WO2015119235A1 - 結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法 - Google Patents

結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法 Download PDF

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WO2015119235A1
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carnosine
alkali metal
zinc
mass
alcohol
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秀樹 菊地
平野　直樹
Original Assignee
株式会社トクヤマ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a method for efficiently producing a purified product in which the amount of alkali metal salt contained in a crude product containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt is reduced.
  • the L-carnosine zinc complex has been conventionally used as a therapeutic agent for gastric ulcer, and it is known that a crystalline complex and an amorphous complex exist as solid forms.
  • Amorphous L-carnosine zinc complex is a chelate mixture in which various chelates are mixed, so it has poor crystallinity and is difficult to purify, and the content ratio of zinc and L-carnosine should be constant. Is difficult to manufacture and use industrially.
  • the crystalline L-carnosine zinc complex is represented by the following formula (1), and the molar ratio of zinc to L-carnosine is almost 1: 1 and is a constant complex. . Furthermore, since the crystalline L-carnosine zinc complex exhibits a stronger anti-ulcer action than the amorphous state complex, crystalline L-carnosine zinc complexes are mainly used for pharmaceuticals.
  • n an integer.
  • a zinc salt such as zinc acetate is added to L-carnosine represented by the following formula (2) in the presence of an alkali metal compound such as sodium hydroxide.
  • an alkali metal compound such as sodium hydroxide.
  • the crystalline L-carnosine zinc complex produced by the above method usually has an alkali metal salt produced as a by-product when the complex is formed between L-carnosine and a zinc salt.
  • This is a peritectic incorporated by 10% by mass or more per 100% by mass.
  • the alkali metal salt taken into the peritectic crystal differs depending on the type of alkali metal compound and zinc salt used in the reaction. For example, when zinc acetate is used as the zinc salt and sodium hydroxide is used as the alkali metal compound, Become.
  • Patent Document 1 discloses a method of washing the L-carnosine zinc complex crystals separated by filtration with water.
  • Patent Document 2 discloses a method of removing the alkali metal salt by bringing it into contact with water having a high solubility of the alkali metal salt. Specifically, the crude product is treated with a specific amount of water. In which the alkali metal salt is selectively dissolved and removed by stirring for a certain time at a specific temperature.
  • the alkali metal salt is dissolved and contained in the moisture contained in the wet body, when it is dried as it is, the crystalline L-carnosine zinc complex finally obtained still has a considerable amount of alkali metal. Since the salt remains, the alkali metal salt cannot be reduced sufficiently depending on the amount of alkali metal salt contained in the crude body and the amount of water used for washing. It was found that it was necessary to further perform operations such as washing with water on the body.
  • the obtained wet body contains a large amount of water, it is necessary to dry for a long time under severe conditions such as high temperature and reduced pressure in order to reduce the amount of water in the wet body. It was a big problem to implement.
  • the wet body of crystalline L-carnosine zinc complex obtained by the method described in Patent Document 2 contains 50% by mass or more of water, and in order to obtain a dry body from the wet body, It was necessary to dry for a long time. Furthermore, the dried product thus obtained is hard and agglomerated, and it takes a long time to pulverize, and it is difficult to control the particle size after pulverization.
  • the present inventor has intensively studied and, as described above, has found that the problem in the case of using water having high alkali metal salt solubility is filterability.
  • This problem of filterability is considered to be due to the dispersion of the crystalline L-carnosine zinc complex dispersed in water in addition to the properties of water that is difficult to filter.
  • the alkali metal salt may not be reduced, so we do not consider using other cleaning media for cleaning, Since the present inventor found out that the problem in using water is the filterability, the inventors proceeded with the study of the cleaning medium.
  • the solubility of the alkali metal salt is lower than that of water, but it has been found that the above problem can be solved by using an alcohol with improved operability, and the present invention has been completed.
  • the present invention includes a step A in which a crude product containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt is contacted with a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
  • This is a method for producing a purified product that is reduced and contains a crystalline L-carnosine zinc complex.
  • the content of the alkali metal salt in the purified product is preferably 0.5% by mass or less with respect to 100% by mass of the solid content of the purified product.
  • the crude body is preferably a crude body obtained by reacting L-carnosine, a zinc compound and an alkali metal compound in the presence of an alcohol, and the content of the alkali metal salt in the crude body is It is preferable that it is 10 mass% or more with respect to 100 mass% of solid content.
  • the alcohol having 1 to 3 carbon atoms is preferably methanol, and the step A preferably includes at least one of the following step A1 or step A2.
  • Step A1 Step of dispersing the crude body in a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms
  • Step A2 Step of bringing a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms into contact with the crude body in the filtering means
  • the crude product by bringing a crude product containing a crystalline L-carnosine zinc complex into contact with a liquid containing an alcohol, the crude product is contained in the crude product without changing the content ratio of zinc and L-carnosine.
  • the alkali metal salt to be reduced can be reduced.
  • a crystalline L-carnosine zinc complex having good filterability during washing and good crystallinity can be easily obtained.
  • a crystalline L-carnosine zinc complex with a reduced amount of liquid containing alcohol used for washing can be obtained efficiently.
  • the crystalline L-carnosine zinc complex obtained by washing with a liquid containing alcohol becomes a complex (ie, small particles) that is bulky and has a large specific surface area compared to the complex obtained by washing with water. It is considered that the contact efficiency between the liquid containing alcohol and the crystalline L-carnosine zinc complex is increased, and the alkali metal salt is easily removed. For this reason, alcohol is considered to be able to reduce the alkali metal salt efficiently, although the solubility of the alkali metal salt is lower than that of water. In addition, a bulky complex having a large specific surface area is usually considered to have poor filterability.
  • the reason is that the dispersion state of the crystalline L-carnosine zinc complex is different between the case of using a liquid containing alcohol and the case of using water, and that the liquid containing alcohol can be easily removed.
  • a dried product can be easily obtained, and the dried product can be easily pulverized.
  • the present invention includes a step A in which a crude product containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt (hereinafter also simply referred to as “crude product”) is contacted with a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
  • This is a method for producing a purified product in which the content of the alkali metal salt is reduced and the crystalline L-carnosine zinc complex is contained.
  • the crude product is not particularly limited as long as it contains an alkali metal salt and a crystalline L-carnosine zinc complex, and may be a dry product, and a solvent used in the production of the crude product (hereinafter referred to as “residual solvent”). May be a wet body in which the residual is left.
  • residual solvent a solvent used in the production of the crude product
  • the amount of the alkali metal salt contained in the crude product to be purified is not particularly limited, but the method of the present invention is such that the crude product is an alkali metal based on 100% by mass of the solid content of the crude product. When the salt is contained in an amount of 10% by mass or more, an excellent effect is exhibited.
  • the alkali metal salt is 10% with respect to 100% by mass of the solid content of the crude body.
  • the effect which was excellent by making the rough object contained in the mass% or more into washing object is exhibited.
  • the solid content of the crude product contains 10 to 30% by mass of an alkali metal salt and 70 to 90% by mass of a crystalline L-carnosine zinc complex.
  • content of the alkali metal salt in the said rough body is less than 10 mass% with respect to 100 mass% of solid content of this rough body, the outstanding effect is exhibited.
  • the crude product has an alkali metal salt of more than 0.1% by mass to 30% by mass and a crystalline L-carnosine zinc complex of 70% by mass or more in the solid content. What is contained in an amount of less than 99.9% by mass is preferable. Further, the alkali metal salt exceeds 0.3% by mass and is 30% by mass or less, and the crystalline L-carnosine zinc complex is 70% by mass or more and 99.7% by mass. Those contained in less than amounts are preferred.
  • Patent Document 1 that is, zinc of a carboxylic acid such as L-carnosine, zinc halide, zinc sulfate, zinc nitrate, zinc perchlorate, zinc acetate in an anhydrous or hydrous polar solvent. It can be produced by a method in which a zinc compound such as a salt or zinc acetylacetone and an alkali metal compound such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium alcoholate or sodium alcoholate are reacted.
  • a carboxylic acid such as L-carnosine, zinc halide, zinc sulfate, zinc nitrate, zinc perchlorate, zinc acetate in an anhydrous or hydrous polar solvent.
  • a zinc compound such as a salt or zinc acetylacetone and an alkali metal compound such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium alcoholate or sodium alcoholate are reacted.
  • the crude product obtained by the reaction contains an alkali metal salt by-produced in the reaction as an impurity, and the kind of the alkali metal salt is determined by the kind of the zinc compound and alkali metal compound used in the reaction. For example, when zinc acetate is used as the zinc compound and sodium hydroxide is used as the alkali metal compound, sodium acetate is obtained.
  • the crude product obtained by the above method usually contains a solid content and a residual solvent, and the solid content has a ratio of zinc to L-carnosine of 95 to 95 mol of L-carnosine. 105, preferably 99 to 101 mol of crystalline L-carnosine zinc complex and 10% by mass or more of alkali metal salt are contained.
  • the upper limit of the alkali metal salt is not particularly limited but is 40% by mass.
  • the method for producing the crude product is not limited to the above-described method, and any method may be used as long as a crude product containing at least one crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt can be obtained.
  • the crude product obtained by this method usually contains a crystalline L-carnosine zinc complex, an alkali metal salt, and an alcohol.
  • the method according to the present invention is a method not conventionally performed by those skilled in the art to further contact alcohol with the crude product containing alcohol, and has the above-described remarkable effects.
  • the crude body is not particularly limited, and those obtained by the above method and the like can be used as they are, but known purification methods such as a method of washing with water (Patent Document 1), water It is also possible to use a material in which impurities such as alkali metal salts are reduced by refining at least once by the method of reslurry with (Patent Document 2).
  • the rough body may be a powder, a lump, a dry body in which these are mixed, or a wet body containing a residual solvent.
  • the wet body may be a wet body containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and other solvents and / or water may remain within the range not affecting the present invention. Most preferably it is free of solvent and water.
  • the liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms (hereinafter also referred to as “alcohol liquid”) used as a cleaning medium in the present invention is not particularly limited, and includes a liquid containing methanol, ethanol, 2-propanol or the like. be able to. Only one kind of these alcohols may be used, or a plurality of kinds of alcohols may be appropriately mixed and used. In the present invention, it is particularly preferable to use methanol alone, and by using methanol alone, the filterability becomes better, and further, the effect of removing the alkali metal salt is high, so that crystals with higher purity can be obtained. Can be obtained efficiently.
  • the alcohol liquid examples include liquids containing the alcohol and other components other than the alcohol, for example, water, alcohols, ethers, esters, ketones, amines, nitriles, or sulfoxides.
  • the other component is preferably water.
  • the alcohol liquid is preferably a liquid that does not substantially contain the other components, particularly water.
  • the content of the alcohol having 1 to 3 carbon atoms in the alcohol liquid is preferably 50 to 100% by mass, more preferably 60 to 100% by mass, still more preferably 80 to 100% by mass, and particularly preferably. Is approximately 100% by mass (other components are 0.05% by mass or less).
  • the method for bringing the crude product into contact with the alcohol liquid is not particularly limited, but specific methods include a method of dispersing the crude product in the alcohol liquid (hereinafter also referred to as “reslurry”), and Examples include a method (hereinafter also referred to as “rinse cleaning”) in which an alcohol liquid is brought into contact with the rough body in the filtering means, and it is preferable to use at least one of these methods.
  • reslurry a method of dispersing the crude product in the alcohol liquid
  • rinse cleaning a method in which an alcohol liquid is brought into contact with the rough body in the filtering means
  • the reslurry is not particularly limited, but is preferably a method of stirring a dispersion obtained by dispersing the rough body in an alcohol liquid, and 0.01 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the solid content of the rough body. It is preferable that the dispersion obtained by dispersing the crude product in the alcohol liquid is stirred for 0.5 hours or more while maintaining the temperature of the dispersion at 1 to 30 ° C.
  • the method for dispersing the crude product in an alcohol liquid is not particularly limited, and specific examples include a method in which the crude product and the alcohol liquid are mixed and stirred. At this time, the crystalline L-carnosine zinc complex is hardly dissolved in the alcohol liquid and becomes a suspended dispersion. In this method, it is preferable to stir for 0.5 hour or longer while maintaining the temperature of the dispersion at 1 to 30 ° C. in the state of the dispersion. By stirring under the conditions, an alkali metal salt as an impurity is sufficiently eluted into the system, and a crystalline L-carnosine zinc complex with a reduced content of the alkali metal salt can be obtained. In view of the removal effect and operability of the alkali metal salt, the temperature of the dispersion is more preferably 5 to 30 ° C., and the stirring time is more preferably 1 to 30 hours.
  • the amount of the alcohol liquid used in the method is preferably 0.01 parts by mass or more, more preferably 0.05 parts by mass or more, based on 1 part by mass of the solid content of the crude body. It is particularly preferably 1 part by mass or more.
  • the amount of the alcohol liquid is sufficiently eluted into the system.
  • it does not specifically limit about an upper limit, when operativity and efficiency are considered, it is preferable that it is 100 mass parts or less, and it is more preferable that it is 90 mass parts or less.
  • the crude solid content means the mass of a dried product when a crude wet product (undried product) to be purified is dried in air at 150 ° C. for 3 hours. means.
  • the mass of the dried product does not necessarily coincide with the “total mass of the L-carnosine zinc complex and impurity salt” contained in the crude product, but is considered to be almost equivalent.
  • the content of the alkali metal salt in the solid content of the crude product used in the above method is 10% by mass or more.
  • the content of the alkali metal salt is reduced depending on the amount of alcohol liquid used. It is 0.5 mass% or less with respect to 100 mass% of solid content, Preferably it can be 0.3 mass% or less.
  • the method of making the said rough body and alcohol liquid contact is the method of making alcohol liquid contact the said rough body in a filtration means.
  • filtration means examples include pressure filtration and vacuum filtration devices, centrifuges, and the like, and at least alkali metal salt and alcohol liquid can be discharged from the inside of the filtration means through a filter such as filter paper.
  • Means apparatus may be mentioned.
  • the method of bringing the alcohol liquid into contact with the rough body in the filtering means is not particularly limited, and specific examples include a method of adding the alcohol liquid to the rough body in the filter or the centrifuge. At this time, it is preferable that the entire coarse body is in contact with the alcohol liquid. Further, although depending on the amount of the filtering means and the amount of alcohol liquid used, it is more preferable that the alcohol liquid is added to the rough body in the filtering means and then mixed by stirring to obtain a uniform mixture. Therefore, when the coarse body and the alcohol liquid are brought into contact with each other, the alcohol liquid or the like may be discharged to the outside from the inside of the filtering means. It is good also as a state which is not discharged
  • the amount of the alcohol liquid used in the method is not particularly limited, but is preferably 0.001 part by mass or more and more preferably 0.01 part by mass or more with respect to 1 part by mass of the solid content of the crude body. preferable.
  • Solid-liquid separation the product obtained by bringing the crude product into contact with the alcohol liquid, for example, the dispersion obtained by the reslurry or the mixture in the filtering means obtained by the rinse washing is subjected to solid-liquid separation.
  • the filterability at the time is good.
  • solid-liquid separation using a known method such as filtration or centrifugation, the content of the alkali metal salt is reduced, and the crystalline L-carnosine zinc complex does not contain an excessive amount of residual solvent or washing medium.
  • a wet body can be obtained efficiently in a short time. This wet body is a purified body in the present invention, and a dried body obtained by drying the wet body is also a purified body in the present invention.
  • the filterability is poor and a wet body containing an excessive amount of residual solvent or washing medium is obtained, it is necessary to perform operations such as washing several times in order to remove the alkali metal salt.
  • the present invention is also very efficient in that a simple operation can be completed at a minimum.
  • the obtained wet body of crystalline L-carnosine zinc complex is dried by natural drying, blast drying, vacuum drying, or the like, if necessary, so that the crystalline L- A carnosine zinc complex can be easily obtained in a short time. That is, according to the present invention, it can be said that a wet body having excellent drying properties can be obtained.
  • the residual solvent or cleaning medium content is preferably 5% by mass or less by drying in a normal or reduced pressure atmosphere at a temperature of 30 to 90 ° C. for 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours. Can easily obtain a crystalline L-carnosine zinc complex of 3% by mass or less.
  • the crystalline L-carnosine zinc complex thus obtained has a reduced alkali metal salt content, and the molar ratio of zinc to L-carnosine ⁇ zinc (mol) / L-carnosine (mol) ⁇ Is substantially the same as the molar ratio of zinc to L-carnosine in the complex in the crude body.
  • the molar ratio after purification is within ⁇ 1%, preferably within ⁇ 0.8% of the molar ratio before purification, in consideration of the accuracy of the analyzer, Specifically, the molar ratio of zinc to L-carnosine in the obtained crystalline L-carnosine zinc complex (purified product) relative to the molar ratio of zinc to L-carnosine in the crude product (L The molar ratio of zinc to carnosine / molar ratio of zinc to L-carnosine in the crude body) is preferably 0.90 to 1.10, more preferably 0.95 to 1.05, still more preferably 0.8. 99 to 1.01.
  • the L-carnosine zinc complex is hardly decomposed during the purification, or even if the decomposition occurs, the decomposition product, particularly a zinc compound such as zinc hydroxide, remains in the purified product as an impurity. Means difficult.
  • the alkali metal salt content is 0.5 mass% or less, preferably 0.3 mass% or less, and the zinc content is 21.46 to 23.72 mass%, preferably Is 22.35 to 22.81% by mass
  • the ratio of zinc to L-carnosine is 95 to 105, preferably 99 to 101 mol of zinc with respect to 100 mol of L-carnosine
  • the residual solvent and a crystalline L-carnosine zinc complex having a cleaning medium content of 5% by mass or less, preferably 3% by mass or less has good filterability during solid-liquid separation and good drying efficiency. be able to.
  • the crystalline L-carnosine zinc complex obtained in the present invention does not usually contain impurities at a level that is problematic for pharmaceuticals and the like.
  • the method of the present invention can be performed a plurality of times depending on the purpose, and can be performed by combining the reslurry operation and the rinse cleaning operation.
  • the rinse washing operation can be performed on a wet body obtained by solid-liquid separation of the dispersion obtained by performing the reslurry operation by filtration or centrifugation.
  • the rinse washing operation can be performed on a wet body obtained by solid-liquid separation from a reaction solution obtained by reacting L-carnosine and a zinc compound by the method described in Patent Document 1.
  • a portion (obtained amount 2060 g) of the obtained wet body (hereinafter also referred to as “raw material crude material”) was taken out and analyzed, and the breakdown was as follows: sodium acetate 100 g, crystalline L-carnosine zinc complex 520 g, and methanol 1440 g. there were. The results are summarized in Table 1.
  • the remaining sodium acetate was analyzed by 1 H-NMR, and the zinc was determined by chelate titration with 0.01 M ethylenediaminetetraacetic acid disodium solution.
  • the content ratio of zinc in the carnosine zinc complex, and the molar ratio is the molar ratio of zinc and L-carnosine in the crystalline L-carnosine zinc complex. It was confirmed by X-ray diffraction that the obtained crystal was a crystalline L-carnosine zinc complex.
  • the mass of the crystalline L-carnosine zinc complex is determined from the difference between the mass of the obtained crude or dried product and the mass of other components (residual volatiles such as residual sodium acetate and residual methanol) other than the complex. be able to.
  • Example 1 (rinse cleaning) 206 g of the raw material crude material after filtration obtained in Production Example 1 was washed with 100 ml of methanol while being on the Nutsche to obtain 92.2 g of a first crude material.
  • first coarse body the coarse body obtained by reslurry or rinsing the raw material coarse body
  • second coarse body the coarse body obtained by reslurry or rinsing the first coarse body
  • the obtained first crude product is a purified product in the present invention
  • the second crude product is also a purified product in the present invention.
  • the filterability at the time of obtaining the first crude product was good, and the distillate filtrate disappeared in 5 minutes, and the filtration operation was completed.
  • the breakdown of the obtained first crude product was 0.2 g of sodium acetate, 52 g of crystalline L-carnosine zinc complex, and 40 g of methanol.
  • zinc (mol): L-carnosine (mol) in the complex contained in the first crude body 1.000: 1. It turns out that it is 000.
  • the obtained first crude product was air-dried at 80 ° C. for 3 hours to obtain 52.2 g of a dried white solid (52 g of crystalline L-carnosine zinc complex, 0.2 g of sodium acetate).
  • the drying is performed until the residual amount of water and alcohol is 3% or less, and the obtained product after drying is also referred to as a dried product.
  • Table 2 The results are summarized in Table 2.
  • Example 2 (reslurry) The raw material coarse body 206g obtained in Production Example 1 was charged into a 1000 ml four-necked flask, and 800 ml of methanol was added thereto. Thereafter, the mixture was stirred at a constant temperature of 25 ° C. for 2 hours and then filtered through a Nutsche to obtain 89.1 g of a first crude product. The filterability when obtaining the first crude product was good, and the distillate filtrate disappeared in 10 minutes, and the filtration operation was completed. The obtained first crude product was air-dried at 80 ° C. for 3 hours to obtain a dried product (52 g of crystalline L-carnosine zinc complex, 0.1 g of sodium acetate). The results are shown in Table 3.
  • Example 3 (reslurry, rinse washing) 89.1 g of the first crude product obtained in the same manner as in Example 2 was washed with 100 ml of methanol on Nutsche to obtain 86.1 g of the second crude product. The filterability was good, and the distillate filtrate disappeared in 5 minutes, and the filtration operation was completed. The obtained second crude product was air-dried at 80 ° C. for 3 hours to obtain a dried product (crystalline L-carnosine zinc complex 52 g, sodium acetate 0.05 g). The results are shown in Table 4.
  • Example 4 (rinse cleaning) The same procedure as in Example 1 was carried out except that the medium for rinsing and washing the crude raw material was changed from methanol to ethanol. The results are shown in Table 5.
  • the volatile matter contained in the first or second crude body is also referred to as residual volatile matter.
  • Example 5 (rinse cleaning) The same procedure as in Example 1 was performed except that the medium for rinsing and washing the raw material crude material was changed from methanol to isopropyl alcohol (hereinafter also referred to as “IPA”). The results are shown in Table 5.
  • IPA isopropyl alcohol
  • Example 7 (reslurry) The same procedure as in Example 2 was performed except that the medium added to the raw material crude material was changed from methanol to ethanol. The results are shown in Table 6.
  • Example 8 (reslurry) The same procedure as in Example 2 was performed except that the medium added to the raw material crude material was changed from methanol to IPA. The results are shown in Table 6.
  • Comparative Example 1 The same procedure as in Example 1 was performed except that the medium for rinsing and washing the raw material crude material was changed from methanol to water. The filterability at this time was poor, requiring 5 hours. The results are shown in Table 7.
  • Comparative Example 2 The same procedure as in Example 2 was performed except that the medium added to the raw material crude material was changed from methanol to water. The filterability at this time was poor, and 10 hours were required. Moreover, since the obtained 1st rough body was not dried by the air drying at 80 degreeC, it dried under reduced pressure at 80 degreeC for 24 hours. The results are shown in Table 8.
  • Example 10 It processed like Example 2 except having used 141.1g of 1st coarse bodies (wet body) obtained by comparative example 2 instead of 206g of raw material coarse bodies. The obtained second crude product was air-dried at 80 ° C. for 4 hours. In Example 10, the first rough body obtained in Comparative Example 2 is the rough body in the present invention. The results are shown in Table 9.
  • the liquid containing alcohol particularly alcohol and further methanol
  • the washing medium for the crystalline L-carnosine zinc complex obtained by synthesis so that the alkali metal salt as an impurity can be obtained.
  • solid-liquid separation operations such as filtration and centrifugation could be performed simply and in a short time.
  • a dry product can be obtained from the wet product after solid-liquid separation in a short time by a simple method.
  • the obtained crystalline L-carnosine zinc complex had a constant molar ratio of zinc to L-carnosine of approximately 1: 1, and this molar ratio did not change substantially before and after washing.
  • the dried product obtained in Comparative Example 2 was hard and agglomerated. To use this dried product, it was necessary to grind it in a mortar or the like, but the dried product obtained in Examples 1 to 10 was used. The body could be pulverized more easily than the dried body of Comparative Example 2, and the particle size was easy to control. This is presumably because a dried product having a weak cohesive force (easy to grind) was obtained by using alcohol. From the above, the production method according to the present invention is an industrially advantageous method as a method for obtaining an L-carnosine zinc complex that is suitably used for pharmaceuticals having a stronger antiulcer action.

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Abstract

　結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体及びアルカリ金属塩を含有する粗体と炭素数１～３のアルコールを含む液体とを接触させる工程Ａを含む、前記アルカリ金属塩の含有量が低減され、且つ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法。

Description

結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法
　本発明は、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体及びアルカリ金属塩を含有する粗体に含まれるアルカリ金属塩の量が低減された精製体を効率的に製造する方法に関する。
　Ｌ－カルノシン亜鉛錯体は、従来胃潰瘍治療剤として用いられており、その固体の形態として、結晶性の錯体とアモルファス状態の錯体とが存在することが知られている。アモルファス状態のＬ－カルノシン亜鉛錯体は、種々のキレートが混合したキレート混合物であるため、結晶性が悪く、精製することが困難である点や、亜鉛とＬ－カルノシンの含有比率を一定とすることが困難である点で、産業的に製造、使用するには問題がある。
　一方、結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体は、下記式（１）で表されることが明らかとなっており、亜鉛とＬ－カルノシンとの含有モル比がほぼ１：１で一定の錯体である。さらに、当該結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体は、アモルファス状態の錯体と比較して、より強い抗潰瘍作用を示すことから、医薬品には主として結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体が使用されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式（１）中、ｎは整数を示す。）
　前記結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体を製造する方法としては、例えば、下記式（２）で示されるＬ－カルノシンに、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属化合物の存在下、酢酸亜鉛等の亜鉛塩を反応させる方法が知られている（特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　前記方法により製造される結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の粗体は、通常、Ｌ－カルノシンと亜鉛塩との間で錯体が形成される際に副生するアルカリ金属塩が、該粗体の固形分１００質量％に対し１０質量％以上取り込まれた包晶である。該包晶に取り込まれるアルカリ金属塩は、反応に用いるアルカリ金属化合物及び亜鉛塩の種類によって異なり、例えば、亜鉛塩として酢酸亜鉛、アルカリ金属化合物として水酸化ナトリウムを用いた場合には、酢酸ナトリウムとなる。
　前記のように、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体は、医薬品などとして使用されるため、不純物であるアルカリ金属塩は、その含有量を低減することが好ましい。
　特許文献１には、濾別したＬ－カルノシン亜鉛錯体の結晶を水を用いて洗浄する方法が開示されているが、当該アルカリ金属塩は前記粗体の結晶内に封じ込められているため、水を用いた洗浄では結晶内に封じ込められているアルカリ金属塩を十分に除去できない。一方、特許文献２には、当該アルカリ金属塩を除去する方法として、アルカリ金属塩の溶解度が高い水と接触させる方法が開示されており、具体的には、前記粗体を、特定量の水に分散させ、特定の温度にて一定時間撹拌することにより、当該アルカリ金属塩を選択的に溶解させて除去する方法が記載されている。
特公平０７－１１６１６０号公報 特開２００７－２０４３９７号公報
　しかしながら、本発明者が前記方法、すなわち、水を使用した洗浄を実施したところ、厳密に水の使用量等を管理しなければ、アルカリ金属塩を十分に低減できないことがわかった。この理由を詳細に検討したところ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を水を使用して洗浄した場合、アモルファス状態の錯体を水を使用して洗浄する場合と比較すると濾過性は良いものの十分ではなく、結晶を取り出すために行なう濾過や遠心分離等の固液分離操作に非常に長時間を要し、さらに、当該操作を長時間かけて行なっても残存する水分量を一定量以下にすることが困難であり、水分を多量に含んだ湿体として得られることがわかった。そして、湿体に含まれる水分には前記アルカリ金属塩が溶解して含まれていることから、そのまま乾燥すると、最終的に得られる結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体には、まだ相当量のアルカリ金属塩が残留してしまうため、粗体に含まれていたアルカリ金属塩の量や洗浄するのに使用した水の量によっては、アルカリ金属塩を十分に低減できず、その場合には、当該湿体について水による洗浄等の操作をさらに行なう必要があることが分かった。
　また、前記の通り、得られた湿体は水分を多量に含むものであることから、該湿体中の水分量を低減するには高温や減圧といった厳しい条件下で長時間乾燥する必要があり、工業的に実施するには大きな問題であった。実際に、特許文献２に記載された方法で得られた結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の湿体は、水を５０質量％以上含むものであり、該湿体から乾燥体を得るには、非常に長時間乾燥させる必要があった。さらに、このようにして得られた乾燥体は硬く凝集したものであり、粉砕するのに長時間を要し、粉砕後の粒度を制御することが困難である点でも問題であった。
　本発明者は、鋭意検討を行い、前記の通り、洗浄の際に、アルカリ金属塩の溶解度が高い水を使用した場合の問題点は、濾過性にあることを突き止めた。そして、この濾過性の問題は、濾過し難い水そのものの性質に加え、水に分散している結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の分散状況が影響していると考えられる。
　通常であれば、アルカリ金属塩の溶解度が高い水を使用した場合であっても、アルカリ金属塩が低減できない場合があるため、洗浄に他の洗浄媒体を使用する検討は行わないと考えるが、本発明者は、水を使用した際の問題が濾過性にあることを突き止めたため、洗浄媒体の検討を進めた。その結果、アルカリ金属塩の溶解度は水よりも低いが、操作性の向上するアルコールを使用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体及びアルカリ金属塩を含有する粗体と炭素数１～３のアルコールを含む液体とを接触させる工程Ａを含む、前記アルカリ金属塩の含有量が低減され、且つ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体を製造する方法である。
　本発明においては、前記精製体中のアルカリ金属塩の含有量は、該精製体の固形分１００質量％に対し０．５質量％以下であることが好ましい。前記精製体中の結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体における、Ｌ－カルノシンと亜鉛とのモル比（Ｌ－カルノシンのモル数：亜鉛のモル数）は１００：９５～１０５であることが好ましく、さらに、前記精製体中の錯体と前記粗体中の錯体とは、下記式（Ｉ）を満たすことが好ましい。
　前記精製体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比／前記粗体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比＝０．９０～１．１０　　・・・（Ｉ）
　前記粗体は、Ｌ－カルノシン、亜鉛化合物及びアルカリ金属化合物をアルコールの存在下で反応させて得られる粗体であることが好ましく、前記粗体中のアルカリ金属塩の含有量は、該粗体の固形分１００質量％に対し１０質量％以上であることが好ましい。
　前記炭素数１～３のアルコールは、メタノールであることが好ましく、前記工程Ａは、下記工程Ａ１又は工程Ａ２の少なくとも１つを含むことが好ましい。
　工程Ａ１：前記粗体を炭素数１～３のアルコールを含む液体に分散させる工程
　工程Ａ２：濾過手段内の前記粗体に炭素数１～３のアルコールを含む液体を接触させる工程
　本発明によれば、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する粗体とアルコールを含む液体とを接触させることによって、亜鉛とＬ－カルノシンとの含有比率を変化させることなく、当該粗体に含まれるアルカリ金属塩を低減させることができる。さらに、本発明によれば、洗浄の際の濾過性がよく、結晶性の良い結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を容易に得ることができることから、粗体の製造の際に用いる溶媒や粗体の洗浄の際に用いるアルコールを含む液体の量が低減された結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を効率的に得ることができる。
　以上の優れた効果は、アルコールを含む液体を使用することにより、水よりも格段に濾過性が向上すること、及びアルコールを含む液体と接触した結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の分散状態の影響等により発揮されると考えられる。
　アルコールを含む液体で洗浄して得られる結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体は、水で洗浄して得られる錯体と比較して、嵩高く、比表面積が大きい錯体（すなわち、小さい粒子）となるため、アルコールを含む液体と結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体との接触効率が高くなり、アルカリ金属塩を除去し易くなると考えられる。このため、アルコールは水よりもアルカリ金属塩の溶解度は低いが、効率よくアルカリ金属塩を低減できるものと考える。また、嵩高く、比表面積が大きい錯体は、通常は濾過性が悪いと考えられるが、アルコールを含む液体を使用することにより、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の分散状態、濾液粘度の低下等の要因により、濾過性をも向上できるようになったものと考えられ、このことは、従来にない驚くべき効果である。そして、濾過が短時間で容易に実施できるため、濾液と共にアルカリ金属塩を容易に、十分に除去できると考えられる。
　また、アルコールを含む液体を使用した場合と、水を使用した場合とでは、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の分散状態が異なり、しかもアルコールを含む液体を容易に除去できることが要因であると考えられるが、本発明によれば、乾燥体も容易に得ることができ、さらに、該乾燥体を容易に粉砕することができる。
　本発明は、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体及びアルカリ金属塩を含有する粗体（以下単に「粗体」ともいう。）と炭素数１～３のアルコールを含む液体とを接触させる工程Ａを含む、前記アルカリ金属塩の含有量が低減され、且つ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体を製造する方法である。
　（粗体）
　前記粗体は、アルカリ金属塩と結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体とを含めば特に制限されず、乾燥体であってもよく、該粗体の製造の際に用いる溶媒（以下「残留溶媒」ともいう。）が残存した湿体であってもよい。本発明において、精製の対象となる当該粗体に含まれるアルカリ金属塩の量は特に限定されないが、本発明の方法は、前記粗体が、当該粗体の固形分１００質量％に対しアルカリ金属塩を１０質量％以上含む場合により優れた効果を発揮するものであり、特に、下記に詳述するリスラリー方法を採用する場合には、アルカリ金属塩が粗体の固形分１００質量％に対し１０質量％以上含まれる粗体を洗浄対象とすることにより優れた効果を発揮する。なお、通常の工業的生産を考慮すると、前記粗体の固形分には、アルカリ金属塩１０～３０質量％及び結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体７０～９０質量％が含まれることが好ましい。ただし、本発明においては、前記粗体におけるアルカリ金属塩の含有量が該粗体の固形分１００質量％に対し１０質量％未満であっても優れた効果を発揮する。そのため、特に制限されるわけではないが、当該粗体は、その固形分中に、アルカリ金属塩が０．１質量％を超え３０質量％以下、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体が７０質量％以上９９．９質量％未満の量で含まれるものが好ましく、さらに、アルカリ金属塩が０．３質量％を超え３０質量％以下、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体が７０質量％以上９９．７質量％未満の量で含まれるものが好ましい。
　以上のような粗体の製造方法は特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献１に記載の方法、すなわち、無水又は含水極性溶媒中で、Ｌ－カルノシン、ハロゲン化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、過塩素酸亜鉛、酢酸亜鉛等のカルボン酸の亜鉛塩やアセチルアセトン亜鉛などの亜鉛化合物、及び、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムアルコラートやナトリウムアルコラートなどのアルカリ金属化合物を反応させる方法によって製造することができる。当該反応で得られる粗体は、不純物として、反応で副生するアルカリ金属塩を含有するものであり、当該アルカリ金属塩の種類は反応で使用される亜鉛化合物及びアルカリ金属化合物の種類によって決定され、例えば、亜鉛化合物として酢酸亜鉛、アルカリ金属化合物として水酸化ナトリウムを用いた場合は酢酸ナトリウムとなる。また、前記方法によって得られる粗体は、通常、固形分と残留溶媒とを含み、該固形分には、亜鉛とＬ－カルノシンとの比率が、Ｌ－カルノシン１００モルに対して亜鉛が９５～１０５、好ましくは９９～１０１モルである結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体と、１０質量％以上のアルカリ金属塩とが含まれる。アルカリ金属塩の上限値は、特に制限されるものではないが４０質量％である。
　前記粗体の製造方法は前記方法に制限されず、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体とアルカリ金属塩を１種以上含む粗体が得られる方法であればよいが、Ｌ－カルノシン、亜鉛化合物及びアルカリ金属化合物をアルコール、特に、炭素数１～３のアルコールの存在下で反応させる方法が好ましい。この方法で得られる粗体は、通常、結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体と、アルカリ金属塩と、アルコールとが含まれる。本発明に係る方法は、このようにアルコールを含む粗体に、さらにアルコールを接触させるという、当業者が従来行わなかった方法でもあり、前記のような顕著な効果を有する。
　本発明において、前記粗体は特に制限されず、前記方法等によって得られたものをそのまま使用することができるが、公知の精製方法、例えば、水で洗浄する方法（特許文献１）や、水でリスラリーする方法（特許文献２）で１回以上精製することによって、アルカリ金属塩などの不純物を低減させたものを使用することもできる。
　また、前記粗体は、粉末、塊状物、又はこれらが混合した形状の乾燥体であってもよく、残留溶媒を含む湿体であってもよい。該湿体としては、炭素数１～３のアルコールを含む湿体であってもよく、本発明に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒及び／又は水が残留していてもよいが、他の溶媒及び水を含まないことが最も好ましい。
　（炭素数１～３のアルコールを含む液体）
　本発明において洗浄媒体として使用される炭素数１～３のアルコールを含む液体（以下「アルコール液体」ともいう。）としては、特に制限されず、メタノール、エタノール、２－プロパノール等を含む液体を挙げることができる。これらのアルコールは、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合して用いてもよい。本発明では、特にメタノールを単独で使用することが好ましく、メタノールを単独で使用することによって、より濾過性が良好になり、さらに、アルカリ金属塩の除去効果が高いことからより高純度の結晶を効率的に得ることができる。
　アルコール液体としては、前記アルコールと、該アルコール以外の他の成分、例えば、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミン類、ニトリル類又はスルホキシド類とを含む液体が挙げられるが、操作性、安全性を考慮すると前記他の成分は水であることが好ましい。アルコール液体は、実質的に、前記他の成分、特に、水を含まない液体であることが好ましい。このような実質的に炭素数１～３のアルコールのみからなる液体を用いることで、洗浄の際の温度や用いる液体量を制御しないでも、洗浄の際の、錯体中の亜鉛とＬ－カルノシンとの含有比率がより変化し難く、ゲル等がより生じにくいという効果を奏する。
　アルコール液体における、炭素数１～３のアルコールの含有量は、好ましくは５０～１００質量％であり、より好ましくは６０～１００質量％であり、さらに好ましくは８０～１００質量％であり、特に好ましくはほぼ１００質量％（他成分が０．０５質量％以下）である。
　本発明において、前記粗体とアルコール液体とを接触させる方法は特に制限されないが、具体的な方法としては、前記粗体をアルコール液体に分散させる方法（以下「リスラリー」ともいう。）、及び、濾過手段内の前記粗体にアルコール液体を接触させる方法（以下「リンス洗浄」ともいう。）が挙げられ、これらの少なくとも一方の方法を用いることが好ましい。以下、これらの方法について、詳細に説明する。
　（リスラリー）
　前記リスラリーとしては、特に限定されないが、前記粗体をアルコール液体に分散させた分散液を撹拌する方法であることが好ましく、前記粗体の固形分１質量部に対して０．０１質量部以上のアルコール液体に前記粗体を分散させた分散液を、分散液の温度を１～３０℃に維持しながら０．５時間以上撹拌する方法であることが好ましい。
　当該方法において、前記粗体をアルコール液体に分散させる方法は特に制限されないが、具体的には、前記粗体とアルコール液体とを混合し、撹拌する方法が挙げられる。このとき、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体はアルコール液体にほとんど溶解せず、懸濁した分散液の状態となる。当該方法では、このような分散液の状態で、分散液の温度を１～３０℃に維持しながら０．５時間以上撹拌することが好ましい。当該条件で撹拌することによって、不純物であるアルカリ金属塩が系中に十分に溶出され、アルカリ金属塩の含有量が低減された結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を得ることができる。また、アルカリ金属塩の除去効果や操作性等を考慮すると、分散液の温度は、５～３０℃であることがより好ましく、撹拌する時間は１～３０時間であることがより好ましい。
　前記方法において使用するアルコール液体の量は、前記粗体の固形分１質量部に対して０．０１質量部以上であることが好ましく、０．０５質量部以上であることがより好ましく、０．１質量部以上であることが特に好ましい。アルコール液体の量を０．０１質量部以上にすることによって、アルカリ金属塩が系中に十分に溶出される。また、上限については特に限定されるものではないが、操作性や効率を考慮すると、１００質量部以下であることが好ましく、９０質量部以下であることがより好ましい。
　なお、本発明において、粗体固形分とは、被精製物である粗体の湿体（未乾燥状態のもの）のを大気中、１５０℃で３時間乾燥させたときの乾燥体の質量を意味する。該乾燥体の質量は、必ずしも粗体に含まれる「Ｌ－カルノシン亜鉛錯体及び不純物塩の合計質量」と一致するものではないが、ほぼ同等であると考えられる。
　また、前記方法で用いる粗体は、その固形分中のアルカリ金属塩の含有量が１０質量％以上であることが好ましい。該塩の含有量が１０質量％以上である粗体を使用することにより、アルカリ金属塩の低減効果がより顕著になる。具体的には、アルカリ金属塩を１０質量％以上含む粗体について、前記リスラリー方法を実施することにより、アルコール液体の使用量にもよるが、アルカリ金属塩の含有量を、得られる精製体の固形分１００質量％に対し、０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下とすることができる。
　（リンス洗浄）
　本発明では、前記粗体とアルコール液体とを接触させる方法が、濾過手段内の前記粗体にアルコール液体を接触させる方法であることが好ましい。
　当該方法における濾過手段としては、加圧濾過や減圧濾過用の装置、遠心分離機等が挙げられ、濾過手段内部から濾紙等のフィルタを通じ、少なくともアルカリ金属塩及びアルコール液体が外部に排出可能である手段（装置）が挙げられる。
　前記方法において、濾過手段内の粗体にアルコール液体を接触させる方法は特に制限されないが、具体的には、濾過器や遠心分離機内の粗体にアルコール液体を加える方法が挙げられる。このとき、粗体全体がアルコール液体に接触するようにすることが好ましい。また、濾過手段やアルコール液体の使用量にもよるが、濾過手段内の粗体にアルコール液体を加えた後、撹拌する等して混合し、均一な混合物の状態とすることがより好ましい。そのため、粗体とアルコール液体を接触させる際には、濾過手段内部からアルコール液体等が外部に排出される状態であってもよいが、均一な混合物の状態とするために一時的にアルコール液体等が外部に排出されない状態としてもよい。
　前記方法において使用するアルコール液体の量は特に制限されないが、前記粗体の固形分１質量部に対して０．００１質量部以上であることが好ましく、０．０１質量部以上であることがより好ましい。アルコール液体の量を０．００１質量部以上にすることによって、粗体として湿体を用いる場合、該湿体に含まれる残留溶媒がアルコール液体に置換され、アルカリ金属塩の含有量が低減された結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を得ることができ、さらに、固液分離の際の濾過性を良くすることができる。
　（固液分離）
　本発明において、前記粗体とアルコール液体とを接触させて得られたもの、例えば、前記リスラリーで得られた分散液や、前記リンス洗浄で得られた濾過手段内の混合物は、固液分離する際の濾過性が良い。また、これを濾過や遠心分離等公知の方法で固液分離することによって、アルカリ金属塩の含有量が低減され、過剰量の残留溶媒や洗浄媒体を含まない、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の湿体を短時間で効率的に得ることができる。この湿体が、本発明における精製体であり、該湿体を乾燥させた乾燥体も本発明における精製体である。
　濾過性が悪く、残留溶媒や洗浄媒体を過剰に含む湿体が得られる場合には、アルカリ金属塩を除去するために洗浄等の操作を複数回行なう必要があるところ、本発明では、そのような操作を最低限で済ませることができる点においても本発明は非常に効率的である。
　また、得られた結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の湿体は、必要に応じて、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等によって乾燥することにより、残留溶媒や洗浄媒体量の低減した結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を短時間で容易に得ることができる。つまり、本発明によれば、乾燥性に優れる湿体が得られるともいえる。具体的には、常圧又は減圧雰囲気下、温度３０～９０℃にて１～１００時間、好ましくは１～５０時間乾燥することによって、残留溶媒や洗浄媒体の含有量が５質量％以下、好ましくは３質量％以下である結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を容易に得ることができる。
　このようにして得られた結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体は、アルカリ金属塩の含有量が低減されており、亜鉛とＬ－カルノシンとのモル比｛亜鉛（モル）／Ｌ－カルノシン（モル）｝が粗体中の錯体における亜鉛とＬ－カルノシンとのモル比と実質的に同一である。ここで、実質的に同一とは、分析装置の精度を考慮して、精製後のモル比が精製前モル比の±１％以内、好ましくは±０．８％以内であることを意味し、具体的には、前記粗体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比に対する、得られた結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体（精製体）中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比（精製体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比／前記粗体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比）が、好ましくは０．９０～１．１０、より好ましくは０．９５～１．０５、さらに好ましくは０．９９～１．０１である。このことは、精製中にＬ－カルノシン亜鉛錯体の分解が殆ど起こっていないか、仮に分解が起こったとしてもその分解物、特に水酸化亜鉛のような亜鉛化合物が不純物として精製体中に残存し難いことを意味する。即ち、本発明の方法によれば、アルカリ金属塩の含有量が０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下であり、亜鉛含有量が２１．４６～２３．７２質量％、好ましくは２２．３５～２２．８１質量％であり、亜鉛とＬ－カルノシンとの比率が、Ｌ－カルノシン１００モルに対して亜鉛が９５～１０５、好ましくは９９～１０１モルであり、且つ、残留溶媒や洗浄媒体の含有量が５質量％以下、好ましくは３質量％以下である結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を、固液分離する際の濾過性が良く、乾燥効率も良いことから、効率よく得ることができる。また、本発明で得られる結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体には、通常、医薬品等として問題となるレベルの不純物は含まれない。
　なお、本発明の方法は、目的に応じて、複数回行なうことができ、前記リスラリーの操作と前記リンス洗浄の操作を組み合わせて行なうことができる。具体的には、前記リスラリーの操作を行なって得られた分散液を、濾過や遠心分離によって固液分離することで得られた湿体について、前記リンス洗浄の操作を行なうことができる。また、特許文献１に記載の方法でＬ－カルノシンと亜鉛化合物とを反応させて得られた反応液から固液分離して得られた湿体について、前記リンス洗浄の操作を行なうことができる。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。なお、実施例において、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）に格別な断りがないものは、水分量が０．０５質量％以下のアルコールを使用した。
　製造例１
　撹拌装置と温度計を備えた１００００ｍｌの４つ口フラスコにメタノール３７３０ｍｌ、水酸化ナトリウム１２４ｇ（３．１ｍｏｌ）を加え、撹拌溶解した。溶解後、５℃以下まで冷却し、Ｌ－カルノシン３５０ｇ（１．５ｍｏｌ）を加えて溶解した。その後、酢酸亜鉛・２水和物３４０ｇ（１．５５ｍｏｌ）をメタノール５０００ｍｌに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、２時間熟成した。一夜放置後、結晶をヌッチェにて濾過した。得られた湿体（以下「原料粗体」ともいう。）の一部（取得量２０６０ｇ）を取り出し分析したところ、その内訳は、酢酸ナトリウム１００ｇ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体５２０ｇ、メタノール１４４０ｇであった。結果を表１にまとめる。
　以下の試験において、特に定義しない限り残存する酢酸ナトリウムの定量は1Ｈ－ＮＭＲにより分析し、亜鉛の定量は０．０１Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により求め、亜鉛の比率は結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体中の亜鉛の含有率とし、モル比とは結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体中の亜鉛とＬ－カルノシンのモル比とする。なお、得られた結晶が結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体であることは、Ｘ線回折により確認した。また、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体の質量は、得られた粗体または乾燥体の質量と錯体以外の他の成分（残存酢酸ナトリウムや残存メタノール等の残存揮発分）の質量との差から求めることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例１（リンス洗浄）
　製造例１で得られた濾過後の原料粗体２０６ｇをヌッチェ上にある状態で、メタノール１００ｍｌで洗浄し、第一粗体９２．２ｇを得た。以下、原料粗体をリスラリー又はリンス洗浄した粗体を「第一粗体」、第一粗体をリスラリー又はリンス洗浄した粗体を「第二粗体」ともいう。ここで、得られた第一粗体が、本発明における精製体であり、また、第一粗体から第二粗体を得る場合には、該第二粗体が本発明における精製体でもある。
　第一粗体を得る際の濾過性は良好で、５分で留出濾液がなくなり、濾過作業が終了した。得られた第一粗体の内訳は、酢酸ナトリウム０．２ｇ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体５２ｇ、メタノール４０ｇであった。特に、第一粗体中の亜鉛の比率は２２．５９質量％であったため、該第一粗体に含まれる錯体中の亜鉛（モル）：Ｌ－カルノシン（モル）＝１．０００：１．０００であることが分かる。得られた第一粗体を８０℃で３時間風乾し、乾燥した白色の固体５２．２ｇ（結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体５２ｇ、酢酸ナトリウム０．２ｇ）を得た。以下、乾燥は、水及びアルコールの残留量が３％以下となるまで行なうものとし、乾燥後の取得物を乾燥体ともいう。結果を表２にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例２（リスラリー）
　製造例１で得られた原料粗体２０６ｇを１０００ｍｌの４つ口フラスコに仕込み、そこにメタノール８００ｍｌを添加した。その後、２５℃一定で２時間撹拌後、ヌッチェで濾過し、第一粗体８９．１ｇを得た。該第一粗体を得る際の濾過性は良好で、１０分で留出濾液がなくなり、濾過作業が終了した。得られた第一粗体を８０℃で３時間風乾し、乾燥体（結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体５２ｇ、酢酸ナトリウム０．１ｇ）を得た。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例３（リスラリー、リンス洗浄）
　実施例２と同様にして得られた第一粗体８９．１ｇをヌッチェ上にてメタノール１００ｍｌで洗浄し、第二粗体８６．１ｇを得た。濾過性は良好で５分で留出濾液がなくなり、濾過作業が終了した。得られた第二粗体を８０℃で３時間風乾し、乾燥体（結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体５２ｇ、酢酸ナトリウム０．０５ｇ）を得た。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例４（リンス洗浄）
　原料粗体をリンス洗浄する媒体をメタノールからエタノールに変更した以外は実施例１と同様に行った。結果を表５に示す。
　なお、以下では、第一または第二粗体に含まれる揮発分を残存揮発分ともいう。
　実施例５（リンス洗浄）
　原料粗体をリンス洗浄する媒体をメタノールからイソプロピルアルコール（以下「ＩＰＡ」ともいう。）に変更した以外は実施例１と同様に行った。結果を表５に示す。
　実施例６（リンス洗浄）
　原料粗体をリンス洗浄する媒体をメタノールから含水メタノール（メタノール：水＝６０：４０（質量比））に変更し、第一粗体の乾燥時間を５時間に変更した以外は実施例１と同様に行った。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例７（リスラリー）
　原料粗体に添加する媒体をメタノールからエタノールに変更した以外は実施例２と同様に行った。結果を表６に示す。
　実施例８（リスラリー）
　原料粗体に添加する媒体をメタノールからＩＰＡに変更した以外は実施例２と同様に行った。結果を表６に示す。
　実施例９（リスラリー）
　原料粗体に添加する媒体をメタノールから含水メタノール（メタノール：水＝６０：４０（質量比））に変更し、第一粗体の乾燥時間を５時間に変更した以外は実施例２と同様に行った。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　比較例１
　原料粗体をリンス洗浄する媒体をメタノールから水に変更した以外は実施例１と同様に行った。この際の濾過性は悪く、５時間を必要とした。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　比較例２
　原料粗体に添加する媒体をメタノールから水に変更した以外は実施例２と同様に行なった。この際の濾過性は悪く、１０時間を必要とした。また、得られた第一粗体は８０℃での風乾では乾燥しなかったため、８０℃で２４時間、減圧乾燥した。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　実施例１０
　原料粗体２０６ｇの代わりに、比較例２で得られた第一粗体（湿体）１４１．１ｇを用いた以外は、実施例２と同様にして処理した。得られた第二粗体を８０℃で４時間風乾した。なお、この実施例１０では、比較例２で得られた第一粗体が本発明における粗体である。結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　前記結果から明らかなように、合成して得られた結晶性のＬ－カルノシン亜鉛錯体の洗浄媒体としてアルコールを含む液体、特に、アルコール、さらにはメタノールを用いることで、不純物であるアルカリ金属塩を十分に低減するに際し、厳密に洗浄媒体の使用量等を管理する必要がなく、濾過や遠心分離等の固液分離操作を簡便に、短時間で行うことができた。また、残存揮発分を低減することができるため、固液分離後の湿体から乾燥体を短時間で、簡便な方法で得ることができた。
　さらに、得られた結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体は、亜鉛とＬ－カルノシンとの含有モル比がほぼ１：１で一定であり、洗浄前後において、このモル比はほぼ変化しなかった。
　なお、比較例２で得られた乾燥体は、硬く凝集したものであり、この乾燥体を使用するには、乳鉢等で粉砕する必要があったが、実施例１～１０で得られた乾燥体は、比較例２の乾燥体よりも容易に粉砕でき、粒度を制御することが容易であった。これは、アルコールを使用することにより、凝集力が弱い（粉砕し易い）乾燥体が得られたためであると考えられる。
　以上のことから、本発明に係る製造方法は、より強い抗潰瘍作用を示すなどの医薬品に好適に使用されるＬ－カルノシン亜鉛錯体を得る方法として、工業的に有利な方法である。

Claims (8)

  1. 　結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体及びアルカリ金属塩を含有する粗体と炭素数１～３のアルコールを含む液体とを接触させる工程Ａを含む、
    　前記アルカリ金属塩の含有量が低減され、且つ、結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体を含有する精製体の製造方法。
  2. 　前記精製体中のアルカリ金属塩の含有量が、該精製体の固形分１００質量％に対し０．５質量％以下である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記精製体中の結晶性Ｌ－カルノシン亜鉛錯体における、Ｌ－カルノシンと亜鉛とのモル比（Ｌ－カルノシンのモル数：亜鉛のモル数）が１００：９５～１０５である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　下記式（Ｉ）を満たす、請求項３に記載の製造方法。
    　前記精製体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比／前記粗体中におけるＬ－カルノシンに対する亜鉛のモル比＝０．９０～１．１０　　・・・（Ｉ）
  5. 　前記工程Ａが、下記工程Ａ１又は工程Ａ２の少なくとも１つを含む、請求項１～４の何れか１項に記載の製造方法。
    　工程Ａ１：前記粗体を炭素数１～３のアルコールを含む液体に分散させる工程
    　工程Ａ２：濾過手段内の前記粗体に炭素数１～３のアルコールを含む液体を接触させる工程
  6. 　前記工程Ａで用いる粗体中のアルカリ金属塩の含有量が、該粗体の固形分１００質量％に対し１０質量％以上である、請求項１～５の何れか１項に記載の製造方法。
  7. 　前記炭素数１～３のアルコールが、メタノールである請求項１～６の何れか１項に記載の製造方法。
  8. 　前記粗体が、Ｌ－カルノシン、亜鉛化合物及びアルカリ金属化合物をアルコールの存在下で反応させて得られる粗体である、請求項１～７の何れか１項に記載の製造方法。
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