KR20190025131A - 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 - Google Patents

가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190025131A
KR20190025131A KR1020170109677A KR20170109677A KR20190025131A KR 20190025131 A KR20190025131 A KR 20190025131A KR 1020170109677 A KR1020170109677 A KR 1020170109677A KR 20170109677 A KR20170109677 A KR 20170109677A KR 20190025131 A KR20190025131 A KR 20190025131A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
represented
gadobutrol
lithium
halide complex
Prior art date
Application number
KR1020170109677A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101971435B1 (ko
Inventor
이재용
이종수
강병규
이상오
이병우
윤대명
방제훈
최경석
Original Assignee
주식회사 엔지켐생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020170109677A priority Critical patent/KR101971435B1/ko
Application filed by 주식회사 엔지켐생명과학 filed Critical 주식회사 엔지켐생명과학
Priority to CN201880055972.7A priority patent/CN111065629A/zh
Priority to US16/642,108 priority patent/US11091449B2/en
Priority to PL18851066.3T priority patent/PL3677574T3/pl
Priority to RU2020111439A priority patent/RU2740901C1/ru
Priority to JP2020512644A priority patent/JP6967143B2/ja
Priority to CA3074161A priority patent/CA3074161C/en
Priority to ES18851066T priority patent/ES2965947T3/es
Priority to EP18851066.3A priority patent/EP3677574B1/en
Priority to PCT/KR2018/009956 priority patent/WO2019045436A1/ko
Publication of KR20190025131A publication Critical patent/KR20190025131A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101971435B1 publication Critical patent/KR101971435B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

MRI 조영제로 사용되는 가도부트롤을 고순도로 합성할 수 있는 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법이 개시된다. 상기 가도부트롤 중간체는 하기 화학식 2로 표시된다.
[화학식 2]

Description

가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 {Gadobutrol intermediate and method for preparing gadobutrol using the same}
본 발명은 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 MRI 조영제로 사용되는 가도부트롤을 고순도로 합성할 수 있는 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법에 관한 것이다.
비대칭의 거대고리를 가지며 가돌리늄을 함유한 MRI 조영제의 한 종류인 가도부트롤(Gadobutrol)은 가도비스트(Gadovist) 또는 가다비스트(Gadavist) 라는 상품명으로 시판되고 있다. 가도부트롤의 조영작용은 가돌리늄 양이온과 거대고리형 리간드인 2,2,2-((10-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도테칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (이하 부트롤)로 구성되는 비이온성 착체에 기초하고 있다. 이러한 가도부트롤의 거대고리와 비이온성 구조는 기존에 시판되는 이온성 가돌리늄이 함유된 MRI 조영제인 가도펜테테이트 모노메글루민, 가도펜테테이트 디메글루민 등과 비교하여 상대적으로 뛰어난 물성과 높은 체내 안전성을 가지게 한다.
비이온성인 가도부트롤은 이온성 가돌리늄 함유 MRI 조영제들에 비해 낮은 삼투압과 점도를 가지고 있어 조영제의 혈관외 유출시 국소반응 등의 부작용을 줄일 수 있으며, 가도부트롤의 부트롤을 기반으로 한 거대고리형 리간드 구조는 새장(Cage) 형태로 가돌리늄 양이온과 강하게 결합하여 선형 리간드 구조를 가지는 가도펜테테이트 모노메글루민, 가도펜테테이트 디메글루민 등에 비해 가돌리늄 양이온이 쉽게 유리되지 않으므로 주사 시 체내 유리 가돌리늄 양이온의 독성에 의한 신원성전신 섬유증(NSF)에 대한 안전성 또한 더욱 높다.
하기 화학식 5에 나타낸 바와 같이, 현재 가도부트롤의 핵심 전구체인 부트롤을 합성하는 방법은 크게 두 가지로, 출발물질인 싸이클렌의 10의 위치에 트리하이드록시 부탄기를 먼저 도입한 후 1,4,7의 위치에 트리아세트산기를 도입하는 방법과 이와 반대로 1,4,7 위치에 트리아세트산기를 먼저 도입한 후 10의 위치에 트리하이드록시 부탄기를 도입하는 방법으로 나누어 볼 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00001
전자의 방법의 경우, DMF 아세탈(Acetal) 등의 시약을 사용하여 싸이클렌의 아민 반응기를 한곳만 선택적으로 반응시켜 트리하이드록시기를 도입하거나 (WO211151347A1, US005980864A) 싸이클렌의 리튬-할로겐 착체를 사용하여 선택적으로 트리하이드록시기를 도입하는 방법 (WO98/55467, WO212/143355)이며, 후자의 방법의 경우 역시 DMF 아세탈(Acetal) 등의 시약을 사용, 싸이클렌의 아민 반응기를 한 곳만 선택적으로 보호한 후 추가반응과 탈보호기의 과정을 반복하거나 (EP2001/058988, US005962679, WO98/056776 등) 비사이클릭(Bicyclic) 형태로 싸이클렌의 아민 반응기가 보호된 싸이클렌의 유도체를 사용하는 방법(WO99/05145)이 있다.
그러나 이러한 종래의 방법에 경우, 태아기형물질로 알려져 있으며 비교적 비용이 많이 드는 DMF 아세탈(Acetal)과 같은 물질을 사용하거나(EP2001/058988, US005962679, WO98/056776, WO211151347A1, US005980864A) 싸이클렌이 아닌 싸이클렌의 유도체로써 합성이 어려운 전구체를 사용(WO99/05145)하거나, 또는 모든 반응이 in situ로 진행되며 중간체의 정제과정이 없어 상대적으로 정제와 공정제어(process control)가 어려운(WO2012/143355, WO2011/151347A1) 단점들이 있다. 또한 비단 가도부트롤 뿐만 아니라 주사제의 형태로 사용되는 MRI 조영제들의 특성상, 유기용매에 대한 용해도가 낮으며, 친수성이 커서 제품합성 중에 생기는 무기염 종류의 부생성물이 단순한 세척 또는 결정화의 방식으로 제거가 어려운 공통적 어려움이 있어 고순도의 가도부트롤을 생산하기 위한 공정의 개선이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 염의 함량을 감소시켜 고순도의 가도부트롤을 생산할 수 있는 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 공정제어가 용이하고 경제적으로 가도부트롤을 생산할 수 있는 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
또한 본 발명은, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸과 리튬-할로겐염과 반응시켜 싸이클렌-리튬할로겐 착체를 제조하고, 이를 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄과 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 N-(6-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-다이옥시펜-5-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-리튬할로겐 착체를 얻는 단계; 및 상기 화학식 1로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산을 반응시켜, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 가도부트롤 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 클로로아세트산으로 알킬화하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 부트롤을 얻는 단계; 및 상기 화학식 3으로 표시되는 부트롤과 가돌리늄 옥사이드를 반응시키는 단계를 포함하는 가도부트롤의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00004
본 발명의 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법에 의하면, 고순도의 가도부트롤을 생산할 수 있을 뿐만 아니라, 공정제어가 용이하고 경제적으로 가도부트롤을 생산할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따라 가도부트롤 중간체를 제조하기 위해서는, 먼저, 출발물질로서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(이하, "싸이클렌"이라 한다)과 리튬-할로겐염과 반응시켜 싸이클렌-리튬할로겐 착체를 제조한다. 상기 반응은 터트-부탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올 용매 중에서 수행될 수 있으며, 반응 온도는 일반적으로 85 내지 95 ℃이다. 상기 리튬-할로겐염으로는 염화리튬, 브롬화리튬 등을 사용할 수 있고, 상기 리튬-할로겐염의 사용량은 싸이클렌 1당량에 대하여, 1.0 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.4 당량이다. 여기서, 상기 리튬-할로겐염의 사용량의 너무 적으면, 반응 선택성이 떨어져 수율에 문제가 있고, 너무 많으면 유연물질 생성에 따른 수율 감소 문제가 있다. 이와 같이 얻어진 싸이클렌-리튬할로겐 착체와 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄을 반응시키면, 하기 화학식 1로 표시되는 N-(6-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-다이옥시펜-5-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-리튬할로겐 착체를 얻는다.
Figure pat00005
상기 반응에 있어서, 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄의 사용량은 싸이클렌-리튬할로겐 착체에 대하여, 1.0 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.4 당량이다. 여기서, 상기 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄의 양이 너무 적으면, 미반응 물질로 인한 수율 감소 문제가 있고, 너무 많으면 열분해산물에 의한 순도 및 수율 감소 문제가 있다.
다음으로, 상기 화학식 1로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산을 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체(3-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올 4염산염)을 얻는다.
Figure pat00006
상기 반응에 있어서, 염산의 사용량은, 화학식 1로 표시되는 리튬할로겐 착체에 대하여, 4.0 내지 5.0 당량, 바람직하게는 4.0 내지 4.2 당량이다. 여기서, 상기 염산의 너무 적으면, 수율이 감소하는 문제가 있고, 너무 많으면 강산으로 인한 불순물의 증가하는 문제가 있다. 상기 염산염을 합성하는 반응은 화학식 1의 화합물이 얻어진 반응액을 정제하거나, 화학식 1의 화합물을 별도로 분리하지 않고, 화학식 1의 화합물이 합성된 반응액에 염산을 투입하여, 그대로 수행될 수 있다. 상기 반응물로부터 여과 등의 방법으로 화학식 2로 표시되는 염산염을 분리 및 정제하면, 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 고순도의 결정 형태로 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 이용하여 가도부트롤을 제조하는 방법을 설명한다.
먼저, 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 클로로아세트산으로 알킬화하여, 화학식 3으로 표시되는 화합물(부트롤(butrol), 2,2,2-((10-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산)을 얻는다.
Figure pat00007
상기 반응은, 알칼리성 물 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응의 용매로서, 물에 수산화나트륨(NaOH)를 적가하여, pH 9 내지 10의 알칼리성 매질을 형성한 것을 사용할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 75 내지 85℃의 온도에서 수행될 있다. 상기 반응에 있어서 클로로아세트산의 사용량은 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체에 대하여, 3.0 내지 4.5 당량, 바람직하게는 3.4 내지 4.0 당량이다. 여기서, 상기 클로로아세트산의 양이 너무 적으면, 미반응물로 인한 수율 및 순도가 감소하는 문제가 있고, 너무 많으면 미반응물 및 분해산물을 제거하는데 문제가 있다.
상기 반응물을 산성 조건에서 농축하고 여과하여, 구체적으로 나노필터를 이용하여 정제한다. 상기 나노필터는 유기막(Organic membrane)의 나선형태(Spiral type) 역삼투압 장치로써 200 내지 300 달톤(dalton) 이상의 몰질량을 가지는 물질들을 여과 또는 농축하며, 염 및 기타 저분자량을 갖는 수용성 유기-무기 물질들은 유기막을 통해 분리, 정제하여 원하는 물질만을 회수 할 수 있다. 상기 반응물을 나노필터로 여과하여 불순물이 제거된 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 화학식 3으로 표시되는 부트롤과 가돌리늄 옥사이드를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 가도부트롤((2,2,2-((10-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 가돌리늄 착체)를 얻는다.
Figure pat00008
상기 반응에 있어서 가돌리늄 옥사이드 사용량은 화학식 3으로 표시되는 부트롤 1 당량에 대하여, 0.3 내지 1.0 당량, 바람직하게는 0.4 내지 0.6 당량이다. 여기서, 상기 가돌리늄 옥사이드의 양이 너무 적으면, 수율 감소 및 미반응 부트롤을 제거하는데 문제가 있고, 너무 많으면 남아있는 가돌리늄 옥사이드로 인해 여과성이 떨어지는 문제가 있다. 상기 반응의 반응 온도는 일반적으로 80 내지 90 ℃이다.
상기 반응물을 이온교환수지 등의 방법으로 정제 및 분리하면, 순도 99.7 % 이상의 가도부트롤을 얻을 수 있다. 상기 이온교환수지로는 양이온 교환수지 컬럼과 음이온 교환수지 컬럼으로 캐스캐이드 방식의 이온교환수지를 사용할 수 있다. 이와 같이 정제한 조가도부트롤 화합물을 정제수에 용해하고 알코올로 결정화 및 단리할 수 있다. 보다 자세하게는, 물-메탄올 조건으로 2회 반복하여 재결정화를 하고 물-에탄올 조건에서 단리할 수 있다. 상기 결정화 용매로는 메탄올, 에탄올, 터트-부탄올, 이소프로판올 등의 알코올 용매를 사용할 수 있고, 5.0 내지 15 중량 %의 물과 나머지 알코올로 이루어진 물과 알코올의 혼합 용매를 사용 할 수 있다. 이와 같이 얻어진 결정을 일반적으로 40 내지 45 ℃에서 건조하여, 고순도의 가도부트롤을 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체의 제조
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (59.7 Kg, 1eq), 염화리튬 (17.64 Kg, 1.14 eq), 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄 (50.0 Kg, 1eq)과 이소프로필 알코올 (131.1 kg, 2.2vol)을 반응기로 투입하고 85 내지 95 ℃로 승온시켜 반응을 진행시킨다. 반응 종료 후 메틸 터트-부틸 에테르 495.8 Kg을 투입하고 20 내지 25 ℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하고 메틸 터트-부틸 에테르 47.5 kg으로 세척한다. 여액을 감압농축하고 메탄올 176.8 Kg을 투입한 다음 염산 163.4 Kg 투입하고 3시간 동안 환류 교반 후 감압농축한다.
메탄올(MeOH) 266.3 kg을 투입하여 감압농축한 다음 메탄올 266.3 kg을 투입하고 감압농축한다. 메탄올 319.5 kg을 투입하고 3시간 동안 환류 교반한 다음 0 내지 5 ℃로 냉각하고 1시간 교반 후 여과 시 메탄올 53.3 kg으로 세척 후 건조하여 의 3-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올 4 염산염 107.5 Kg (수율 73.4 %, 순도 98 %(HPLC))을 얻었다.
[실시예 2] 화학식 4로 표시되는 가도부트롤의 제조
단계 A: 부트롤 제조
3-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올 4 염산염 (107.5 Kg, 1eq), 2-클로로아세트산 (91.33 Kg, 4.3eq)과 정제수 (429.6 Kg, 4vol)를 반응기에 투입한 다음 40% NaOH를 적가하여 pH 9 내지 10을 유지시키면서 75 내지 85 ℃로 가열 교반하여 반응을 종결시키고 염산 133.9 Kg을 투입한 다음 감압 농축한다. 메탄올 169.7 Kg을 투입하여 염을 여과하고 나노 필터를 진행하여 2,2,2-(10-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일_-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산을 얻어 다음 반응을 진행한다.
단계 B : 가도부트롤 제조
나노 필터 후 여액을 반응기에 투입 후 가돌리늄옥사이드 (46.1 Kg, 1.5eq)를 투입하고 80~90 ℃로 승온 후 가열 교반하여 반응을 종결시킨 다음 음이온과 양이온 레진을 순차적으로 통과시켜 정제한 다음 감압농축한다. 정제수 90 kg을 투입하여 60 내지 70 ℃로 승온 후 메탄올 853.2 Kg을 투입한 다음 0 내지 5 ℃로 냉각 후 여과하고 메탄올 71.1 Kg로 세척하여 결정화를 시킨다. 정제수 90 kg를 투입하여 결정화한 가돌리늄 착제를 용해시킨 다음 60 내지 70 ℃로 승온 후 메탄올 853.2 Kg을 투입한 다음 0 내지 5 ℃로 냉각 후 여과하고 메탄올 71.1 Kg로 세척하여 정제한다. 정제수 90 kg를 투입하여 용해시킨 다음 filter를 하고 75 내지 85 ℃로 승온 후 무수 에탄올 2559.6 kg을 투입한다. 0 내지 5 ℃로 냉각한 다음 1시간 동안 교반하여 여과하고 무수에탄올 169.7 kg으로 세척, 건조하여 순도 99.8 %(HPLC)의 2,2,2-(10-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산의 가돌리늄 착물 93.8 Kg (수율 60.9 %)을 얻었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체.
    [화학식 2]
    Figure pat00009
  2. 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸과 리튬-할로겐염과 반응시켜 싸이클렌-리튬할로겐 착체를 제조하고, 이를 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄과 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 N-(6-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-다이옥시펜-5-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-리튬할로겐 착체를 얻는 단계; 및
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    상기 화학식 1로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산을 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    [화학식 2]
    Figure pat00011

    를 포함하는 가도부트롤 중간체의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염산의 사용량은, 화학식 1로 표시되는 리튬할로겐 착체에 대하여, 4.0 내지 4.2 당량인 것인, 가도부트롤 중간체의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 리튬할로겐 착체와 염산의 반응물을 여과하여 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 결정 형태로 얻는 단계를 더욱 포함하는, 가도부트롤 중간체의 제조방법.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 가도부트롤 중간체를 클로로아세트산으로 알킬화하여, 화학식 3으로 표시되는 부트롤을 얻는 단계; 및
    [화학식 2]
    Figure pat00012

    [화학식 3]
    Figure pat00013

    상기 화학식 3으로 표시되는 부트롤과 가돌리늄 옥사이드를 반응시키는 단계를 포함하는 가도부트롤의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 가도부트롤 중간체와 클로로아세트산의 반응물을 나노필터를 이용하여 100 내지 300 달톤(Dalton)에 해당하는 염 및 수용성 저분자 물질을 여과하여 정제하는 단계를 더욱 포함하는 가도부트롤의 제조 방법.
KR1020170109677A 2017-08-29 2017-08-29 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 KR101971435B1 (ko)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170109677A KR101971435B1 (ko) 2017-08-29 2017-08-29 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법
US16/642,108 US11091449B2 (en) 2017-08-29 2018-08-29 Gadobutrol intermediate and gadobutrol production method using same
PL18851066.3T PL3677574T3 (pl) 2017-08-29 2018-08-29 Produkt pośredni gadobutrolu oraz sposób wytwarzania gadobutrolu z jego zastosowaniem
RU2020111439A RU2740901C1 (ru) 2017-08-29 2018-08-29 Промежуточное соединение гадобутрола и способ получения гадобутрола с использованием такого промежуточного соединения
CN201880055972.7A CN111065629A (zh) 2017-08-29 2018-08-29 钆布醇中间体和使用钆布醇中间体的加多酚生产方法
JP2020512644A JP6967143B2 (ja) 2017-08-29 2018-08-29 ガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法
CA3074161A CA3074161C (en) 2017-08-29 2018-08-29 Gadobutrol intermediate and gadobutrol production method using same
ES18851066T ES2965947T3 (es) 2017-08-29 2018-08-29 Método de producción de gadobutrol usando una etapa de purificación por nanofiltración
EP18851066.3A EP3677574B1 (en) 2017-08-29 2018-08-29 Gadobutrol production method using a nanofiltration purification step
PCT/KR2018/009956 WO2019045436A1 (ko) 2017-08-29 2018-08-29 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170109677A KR101971435B1 (ko) 2017-08-29 2017-08-29 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190025131A true KR20190025131A (ko) 2019-03-11
KR101971435B1 KR101971435B1 (ko) 2019-04-24

Family

ID=65525913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170109677A KR101971435B1 (ko) 2017-08-29 2017-08-29 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11091449B2 (ko)
EP (1) EP3677574B1 (ko)
JP (1) JP6967143B2 (ko)
KR (1) KR101971435B1 (ko)
CN (1) CN111065629A (ko)
CA (1) CA3074161C (ko)
ES (1) ES2965947T3 (ko)
PL (1) PL3677574T3 (ko)
RU (1) RU2740901C1 (ko)
WO (1) WO2019045436A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021138695A (ja) * 2020-03-06 2021-09-16 エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレイション カルコブトロールの製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880850B (zh) * 2021-10-18 2022-10-04 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种钆布醇中间体及制备方法和在制备钆布醇中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110058746A (ko) * 2009-11-04 2011-06-01 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 칼코부트롤의 제조 방법
KR20130089229A (ko) * 2010-06-04 2013-08-09 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Ｄｍｆ 아세탈 및 ｎ－메틸이미다졸을 사용한 원－포트 공정에 의한 가도부트롤의 제조 방법
KR20140035911A (ko) * 2011-04-21 2014-03-24 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 고순도 가도부트롤의 제조
KR20160079460A (ko) * 2014-12-26 2016-07-06 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009119A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5539105A (en) * 1990-08-29 1996-07-23 Dibra S.P.A. Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
DE19724186C2 (de) * 1997-06-02 2002-07-18 Schering Ag Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe
IT1292128B1 (it) * 1997-06-11 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici
IT1292130B1 (it) 1997-06-11 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati
IT1293778B1 (it) 1997-07-25 1999-03-10 Bracco Spa 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli
US6166201A (en) 1999-06-25 2000-12-26 Dibra S.P.A. Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4,7-triacetic acid and the derivatives thereof
FR2804964B1 (fr) 2000-02-14 2006-09-29 Omya Sa Utilisation de polypropylenes isotactiques de tres grande fluidite pour la preparation de concentres de charges utilisables dans les thermoplastiques de type olefinique, concentres de charges et thermoplastiques ainsi obtenus
DE10064467C2 (de) * 2000-12-15 2002-10-31 Schering Ag Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung
KR101693400B1 (ko) * 2014-09-17 2017-01-05 에스티팜 주식회사 칼코부트롤의 제조방법
KR101646211B1 (ko) 2014-11-12 2016-08-05 (주)디아이테크 자기공명영상용 조영제의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110058746A (ko) * 2009-11-04 2011-06-01 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 칼코부트롤의 제조 방법
KR20130089229A (ko) * 2010-06-04 2013-08-09 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Ｄｍｆ 아세탈 및 ｎ－메틸이미다졸을 사용한 원－포트 공정에 의한 가도부트롤의 제조 방법
KR20140035911A (ko) * 2011-04-21 2014-03-24 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 고순도 가도부트롤의 제조
KR20160079460A (ko) * 2014-12-26 2016-07-06 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Inorg. Chem. 1997, 3, pp. 6086-6093* *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021138695A (ja) * 2020-03-06 2021-09-16 エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレイション カルコブトロールの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR101971435B1 (ko) 2019-04-24
ES2965947T3 (es) 2024-04-17
CA3074161C (en) 2022-04-05
PL3677574T3 (pl) 2024-03-04
WO2019045436A1 (ko) 2019-03-07
US20200181098A1 (en) 2020-06-11
EP3677574A1 (en) 2020-07-08
EP3677574A4 (en) 2021-08-11
JP6967143B2 (ja) 2021-11-17
CN111065629A (zh) 2020-04-24
RU2740901C1 (ru) 2021-01-21
US11091449B2 (en) 2021-08-17
CA3074161A1 (en) 2019-03-07
EP3677574B1 (en) 2023-10-11
JP2020533284A (ja) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007298855B2 (en) Process for preparing N-alkyl naltrexone halides
CA2707334C (en) A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil
JP2002510296A (ja) 大環状キレート化剤の製造方法およびその常磁性金属イオンとのキレート化合物
KR101971435B1 (ko) 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법
CN108299322B (zh) 一种制备钆布醇的方法
EP3733651B1 (en) Method for producing calcobutrol
KR102167614B1 (ko) 가도부트롤의 제조방법
EP3875453A1 (en) Method for manufacturing calcobutrol
KR102033964B1 (ko) 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법
WO2009017288A1 (en) Process for preparation of disodium stilbenedisulfonates
KR101979836B1 (ko) 칼코부트롤의 제조방법
RU2779668C1 (ru) Способ получения калькобутрола
US11319294B2 (en) Method for manufacturing calteridol
KR100701420B1 (ko) 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법
TR2021010179T2 (tr) Kalkobutrol hazirlamaya yöneli̇k yöntem
JPH0987256A (ja) トリアジン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant