶度高达66.3％，红外光谱图如图5所示，显示官能团吸收与产物结构一致，并与对照标准品聚普瑞锌红外谱图完全一致。
实施例2
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在0℃下将7.05g乙醇钠溶解于100g无水乙醇溶液中，再加入22.64g L-肌肽，控温缓慢搅拌溶液至澄清；
(2)5℃下加入无水乙酸锌17.5g，控温5℃搅拌3小时；
升温到45℃，控温搅拌3小时；
自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
(3)固液分离，固体用20g水进行漂洗，湿品38.8g；60℃下减压干燥，得L-肌肽锌产品26.0g。
实施例3
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)取50g无水乙醇，加入22.64g L-肌肽，搅拌降温到-5℃，控温缓慢加入30g质量分数为30％乙醇钠溶液，搅拌溶解澄清；
(2)-5℃加入无水乙酸锌19.0g，控温-5℃搅拌3小时；
升温到45℃，控温搅拌3小时；
自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
(3)固液分离，固体用20g水进行漂洗，湿品39.0g；60℃下减压干燥，得L-肌肽锌产品27.5g。
实施例4
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在0℃下将10g乙醇钠溶解于25g无水乙醇溶液中，再加入22.64g L-肌肽，控温缓慢搅拌溶液至澄清；
(2)0℃加入无水乙酸锌18.4g，控温0℃搅拌3小时；
升温到45℃，控温搅拌3小时；
自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
(3)固液分离，固体用20g水进行漂洗，湿品40.1g，60℃下减压干燥，得L-肌肽锌产品27.5g。
实施例5
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，与实施例1的区别在于，本实施例中将无水乙酸锌替换为无水碳酸锌，且相应的无水碳酸锌的质量为12.5g；其余物质的使用量和制备条件与实施例1保持一致；
本实施例所得L-肌肽锌产品26.8g。
实施例6
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，与实施例1的区别在于，本实施例中将无水乙酸锌替换为无水甲酸锌，且相应的无水甲酸锌的质量为15.5g；其余物质的使用量和制备条件与实施例1保持一致；
本实施例所得L-肌肽锌产品26.6g。
实施例7
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，与实施例1的区别在于，本实施例中升温到60℃，控温搅拌3小时；其余物质的使用量和制备条件与实施例1保持一致；
本实施例所得L-肌肽锌产品27.1g。
实施例8
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)取110g无水甲醇，加入22.64g L-肌肽，搅拌降温到0℃，控温缓慢加入22.0g质量分数为30％甲醇钠溶液，搅拌溶解至澄清；
(2)0℃加入无水甲酸锌15.5g，控温0℃搅拌3小时；
升温到45℃，控温搅拌3小时；
自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
(3)固液分离，固体用20g水进行漂洗，湿品40.7g；60℃下减压干燥，得L-肌肽锌产品27.6g。
实施例9
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，与实施例8的区别在于，本实施例中将无水甲酸锌替换为无水碳酸锌，且相应的无水碳酸锌的质量为12.5g；其余物质的使用量和制备条件与实施例8保持一致；
本实施例所得L-肌肽锌产品26.9g。
实施例10
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)取20g无水叔丁醇，加入22.64g L-肌肽，搅拌降温到0℃，控温缓慢加入38.4g质量分数为30％叔丁醇钠溶液，搅拌溶解至澄清；
(2)0℃加入无水乙酸锌18.4g，控温0℃搅拌3小时；
升温到45℃，控温搅拌3小时；
自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
(3)固液分离，固体用20g水进行漂洗，湿品41.4g；60℃下减压干燥，得L-肌肽锌产品27.9g。
实施例11
本实施例提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法，与实施例10的区别在于，本实施例中将无水乙酸锌替换为无水碳酸锌，且相应的无水碳酸锌的质量为12.5g；其余物质的使用量和制备条件与实施例8保持一致；
本实施例所得L-肌肽锌产品26.8g。
对比例1
本对比例中提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法。
与实施例1的区别在于，仅在室温下进行络合反应，具体为：
在0℃下加入无水乙酸锌后，自然升温至25℃，搅拌22小时；其余物质的使用量和制备条件与实施例1保持一致；
本对比例所得L-肌肽锌产品28.1g。
对比例2
本对比例中提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法。
与实施例1的区别在于，不进行加热，仅在低温和室温下进行络合反应，具体为：
0℃加入无水乙酸锌18.4g，控温0℃搅拌4小时；再自然升温到室温25℃，搅拌18小时；其余物质的使用量和制备条件与实施例1保持一致。
本对比例所得L-肌肽锌产品27.8g。
对比例3
本对比例中提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法。
与实施例1的区别在于，仅在较高温度和室温下进行络合反应，具体为：
0℃加入无水乙酸锌18.4g，升温到45℃，控温搅拌3小时；自然降温到室温25℃，搅拌16小时；
本对比例所得L-肌肽锌产品27.1g。
对比例4
本对比例中提供一种L-肌肽锌络合物的制备方法。
与实施例1的区别在于，使用氢氧化钠醇溶液替换无水乙醇和乙醇钠溶液，其余步骤与实施例1保持一致；
本对比例所得L-肌肽锌产品26.8g。
上述实施例与对比例中，产品质量、干燥失重、质量收率、锌含量和L-肌肽含量的数据汇总如下表1所示：
表1
上述实施例与对比例中，所得产品的外观数据由下表2所示：
表2
