CN105899520A - 含有结晶性l-肌肽锌络合物的纯化物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种纯化物的制造方法，所述纯化物为减少了碱金属盐的含量并且含有结晶性L‑肌肽锌络合物的纯化物，所述制造方法包括使含有结晶性L‑肌肽锌络合物和前述碱金属盐的粗品与含有碳数1～3的醇的液体接触的工序A。

Description

含有结晶性L-肌肽锌络合物的纯化物的制造方法
技术领域
本发明涉及高效制造减少了含有结晶性L-肌肽锌络合物和碱金属盐的粗品中含有的碱金属盐的量的纯化物的方法。
背景技术
L-肌肽锌络合物迄今作为胃溃疡治疗剂使用，作为其固体的形态，已知存在结晶性的络合物和无定形状态的络合物。从无定形状态的L-肌肽锌络合物由于是各种螯合物混合而成的螯合物混合物而结晶性差、难以纯化的方面，难以使锌与L-肌肽的含有比率固定的方面来看，工业化制造、使用存在问题。
另一方面，结晶性的L-肌肽锌络合物根据下述式(1)所示可知为锌与L-肌肽的含有摩尔比基本固定为1:1的络合物。进而，该结晶性的L-肌肽锌络合物与无定形状态的络合物相比显示强的抗溃疡作用，因此药品主要使用结晶性的L-肌肽锌络合物。
(式(1)中，n表示整数。)
作为制造前述结晶性的L-肌肽锌络合物的方法，例如已知有使下述式(2)所示的L-肌肽在氢氧化钠等碱金属化合物的存在下与乙酸锌等锌盐反应的方法(参见专利文献1)。
通过前述方法制造的结晶性L-肌肽锌络合物的粗品通常为如下的包晶，相对于该粗品的固体成分100质量％包含10质量％以上的在L-肌肽与锌盐之间形成络合物时副产的碱金属盐。该包晶中包含的碱金属盐根据反应中使用的碱金属化合物和锌盐的种类而不同，例如在作为锌盐使用乙酸锌、作为碱金属化合物使用氢氧化钠的情况下，为乙酸钠。
如前所述，结晶性L-肌肽锌络合物用作药品等，因此对于作为杂质的碱金属盐优选减少其含量。
专利文献1中公开了使用水洗涤滤出的L-肌肽锌络合物的晶体的方法，该碱金属盐被封入前述粗品的晶体内，因此使用水的洗涤无法充分去除封入晶体内的碱金属盐。另一方面，专利文献2中作为去除该碱金属盐的方法，公开了与碱金属盐的溶解度高的水接触的方法，具体而言记载了通过将前述粗品分散在特定量的水中，在特定的温度下搅拌一定时间，使该碱金属盐选择性地溶解、去除的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特公平07-116160号公报
专利文献2：日本特开2007-204397号公报
发明内容
发明要解决的问题
然而，本发明人实施前述方法、即使用水的洗涤，结果发现，若不严格管理水的用量等，则无法充分减少碱金属盐。对其理由进行详细研究，结果发现，使用水洗涤结晶性L-肌肽锌络合物的情况，若与使用水洗涤无定形状态的络合物的情况相比，则过滤性良好但不充分，为了取出晶体而进行的过滤、离心分离等固液分离操作需要非常长的时间，而且即使花长时间进行该操作也难以使残留的水分量为一定量以下，作为含有大量水分的湿品得到。并且发现，由于在湿品所含有的水分中会溶解并含有前述碱金属盐，因此若直接干燥，则最终得到的结晶性L-肌肽锌络合物中还会残留有相当量的碱金属盐，因而根据粗品中含有的碱金属盐的量、洗涤所使用的水的量，无法充分减少碱金属盐，该情况下，需要进一步对该湿品进行利用水的洗涤等操作。
此外，如前所述，由于所得湿品含有大量水分，因此要想减少该湿品中的水分量，需要在高温、减压的严格条件下进行长时间干燥，工业上实施存在较大问题。实际上，专利文献2中记载的方法中得到的结晶性L-肌肽锌络合物的湿品含有50质量％以上的水，要想由该湿品得到干燥品需要进行非常长时间的干燥。进而，如此得到的干燥品牢固地凝聚，粉碎需要长时间，在难以控制粉碎后的粒度方面也存在问题。
用于解决问题的方案
本发明人进行了深入研究发现，如前所述，在洗涤时使用碱金属盐的溶解度高的水时的问题在于过滤性。并且考虑，对于该过滤性的问题，在难以过滤的水自身的性质的基础上，分散在水中的结晶性L-肌肽锌络合物的分散状况也产生影响。
通常的话，即使在使用碱金属盐的溶解度高的水的情况下，有时也无法减少碱金属盐，因此不考虑进行在洗涤中使用其他洗涤介质的研究，而本发明人发现使用水时的问题在于过滤性，因此进行了洗涤介质的研究。结果发现，通过使用碱金属盐的溶解度比水低但操作性提升的醇，能够解决上述问题，从而完成了本发明。
即，本发明是一种制造纯化物的方法，所述纯化物为减少了碱金属盐的含量并且含有结晶性L-肌肽锌络合物的纯化物，所述制造方法包括使含有结晶性L-肌肽锌络合物和前述碱金属盐的粗品与含有碳数1～3的醇的液体接触的工序A。
在本发明中，优选前述纯化物中的碱金属盐的含量相对于该纯化物的固体成分100质量％为0.5质量％以下。优选前述纯化物中的结晶性L-肌肽锌络合物中的L-肌肽与锌的摩尔比(L-肌肽的摩尔数：锌的摩尔数)为100:95～105，进而，优选前述纯化物中的络合物与前述粗品中的络合物满足下述式(I)。
前述纯化物中的锌相对于L-肌肽的摩尔比/前述粗品中的锌相对于L-肌肽的摩尔比＝0.90～1.10···(I)
优选前述粗品为使L-肌肽、锌化合物和碱金属化合物在醇的存在下反应而得的粗品，优选前述粗品中的碱金属盐的含量相对于该粗品的固体成分100质量％为10质量％以上。
优选前述碳数1～3的醇为甲醇，优选前述工序A包括下述工序A1或工序A2中的至少1个。
工序A1：使前述粗品分散在含有碳数1～3的醇的液体中的工序
工序A2：使含有碳数1～3的醇的液体与过滤单元内的前述粗品接触的工序
发明的效果
根据本发明，通过使含有结晶性L-肌肽锌络合物的粗品与含有醇的液体接触，无需使锌与L-肌肽的含有比率变化就能够减少该粗品中含有的碱金属盐。进而，根据本发明，能够容易地得到洗涤时的过滤性良好、结晶性良好的结晶性L-肌肽锌络合物，因此能够高效地得到包括制造粗品时所使用的溶剂、洗涤粗品时所使用的醇在内的液体的量减少的结晶性L-肌肽锌络合物。
以上的优异效果认为是由于下述情况而发挥的：通过使用含有醇的液体使得过滤性与水相比格外提高，以及与含有醇的液体接触的结晶性L-肌肽锌络合物的分散状态的影响等。
认为用含有醇的液体洗涤得到的结晶性L-肌肽锌络合物与用水洗涤得到的络合物相比，形成数量多、比表面积大的络合物(即小的颗粒)，因此含有醇的液体与结晶性L-肌肽锌络合物的接触效率提高，变得容易去除碱金属盐。因此认为虽然醇的碱金属盐的溶解度比水低，但能够高效地减少碱金属盐。此外，数量多、比表面积大的络合物通常被认为过滤性差，但认为通过使用含有醇的液体，由于结晶性L-肌肽锌络合物的分散状态、滤液粘度的降低等因素，也能够提高过滤性，这是前所未有的令人惊讶的效果。并且，认为由于能够以短时间容易地实施过滤，因此容易将碱金属盐与滤液一起充分去除。
此外，认为在使用含有醇的液体的情况与使用水的情况下结晶性L-肌肽锌络合物的分散状态不同而且能够容易地将含有醇的液体去除是主要原因，根据本发明，也能够容易地得到干燥品，进而能够容易地将该干燥品粉碎。
具体实施方式
本发明涉及一种制造纯化物的方法，所述制造方法包括使含有结晶性L-肌肽锌络合物和碱金属盐的粗品(以下也简称为“粗品”)与含有碳数1～3的醇的液体接触的工序A，所述纯化物为减少了前述碱金属盐的含量并且含有结晶性L-肌肽锌络合物的纯化物。
(粗品)
前述粗品如果含有碱金属盐和结晶性L-肌肽锌络合物则没有特别限制，可以是干燥品，也可以是残留有制造该粗品时所使用的溶剂(以下也称为“残留溶剂”)的湿品。在本发明中，对作为纯化的对象的该粗品中含有的碱金属盐的量没有特别限定，本发明的方法在前述粗品相对于该粗品的固体成分100质量％含有10质量％以上的碱金属盐的情况下发挥更优异的效果，特别是在采用下述详细说明的再浆化方法的情况下，对于以相对于粗品的固体成分100质量％含有10质量％以上的碱金属盐的粗品作为洗涤对象，发挥更优异的效果。另外，考虑到通常的工业生产，前述粗品的固体成分中优选含有碱金属盐10～30质量％和结晶性L-肌肽锌络合物70～90质量％。不过，在本发明中，前述粗品中的碱金属盐的含量即使相对于该粗品的固体成分100质量％小于10质量％，也发挥优异的效果。因此，并没有特别限制，该粗品优选在其固体成分中以超过0.1质量％且为30质量％以下的量含有碱金属盐、以为70质量％以上且小于99.9质量％的量含有结晶性L-肌肽锌络合物，进一步优选以超过0.3质量％且为30质量％以下的量含有碱金属盐、以为70质量％以上且小于99.7质量％的量含有结晶性L-肌肽锌络合物。
对以上这种粗品的制造方法没有特别限制，可以使用用公知的方法制造的粗品。具体而言，可以通过专利文献1记载的方法制造，即，在无水或含水极性溶剂中使L-肌肽、卤化锌、硫酸锌、硝酸锌、高氯酸锌、乙酸锌等羧酸的锌盐、乙酰丙酮锌等锌化合物和氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钾、醇钠等碱金属化合物反应的方法。该反应得到的粗品作为杂质含有在反应中副产的碱金属盐，该碱金属盐的种类根据反应所使用的锌化合物和碱金属化合物的种类来决定，例如在作为锌化合物使用乙酸锌、作为碱金属化合物使用氢氧化钠的情况下为乙酸钠。此外，通过前述方法得到的粗品通常含有固体成分和残留溶剂，在该固体成分中，含有锌与L-肌肽的比率为相对于L-肌肽100摩尔锌为95～105、优选为99～101摩尔的结晶性的L-肌肽锌络合物以及10质量％以上的碱金属盐。对碱金属盐的上限值并没有特别限制，为40质量％。
前述粗品的制造方法不限于前述方法，若为得到含有结晶性L-肌肽锌络合物和1种以上碱金属盐的粗品的方法即可，优选使L-肌肽、锌化合物和碱金属化合物在醇、特别是碳数1～3的醇的存在下反应的方法。该方法得到的粗品通常含有结晶性的L-肌肽锌络合物、碱金属盐和醇。本发明的方法为使如此含有醇的粗品进一步与醇接触这一本领域技术人员迄今未进行过的方法，具有前述这种显著效果。
在本发明中，对前述粗品没有特别限制、可以直接使用通过前述方法等得到的粗品，也可以使用通过公知的纯化方法例如用水洗涤的方法(专利文献1)、用水进行再浆化的方法(专利文献2)进行了1次以上纯化而减少了碱金属盐等杂质的粗品。
此外，前述粗品可以是粉末、块状物、或它们混合得到的形状的干燥品，也可以是含有残留溶剂的湿品。作为该湿品，可以是含有碳数1～3的醇的湿品，也可以在不对本发明产生影响的范围内残留有其他溶剂和/或水，最优选不含其他溶剂和水。
(含有碳数1～3的醇的液体)
作为在本发明中用作洗涤介质的含有碳数1～3的醇的液体(以下也称为“醇液体”)，没有特别限制，可列举出含有甲醇、乙醇、2-丙醇等的液体。这些醇可以仅使用一种，也可以适当混合使用多种。本发明中，特别优选单独使用甲醇，通过单独使用甲醇，使得过滤性更为良好，进而，由于碱金属盐的去除效果高，能够高效地得到高纯度的晶体。
作为醇液体，可列举出含有前述醇和除该醇以外的其他成分例如水、醇类、醚类、酯类、酮类、胺类、腈类或亚砜类的液体，考虑到操作性、安全性的话，前述其他成分优选为水。醇液体优选为实质上不含前述其他成分、特别是水的液体。通过使用这种实质上仅由碳数1～3的醇形成的液体，即使不控制洗涤时的温度、所使用的液体量，也发挥洗涤时络合物中的锌与L-肌肽的含有比率更不容易变化、更不容易产生凝胶等效果。
醇液体中的碳数1～3的醇的含量优选为50～100质量％，更优选为60～100质量％，进一步优选为80～100质量％，特别优选为几乎100质量％(其他成分为0.05质量％以下)。
在本发明中，对使前述粗品与醇液体接触的方法没有特别限制，作为具体方法，可列举出使前述粗品分散在醇液体中的方法(以下也称为“再浆化”)、以及使醇液体与过滤单元内的前述粗品接触的方法(以下也称为“冲洗”)，优选使用它们中的至少一种方法。以下，对这些方法进行详细说明。
(再浆化)
作为前述再浆化，没有特别限定，优选对使前述粗品分散在醇液体中而得的分散液进行搅拌的方法，优选对于使前述粗品分散在相对于前述粗品的固体成分1质量份为0.01质量份以上的醇液体中而得的分散液，一边维持分散液的温度在1～30℃一边搅拌0.5小时以上的方法。
在该方法中，对使前述粗品分散在醇液体中的方法没有特别限制，具体可列举出将前述粗品与醇液体混合、进行搅拌的方法。此时，结晶性L-肌肽锌络合物几乎不溶于醇液体，成为悬浊的分散液的状态。该方法中，在这种分散液的状态下，一边维持分散液的温度在1～30℃一边搅拌0.5小时以上。通过在该条件下搅拌，使作为杂质的碱金属盐充分溶出到体系中，能够得到减少了碱金属盐的含量的结晶性L-肌肽锌络合物。此外，考虑到碱金属盐的去除效果、操作性等的话，分散液的温度更优选为5～30℃，进行搅拌的时间更优选为1～30小时。
相对于前述粗品的固体成分1质量份，在前述方法中使用的醇液体的量优选为0.01质量份以上，更优选为0.05质量份以上，特别优选为0.1质量份以上。通过使醇液体的量为0.01质量份以上，使得碱金属盐充分溶出到体系中。此外，对上限并没有特别限定，考虑到操作性、效率的话，优选为100质量份以下，更优选为90质量份以下。
需要说明的是，在本发明中，粗品固体成分是指将作为被纯化物的粗品的湿品(未干燥状态的物质)在大气中、150℃下干燥3小时时的干燥品的质量。该干燥品的质量并不一定与粗品中含有的“L-肌肽锌络合物和杂质盐的总质量”一致，但可认为几乎同等。
此外，前述方法中使用的粗品优选其固体成分中的碱金属盐的含量为10质量％以上。通过使用该盐的含量为10质量％以上的粗品，减少碱金属盐的效果更为显著。具体而言，通过对含有10质量％以上的碱金属盐的粗品实施前述再浆化方法，虽然还取决于醇液体的用量，但能够使碱金属盐的含量相对于所得纯化物的固体成分100质量％为0.5质量％以下、优选为0.3质量％以下。
(冲洗)
本发明中，使前述粗品与醇液体接触的方法优选为使醇液体与过滤单元内的前述粗品接触的方法。
作为该方法中的过滤单元，可列举出加压过滤、减压过滤用的装置、离心分离机等，可列举出：从过滤单元内部通过滤纸等过滤器至少可将碱金属盐和醇液体排出到外部的单元(装置)。
在前述方法中，对使醇液体与过滤单元内的粗品接触的方法没有特别限制，具体可列举出向过滤器、离心分离机内的粗品中加入醇液体的方法。此时，优选使粗品整体与醇液体接触。此外，虽然还要取决于过滤单元、醇液体的用量，但更优选向过滤单元内的粗品中加入醇液体后，进行搅拌等进行混合制成均匀的混合物的状态。因此，在使粗品与醇液体接触时，可以是从过滤单元内部将醇液体等排出到外部的状态，也可以采用为了制成均匀的混合物的状态而暂时性地不将醇液体等排出到外部的状态。
对在前述方法中使用的醇液体的量没有特别限制，相对于前述粗品的固体成分1质量份，优选为0.001质量份以上，更优选为0.01质量份以上。通过使醇液体的量为0.001质量份以上，作为粗品使用湿品的情况下，该湿品中含有的残留溶剂被置换成醇液体，能够得到减少了碱金属盐的含量的结晶性L-肌肽锌络合物，进而能够使固液分离时的过滤性良好。
(固液分离)
在本发明中，使前述粗品与醇液体接触而得的物质例如前述再浆化中得到的分散液、前述冲洗中得到的过滤单元内的混合物在进行固液分离时的过滤性良好。此外，通过用过滤、离心分离等公知的方法对其进行固液分离，能够以短时间高效地得到减少了碱金属盐的含量且不含过量的残留溶剂、洗涤介质的结晶性L-肌肽锌络合物的湿品。该湿品为本发明中的纯化物，使该湿品干燥得到的干燥品也是本发明中的纯化物。
在得到过滤性差且过量含有残留溶剂、洗涤介质的湿品的情况下，为了去除碱金属盐需要进行多次洗涤等操作，而本发明在能够使这种操作为最低限度即可这一方面，本发明也是非常高效的。
此外，所得结晶性L-肌肽锌络合物的湿品根据需要而通过利用自然干燥、鼓风干燥、真空干燥等进行干燥，能够以短时间容易地得到减少了残留溶剂、洗涤介质量的结晶性L-肌肽锌络合物。即，也可以说根据本发明可得到干燥性优异的湿品。具体而言，通过在常压或减压气氛下、温度30～90℃下干燥1～100小时、优选为1～50小时，能够容易地得到残留溶剂、洗涤介质的含量为5质量％以下、优选为3质量％以下结晶性L-肌肽锌络合物。
对于如此得到的结晶性L-肌肽锌络合物，碱金属盐的含量减少，锌与L-肌肽的摩尔比{锌(摩尔)/L-肌肽(摩尔)}与粗品中的络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比实质上相同。在此，实质上相同是指，考虑到分析装置的精度，纯化后的摩尔比为纯化前摩尔比±1％以内、优选为纯化前摩尔比±0.8％以内，具体而言，相对于前述粗品中的锌相对于L-肌肽的摩尔比的，所得结晶性L-肌肽锌络合物(纯化物)中的锌相对于L-肌肽的摩尔比(纯化物中的锌相对于L-肌肽的摩尔比/前述粗品中的锌相对于L-肌肽的摩尔比)优选为0.90～1.10，更优选为0.95～1.05，进一步优选为0.99～1.01。这意味着在纯化中几乎未发生L-肌肽锌络合物的分解，或即使发生了分解，其分解物特别是氢氧化锌这种锌化合物不容易作为杂质残留在纯化物中。即，根据本发明的方法，由于进行固液分离时的过滤性良好、干燥效率也良好，因此能够高效地得到如下的的结晶性L-肌肽锌络合物：碱金属盐的含量为0.5质量％以下、优选为0.3质量％以下，锌含量为21.46～23.72质量％、优选为22.35～22.81质量％，对于锌与L-肌肽的比率，相对于L-肌肽100摩尔，锌为95～105、优选为99～101摩尔，并且残留溶剂、洗涤介质的含量为5质量％以下、优选为3质量％以下。此外，在本发明中得到的结晶性L-肌肽锌络合物中不含通常作为药品等会构成问题的水平的杂质。
另外，本发明的方法可以根据目的而进行多次，可以将前述再浆化的操作与前述冲洗的操作组合进行。具体而言，对进行前述再浆化的操作得到的分散液通过过滤、离心分离进行固液分离所得到的湿品可以进行前述冲洗的操作。此外，可以对由用专利文献1中记载的方法使L-肌肽与锌化合物反应而得的反应液进行固液分离得到的湿品进行前述冲洗的操作。
实施例
以下，举出实施例来对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。需要说明的是，在实施例中，醇(甲醇、乙醇、异丙醇)在没有特别声明的情况下使用水分量为0.05质量％以下的醇。
制造例1
向具备搅拌装置和温度计的10000ml的4口烧瓶中加入甲醇3730ml、氢氧化钠124g(3.1mol)，搅拌溶解。溶解后，冷却至5℃以下，加入L-肌肽350g(1.5mol)并溶解。然后，花30分钟滴加将乙酸锌·二水合物340g(1.55mol)溶于甲醇5000ml而得的溶液，进行2小时熟化。放置一夜后，用布氏漏斗过滤晶体。取出所得湿品(以下也称为“原料粗品”)的一部分(取得量2060g)进行分析，结果其具体为乙酸钠100g、结晶性L-肌肽锌络合物520g、甲醇1440g。结果汇总于表1。
在以下的试验中，在没有特别定义的情况下，残留的乙酸钠的定量通过1H-NMR进行分析，锌的定量通过基于0.01M乙二胺四乙酸二钠液的螯合物滴定求出，锌的比率设为结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的含有率，摩尔比设为结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比。另外，通过X射线衍射确认到所得晶体为结晶性L-肌肽锌络合物。此外，结晶性L-肌肽锌络合物的质量可以根据所得粗品或干燥品的质量与除络合物以外的其他成分(残留乙酸钠、残留甲醇等残留挥发成分)的质量之差求出。
[表1]
(1)残留乙酸钠相对于原料粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留甲醇相对于原料粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
实施例1(冲洗)
将制造例1中得到的过滤后的原料粗品206g在位于布氏漏斗上的状态下用甲醇100ml洗涤，得到第一粗品92.2g。以下，将对原料粗品进行再浆化或冲洗得到的粗品也称为“第一粗品”，将对第一粗品进行再浆化或冲洗得到的粗品也称为“第二粗品”。在此，所得第一粗品为本发明中的纯化物，此外，在由第一粗品得到第二粗品的情况下，该第二粗品也是本发明中的纯化物。
得到第一粗品时的过滤性良好，5分钟时不再有馏出滤液，过滤作业结束。所得第一粗品具体为乙酸钠0.2g、结晶性L-肌肽锌络合物52g、甲醇40g。尤其，第一粗品中的锌的比率为22.59质量％，因此可知该第一粗品中含有的络合物中的锌(摩尔):L-肌肽(摩尔)＝1.000:1.000。将所得第一粗品在80℃下风干3小时，得到干燥了的白色的固体52.2g(结晶性L-肌肽锌络合物52g、乙酸钠0.2g)。以下，干燥进行至水以及醇的残留量为3％以下，将干燥后的取得物也称为干燥品。结果汇总于表2。
[表2]
(1)残留乙酸钠相对于第一粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留甲醇相对于第一粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
实施例2(再浆化)
将制造例1中得到的原料粗品206g投加到1000ml的4口烧瓶中，向其中添加甲醇800ml。然后，在25℃恒定下搅拌2小时后，用布氏漏斗过滤，得到第一粗品89.1g。得到该第一粗品时的过滤性良好，10分钟时不再有馏出滤液，过滤作业结束。将所得第一粗品在80℃下风干3小时，得到干燥品(结晶性L-肌肽锌络合物52g、乙酸钠0.1g)。结果示于表3。
[表3]
(1)残留乙酸钠相对于第一粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留甲醇相对于第一粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
实施例3(再浆化、冲洗)
将与实施例2同样操作而得到的第一粗品89.1g在布氏漏斗上用甲醇100ml洗涤，得到第二粗品86.1g。过滤性良好，5分钟时不再有馏出滤液，过滤作业结束。将所得第二粗品在80℃下风干3小时，得到干燥品(结晶性L-肌肽锌络合物52g、乙酸钠0.05g)。结果示于表4。
[表4]
(1)残留乙酸钠相对于第二粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留甲醇相对于第二粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
实施例4(冲洗)
将对原料粗品进行冲洗的介质由甲醇变更为乙醇，除此之外与实施例1同样进行。结果示于表5。
另外，以下将第一或第二粗品中含有的挥发成分也称为残留挥发成分。
实施例5(冲洗)
将对原料粗品进行冲洗的介质由甲醇变更为异丙醇(以下也称为“IPA”)，除此之外与实施例1同样进行。结果示于表5。
实施例6(冲洗)
将对原料粗品进行冲洗的介质由甲醇变更为含水甲醇(甲醇:水＝60:40(质量比))、将第一粗品的干燥时间变更为5小时，除此之外与实施例1同样进行。结果示于表5。
[表5]
(1)残留乙酸钠相对于第一粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留挥发成分相对于第一粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
(5)甲醇:水＝60:40
实施例7(再浆化)
将在原料粗品中添加的介质由甲醇变更为乙醇，除此之外与实施例2同样进行。结果示于表6。
实施例8(再浆化)
将在原料粗品中添加的介质由甲醇变更为IPA，除此之外与实施例2同样进行。结果示于表6。
实施例9(再浆化)
将在原料粗品中添加的介质由甲醇变更为含水甲醇(甲醇：水＝60：40(质量比))、将第一粗品的干燥时间变更为5小时，除此之外与实施例2同样进行。结果示于表6。
[表6]
(1)残留乙酸钠相对于第一粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留挥发成分相对于第一粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
(5)甲醇:水＝60:40
比较例1
将对原料粗品进行冲洗的介质由甲醇变更为水，除此之外与实施例1同样进行。此时的过滤性差，需要5小时。结果示于表7。
[表7]
(1)残留乙酸钠相对于第一粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留挥发成分相对于第一粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
比较例2
将在原料粗品中添加的介质由甲醇变更为水，除此之外与实施例2同样进行。此时的过滤性差，需要10小时。此外，所得第一粗品在80℃下的风干中未干燥，因此在80℃下减压干燥24小时。结果示于表8。
[表8]
(1)残留乙酸钠相对于第一粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留挥发成分相对于第一粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
实施例10
代替原料粗品206g使用比较例2中得到的第一粗品(湿品)141.1g，除此之外与实施例2同样进行处理。将所得第二粗品在80℃下风干4小时。另外，在该实施例10中，比较例2中得到的第一粗品为本发明中的粗品。结果示于表9。
[表9]
(1)残留乙酸钠相对于第二粗品的固体成分的比率(质量％)
(2)残留挥发成分相对于第二粗品的比率(质量％)
(3)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌的比率
(4)结晶性L-肌肽锌络合物中的锌与L-肌肽的摩尔比
由前述结果可知，通过作为合成得到的结晶性的L-肌肽锌络合物的洗涤介质使用含有醇的液体特别是醇、进而是甲醇，在充分减少作为杂质的碱金属盐时，不需要严格管理洗涤介质的用量等，能够简便地、以短时间进行过滤、离心分离等固液分离操作。此外，能够减少残留挥发成分，因此能够由固液分离后的湿品以短时间、简便的方法得到干燥品。
进而，所得结晶性L-肌肽锌络合物的锌与L-肌肽的含有摩尔比基本固定为1:1，在洗涤前后该摩尔比基本无变化。
另外，比较例2中得到的干燥品为牢固地凝聚的物质，要想使用该干燥品需要用研钵等进行粉碎，而实施例1～10中得到的干燥品与比较例2的干燥品相比能够容易地粉碎，容易控制粒度。认为这是由于通过使用醇得到了内聚力弱(容易粉碎)的干燥品。
综上，本发明的制造方法作为得到适宜用于显示更强的抗溃疡作用等的药品的L-肌肽锌络合物的方法，是在工业上有利的方法。

Claims (8)

1.一种纯化物的制造方法，所述纯化物为减少了碱金属盐的含量并且含有结晶性L-肌肽锌络合物的纯化物，
所述制造方法包括使含有结晶性L-肌肽锌络合物和所述碱金属盐的粗品与含有碳数1～3的醇的液体接触的工序A。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述纯化物中的碱金属盐的含量相对于该纯化物的固体成分100质量％为0.5质量％以下。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述纯化物中的结晶性L-肌肽锌络合物中的L-肌肽与锌的摩尔比即L-肌肽的摩尔数:锌的摩尔数为100:95～105。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其满足下述式(I)：
所述纯化物中的锌相对于L-肌肽的摩尔比/所述粗品中的锌相对于L-肌肽的摩尔比＝0.90～1.10···(I)。
5.根据权利要求1～4中的任一项所述的制造方法，其中，所述工序A包括下述工序A1或工序A2中的至少1个：
工序A1：使所述粗品分散在含有碳数1～3的醇的液体中的工序；
工序A2：使含有碳数1～3的醇的液体与过滤单元内的所述粗品接触的工序。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的制造方法，其中，所述工序A中使用的粗品中的碱金属盐的含量相对于该粗品的固体成分100质量％为10质量％以上。
7.根据权利要求1～6中的任一项所述的制造方法，其中，所述碳数1～3的醇为甲醇。
8.根据权利要求1～7中的任一项所述的制造方法，其中，所述粗品为使L-肌肽、锌化合物和碱金属化合物在醇的存在下反应而得的粗品。
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