JP2007204397A - 結晶性l−カルノシン亜鉛錯体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】不純物として塩を10質量%以上含有する結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の粗体から塩を除去して、塩の含有量が0.5質量%以下であり、且つL−カルノシンと亜鉛とのモル比が前記粗体におけるL−カルノシンと亜鉛とのモル比と実質的に同一である結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を製造する方法であって、塩を除去する方法が、粗体1質量部を1〜30℃の水5〜30質量部に分散させた分散液を、水温を1〜30℃に維持しながら2時間以上撹拌することにより前記塩を選択的に溶解させる工程を含む結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。
【選択図】なし
Description
結晶性L−カルノシン亜鉛錯体は、結晶性が高いことからろ過性が良好で、精製もアモルファス状態のものと比較すれば容易である。さらに、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体は、アモルファス状態のものと比較すると、強い抗潰瘍作用を示す。そのため、医薬品には主として結晶性L−カルノシン亜鉛錯体が使用されている。
塩を除去する方法が、粗体1質量部を1〜30℃の水5〜30質量部に分散させた分散液を、水温を1〜30℃に維持しながら2時間以上撹拌することにより前記塩を選択的に溶解させる工程を含むことを特徴とする結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。
攪拌装置と温度計を備えた10,000mlの4つ口フラスコにメタノール3,800ml、水酸化ナトリウム122g(3.05mol)を加え、攪拌溶解した。溶解後、5℃以下まで冷却し、L−カルノシン345g(1.52mol)を加え溶解した。その後、酢酸亜鉛・2水和物335g(1.52mol)のメタノール溶液5,020mlを30分かけて滴下し、2時間熟成した。1夜放置後、結晶を遠心ろ過して分離し、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の粗体2050gを得た。1H−NMRにより、粗体に含まれる酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、18.9質量%であった。また、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により粗体に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、18.32質量%(酢酸ナトリウム量を除くと22.59質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.000:1.000)であった。
実施例1と同様の操作により粗体を合成し、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の粗体2,044gを得た。1H−NMRにより酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、19.3質量%であった。また、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により粗体に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、18.22質量%(酢酸ナトリウム量を除くと22.63質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.002:1.000)であった。
実施例2で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量80g)を2,000mlの4つ口フラスコに仕込み、水1,600ml(粗体1質量部に対し20質量部)を添加した。その後、5℃一定で12hr攪拌し、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定すると、0.44質量%であった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶81gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、22.72質量%(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.006:1.000)であった。
実施例2で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量80g)を3,000mlの4つ口フラスコに仕込み、水2,240ml(粗体1質量部に対し28質量部)を添加した。その後、25℃一定で12hr攪拌し、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定すると、0.23質量%であった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶81gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、22.75質量%(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.008:1.000)であった。
実施例2で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量80g)を2,000mlの4つ口フラスコに仕込み、水640ml(粗体1質量部に対し8質量部)を添加した。その後、25℃一定で12hr攪拌し、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定すると、0.48質量%であった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶81gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、22.71質量%(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.006:1.000)であった。
実施例1と同様に攪拌装置と温度計を備えた10,000mlの4つ口フラスコにメタノール3,800ml、水酸化カリウム171.1g(3.05mol)加え、攪拌溶解した。溶解後、5℃以下まで冷却し、L-カルノシン345g(1.52mol)を加え溶解した。その後、酢酸亜鉛・2水和物335g(1.52mol)のメタノール溶液5,020mlを30分かけて滴下し、2時間熟成した。1夜放置後、結晶を遠心ろ過して分離し、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を2,055g得た。1H−NMRにより、酢酸カリウムの含有量を測定したところ、15.6質量%であった。また、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により粗体に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、19.02質量%(酢酸カリウム量を除くと22.53質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=0.998:1.000)であった。
実施例1と同様に攪拌装置と温度計を備えた10,000mlの4つ口フラスコにメタノール3,800ml、水酸化ナトリウム122g(3.05mol)を加え、攪拌溶解した。溶解後、5℃以下まで冷却し、L-カルノシン345g(1.52mol)を加え溶解した。その後、塩化亜鉛335g(1.52mol)のメタノール溶液5,020mlを30分かけて滴下し、2時間熟成した。1夜放置後、結晶を遠心ろ過して分離し、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を2055g得た。ICP発光法により、塩化ナトリウムの含有量を測定したところ、26.6質量%であった。また、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により粗体に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、16.63質量%(塩化ナトリウム量を除くと22.53質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.004:1.000)であった。
実施例1で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量83g)を2,000mlの4つ口フラスコに仕込み、水1,600ml(粗体1質量部に対し19.2質量部)を添加した。その後、25℃一定で0.5hr攪拌し、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定すると、2.20質量%であり、十分除去できなかった。一方、80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶83gを得、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、22.22質量%(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=0.984:1.000)であったが、酢酸ナトリウム量を除くと22.72質量%、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.006:1.000)であり、モル比に変化はなかった。
実施例1で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量83g)を2000mlの4つ口フラスコに仕込み、水1,600ml(粗体1質量部に対し19.2質量部)を添加した。その後、45℃一定で5hr攪拌すると、粘度が増加した。これを遠心ろ過して分離したが、非常にろ過性が悪かった。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、0.19質量%であった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶84gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、23.52質量%(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.042:1.000)であり、モル比が大きく変化した。
実施例1で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量83g)を1,0000mlの4つ口フラスコに仕込み、水8,500ml(粗体1質量部に対し102.4質量部)を添加した。その後、25℃一定で12hr攪拌し、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、0.12質量%であった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶83gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、23.14質量%(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.025:1.000)であり、モル比が大きく変化した。
実施例1で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量83g)を5,000mlの4つ口フラスコに仕込み、水3,150ml(粗体1質量部に対し38.0質量部)を添加した。その後、25℃一定で12hr攪拌し、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定すると、0.19質量%であった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶82gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、22.99質量%であり、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.018:1.000)であり、モル比が変化した。
実施例1と同様に300mlの4つ口フラスコにメタノール100ml、水酸化ナトリウム3.51g(0.088mol)加え、攪拌溶解した。溶解後、5℃以下まで冷却し、L-カルノシン9.96g(0.044mol)を加え溶解した。その後、酢酸亜鉛・2水和物9.67g(0.044mol)のメタノール溶液145mlを30分かけ滴下し、2時間熟成した。1夜放置後、結晶を吸引ろ過し、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を得た。1H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、23.3質量%であった。また、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により粗体に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、17.38質量%(酢酸ナトリウム量を除くと22.66質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.004:1.000)であった。
実施例2で得られた粗体の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の湿体400g(乾質量80g)を1,000mlの4つ口フラスコに仕込み、水280ml(粗体1質量部に対し3.5質量部)を添加した。その後、25℃一定で12hr攪拌したが、かなりのスラリー濃度のため攪拌動力に大きな負荷がかかった。その後、遠心ろ過して分離した。1H−NMRにより、得られた結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の酢酸ナトリウムの含有量を測定すると、1.42質量%であり、十分除去できなかった。80℃で5時間風乾後、白色粉末状結晶81gを得た。0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により結晶に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、22.37質量%(酢酸ナトリウム量を除くと22.69質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.005:1.000)であり、モル比に変化はなかった。
実施例1と同様に攪拌装置と温度計を備えた10,000mlの4つ口フラスコにメタノール3,800ml、水酸化ナトリウム122g(3.05mol)加え、攪拌溶解した。溶解後、5℃以下まで冷却し、L-カルノシン345g(1.52mol)を加え溶解した。その後、酢酸亜鉛・2水和物335g(1.52mol)のメタノール溶液5,020mlを30分かけて滴下し、2時間熟成した。1夜放置後、結晶を遠心ろ過して分離し、結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を得た。1H−NMRにより、酢酸ナトリウムの含有量を測定したところ、18.1質量%であった。また、0.01Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液によるキレート滴定により粗体に含まれる亜鉛の定量を行ったところ、18.61質量%(酢酸ナトリウム量を除くと22.72質量%)、(亜鉛(モル):L−カルノシン(モル)=1.006:1.000)であった。
Claims (2)
- 不純物として塩を10質量%以上含有する結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の粗体から塩を除去して、塩の含有量が0.5質量%以下であり、且つL−カルノシンと亜鉛とのモル比が前記粗体におけるL−カルノシンと亜鉛とのモル比と実質的に同一である結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を製造する方法であって、
塩を除去する方法が、粗体1質量部を1〜30℃の水5〜30質量部に分散させた分散液を、水温を1〜30℃に維持しながら2時間以上撹拌することにより前記塩を選択的に溶解させる工程を含むことを特徴とする結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。 - 亜鉛の含有量が22.35〜22.81質量%である結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を製造する請求項1に記載の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体の製造方法。
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