由实施例1、对比例1(仅在室温下反应)、对比例2(仅在低温和室温下)和对比例3(仅在较高温度和室温下)比较可知，对比例1和对比例2中存在产品中L-肌肽锌络合物含量不合格的问题，且对比例1中所得结晶性粉末为浅黄色，外观不合格；对比例3中，虽然产品含量合格，但是外观颜色深；因此，本发明中使用三种温度进行反应，能够抑制物质分解产生的颜色物质，解决了L-肌肽锌络合物颜色深、澄清度差的问题；
由实施例1与对比例4比较可知，对比例4所得产品为类白色结晶性固体，存在难过滤，干燥失重为73.5％的问题；因此本发明中优先选择无水乙醇和乙醇钠溶液进行反应，提高产品的流动性，还能降低产品中钠离子的含量；
由实施例1、实施例4和实施例5和比较可知，所述锌盐可以是无水乙酸锌、无水碳酸锌或无水甲酸锌，其中使用无水碳酸锌或无水甲酸锌时，所得产物中产品含量有小幅度上升；由实施例1和实施例6和比较可知，反应过程中适当提高络合温度，能够降低产品的干燥失重，其干燥失重率可降低至29.2％。
综上所述，本发明提供的制备L-肌肽锌的方法，可得到易造粒的固体，且干失较小；溶剂用量不大，能回收套用，回收率高；废水量较少，利于工业上生产。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种L-肌肽锌络合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)配制反应体系：所述反应体系包括L-肌肽、醇、醇钠和锌盐；
(2)反应：所述反应体系在至少三种温度下搅拌发生络合反应，固液分离并漂洗后得到所述L-肌肽锌络合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-肌肽与醇的质量比为1:(10～25)；
优选地，所述L-肌肽与醇钠的质量比为1:(0.2～0.8)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括无水乙醇、无水甲醇或无水叔丁醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述醇钠包括甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述L-肌肽、醇和醇钠的混合步骤包括：
将醇钠溶解于醇溶液中，再与L-肌肽混合；或者，将L-肌肽和醇混合，再加入醇钠或含有醇钠的溶液；
优选地，所述混合后得到的混合溶液中醇钠的质量浓度为5～40％；
优选地，所述醇钠在0℃以下的条件下加入至反应体系中。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述锌盐包括无水乙酸锌、无水碳酸锌或无水甲酸锌中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述L-肌肽与锌盐的质量比为1:(0.5～0.9)。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中络合反应的条件为：
所述反应体系依次在第一温度、第二温度和第三温度下搅拌；
优选地，所述制备方法中络合反应的条件为：
所述反应体系依次在第一温度下搅拌，而后升温至第二温度，搅拌，再冷却至第三温度，搅拌。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一温度为-10～10℃；
优选地，在所述第一温度下搅拌的时间为3～6h；
优选地，所述第二温度为35～50℃；
优选地，在所述第二温度下搅拌的时间为3～6h；
优选地，所述第三温度为20～30℃；
优选地，在所述第三温度下搅拌的时间为12～24h。
7.根据权利要求1～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述固液分离采用的方法包括过滤；
优选地，所述制备方法还包括对固液分离后得到的液体进行蒸馏的步骤；
优选地，所述制备方法还包括在蒸馏后收集反应体系中的醇的步骤。
8.根据权利要求1～7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述漂洗为对所述固液分离后得到的固体产物进行漂洗；
优选地，所述漂洗使用的溶剂为水；
优选地，所述溶剂与固体产物的质量比为(0.4～1):1。
9.根据权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中漂洗后还包括干燥的步骤；
优选地，所述干燥的方法包括减压干燥；
优选地，所述干燥的温度为50～60℃。
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配制反应体系：所述反应体系包括L-肌肽、醇、醇钠和锌盐，其中，
所述L-肌肽与醇的质量比为1:(10～25)，所述L-肌肽与醇钠的质量比为1:(0.2～0.8)，所述反应体系中醇钠的质量浓度为5～40％；
(2)在反应体系中加入锌盐，所述L-肌肽与锌盐的质量比为1:(0.5～0.9)，在-10～10℃下搅拌3～6h，而后升温至35～50℃，搅拌3～6h，再冷却至20～30℃，搅拌12～24h；
(3)对所得反应体系进行固液分离，所得液体进行蒸馏回收反应体系中的醇，所得固体产物使用水进行漂洗，再进行减压干燥，即得所述L-肌肽锌络合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111491524.1A CN114149452A (zh) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 一种l-肌肽锌络合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111491524.1A CN114149452A (zh) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 一种l-肌肽锌络合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114149452A true CN114149452A (zh) | 2022-03-08 |
Family
ID=80453487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111491524.1A Pending CN114149452A (zh) | 2021-12-08 | 2021-12-08 | 一种l-肌肽锌络合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114149452A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981846A (en) * | 1987-08-10 | 1991-01-01 | Hamari Chemicals, Ltd. | Crystalline L-carnosine zinc complex having antiulcer activity |
| JP2007246401A (ja) * | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Tokuyama Corp | 結晶性ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法 |
| WO2015119235A1 (ja) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | 株式会社トクヤマ | 結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法 |
| KR20170023417A (ko) * | 2015-08-14 | 2017-03-06 | 주식회사 엔지켐생명과학 | L-카르노신 아연 착물의 제조 방법 |
| WO2019049824A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | 株式会社トクヤマ | 保護ｌ－カルノシン誘導体、ｌ－カルノシン、および結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体の製造方法 |
-
2021
- 2021-12-08 CN CN202111491524.1A patent/CN114149452A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981846A (en) * | 1987-08-10 | 1991-01-01 | Hamari Chemicals, Ltd. | Crystalline L-carnosine zinc complex having antiulcer activity |
| JP2007246401A (ja) * | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Tokuyama Corp | 結晶性ｌ−カルノシン亜鉛錯体の製造方法 |
| WO2015119235A1 (ja) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | 株式会社トクヤマ | 結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法 |
| CN105899520A (zh) * | 2014-02-10 | 2016-08-24 | 株式会社德山 | 含有结晶性l-肌肽锌络合物的纯化物的制造方法 |
| KR20170023417A (ko) * | 2015-08-14 | 2017-03-06 | 주식회사 엔지켐생명과학 | L-카르노신 아연 착물의 제조 방법 |
| WO2019049824A1 (ja) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | 株式会社トクヤマ | 保護ｌ－カルノシン誘導体、ｌ－カルノシン、および結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体の製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102101838B (zh) | 一种米格列奈钙的制备方法 | |
| US11390592B2 (en) | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol | |
| CN111732507B (zh) | 一种生产l-苹果酸联产丁二酸的方法 | |
| CN103420881B (zh) | 一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法 | |
| CN111087326A (zh) | 一种硝酸胍的精制方法 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN114149452A (zh) | 一种l-肌肽锌络合物的制备方法 | |
| CN103265444A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸磷酸盐的结晶方法 | |
| CN112209819A (zh) | 一种d-泛解酸钙的制备方法 | |
| CN109438268A (zh) | 一种酒石酸氢胆碱及其制备方法 | |
| CN112209858B (zh) | 一种2-[[三(羟甲基)甲基]氨基]乙磺酸的制备方法 | |
| CN109336833A (zh) | 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法 | |
| CN110606863B (zh) | 一种n-乙酰神经氨酸二水合物的制备方法 | |
| CN115260210A (zh) | 千金藤素晶型及其制备方法 | |
| US20200140472A1 (en) | Industrial preparation method for high-purity dicycloplatin needle-like crystal | |
| CN114369073B (zh) | 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法 | |
| CN114478676B (zh) | 一种脱氧胆酸钠的制备方法 | |
| JPS6086022A (ja) | チタン酸塩の製造方法 | |
| CN112341327B (zh) | 一种高纯醋酸铟晶体的制备方法 | |
| CN113683607B (zh) | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 | |
| CN115676871B (zh) | 一种纳米氧化铜粉体的制备工艺 | |
| CN107793463A (zh) | 一种3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆‑24‑酸的制备方法 | |
| CN117756777A (zh) | 一种3,3’,5,5’-四氯-3,4,5,6-四卤酚磺酞的制备方法和应用 | |
| CN113880731A (zh) | 一种Fmoc-D-Cit光学纯度的纯化方法及得到的产品 | |
| CN113582380A (zh) | 一种回收工业废水中对甲苯磺酸钠的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |