ES2965947T3 - Método de producción de gadobutrol usando una etapa de purificación por nanofiltración - Google Patents
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Abstract
Se divulgan: un intermedio capaz de sintetizar gadobutrol de alta pureza que puede usarse como agente de contraste para MRI; y un método de producción de gadobutrol utilizando el mismo. El intermedio de gadobutrol está representado por la fórmula química 2 en la especificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método de producción de gadobutrol usando una etapa de purificación por nanofiltración
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un método de producción de gadobutrol que usa un producto intermedio de gadobutrol, y más particularmente, un producto intermedio capaz de sintetizar gadobutrol, que se usa como agente de contraste para obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI), con alta pureza.
Técnica anterior
El gadobutrol, que es un tipo de agente de contraste para obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI), que tiene macrociclos asimétricos y contiene gadolinio, está disponible comercialmente con los nombres comerciales Gadovist o Gadavist. La acción de contraste del gadobutrol se basa en un complejo iniónico que consiste en catión gadolinio y ácido 2,2,2-((10-1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (en adelante, butrol), que es un ligando macrocíclico. Los macrociclos y la estructura iniónica permiten que el gadobutrol tenga propiedades físicas relativamente excelentes y una alta seguridad en el cuerpo en comparación con los agentes de contraste para MRI que contienen gadolinio iónicos convencionales disponibles comercialmente, tales como gadopentetato de monomeglumina, gadopentetato de dimeglumina y similares.
El gadobutrol, que es iniónico, tiene una presión osmótica y una viscosidad más bajas que las de los agentes de contraste para MRI que contienen gadolinio iónicos, lo que puede reducir efectos secundarios tales como la respuesta local y similares, en el momento de la extravasación del agente de contraste. La estructura del ligando macrocíclico basada en el butrol del gadobutrol tiene forma de jaula y está fuertemente unida a los cationes gadolinio y, por lo tanto, los cationes gadolinio no se liberan fácilmente en comparación con el gadopentetato de monomeglumina y el gadopentetato de dimeglumina, y similares, que tienen una estructura de ligando lineal. Por lo tanto, la seguridad contra la fibrosis sistémica nefrogénica (NSF) debida a la toxicidad de los cationes gadolinio libres en el cuerpo cuando se inyectan también es alta.
Como se muestra en la siguiente Fórmula Química 5, actualmente existen dos formas de sintetizar butrol, que es un precursor central de gadobutrol, introduciendo en primer lugar un grupo trihidroxibutano en una posición número 10 de la materia prima cicleno y a continuación introduciendo un grupo ácido triacético en las posiciones número 1,4 y 7 del mismo, y por el contrario, introduciendo en primer lugar el grupo ácido triacético en las posiciones número 1, 4 y 7, y a continuación introduciendo el grupo trihidroxibutano en la posición número 10:
[Fórmula Química 5]
El primer método emplea un reactivo tal como acetal de DMF, o similar, para hacer reaccionar selectivamente solo un grupo de reacción amina del cicleno, introduciendo así el grupo trihidroxi (documentos WO211151347A1, US005980864A), o emplea un complejo de litio-halógeno de cicleno para introducir selectivamente el grupo trihidroxi (documentos WO98/55467, WO212/143355). El último método también emplea un reactivo tal como acetal de DMF, o similar, para proteger selectivamente solo un grupo de reacción de amina del cicleno, y a continuación repite la reacción adicional y un procedimiento de desprotección del grupo (documentos EP2001/058988, US005962679, WO98/056776, y similares) o emplea un derivado de cicleno en el que el grupo de reacción amina del cicleno está protegido en forma bicíclica (documento WO99/05145).
Sin embargo, estos métodos convencionales tienen desventajas, por ejemplo, se usan materiales tales como acetal de DMF, que se sabe que provocan malformaciones fetales y son relativamente costosos (documentos EP2001/058988, US005962679, WO98/056776, WO211151347A1, US005980864A), o se usa un precursor, que es difícil de sintetizar, como un derivado de cicleno en lugar del cicleno (documento WO99/05145), o todas las reacciones deben realizarse in situ y no hay purificación de los productos intermedios, por lo que es relativamente difícil realizar la purificación y el control del procedimiento (documentos WO2012/143355, WO2011/151347A1). Además, los agentes de contraste para MRI usados en forma de inyecciones, así como el gadobutrol, tienen dificultades comunes debido a sus características de que la solubilidad en disolventes orgánicos es baja y la hidrofilia es alta y, por tanto, es difícil retirar los subproductos de sales inorgánicas generadas durante la síntesis del producto por simple lavado o cristalización. Por tanto, existe la necesidad de mejorar el procedimiento para producir gadobutrol con alta pureza. El documento WO93/24469 se refiere a un procedimiento para la producción de N-beta-hidroxialquil-tri-N-carboxialquil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano y derivados de N-beta-hidroxialquil-tri-N-carboxialquil-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano y sus complejos metálicos.
Problema técnico
Un objeto de la presente divulgación es proporcionar un método de producción de gadobutrol que introduce un producto intermedio de gadobutrol capaz de producir gadobutrol con alta pureza reduciendo el contenido de sal. Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar un método de producción de gadobutrol que introduce un producto intermedio de gadobutrol capaz de producir gadobutrol de manera económica con un fácil control del procedimiento.
Solución técnica
El producto intermedio de gadobutrol está representado por la siguiente Fórmula Química 2:
[Fórmula Química 2]
En un aspecto general, se proporciona un método de producción de gadobutrol que incluye:
hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con una sal halogenada de litio para producir un complejo halogenado de cicleno-litio, seguido de reacción con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano para obtener el complejo halogenado de N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxifen-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-litio representado por la siguiente Fórmula Química 1;
hacer reaccionar el complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1 con ácido clorhídrico para obtener el compuesto representado por la Fórmula Química 2, donde la cantidad de ácido clorhídrico usada es de 4,0 a 4,2 equivalentes basado en el complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1;
[Fórmula Química 1]
filtrar un reaccionante del complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1 y el ácido clorhídrico para obtener el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2 en forma cristalina; alquilar el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2 con ácido cloroacético para obtener un butrol representado por la siguiente Fórmula Química 3;
purificar un reaccionante del producto intermedio de gadobutrol y ácido cloroacético filtrando una sal y un material de bajo peso molecular soluble en agua correspondiente a de 100 a 300 daltons usando un sistema de nanofiltración; y hacer reaccionar el butrol representado por la Fórmula Química 3 con óxido de gadolinio
[Fórmula Química 3]
Efectos ventajosos
Según el método de producción de gadobutrol descrito en la presente divulgación, es posible no sólo producir el gadobutrol con alta pureza, sino también producir el gadobutrol de forma económica con un fácil control del procedimiento.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
De aquí en adelante, la siguiente divulgación se describe con más detalle.
Para producir un producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2, en primer lugar, se produce un complejo halogenado de cicleno-litio haciendo reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (en lo sucesivo denominado "cicleno") como materia prima y una sal halogenada de litio. La reacción se puede realizar en un disolvente alcohólico tal como terc-butanol, etanol, alcohol isopropílico o similares, y la temperatura de reacción es generalmente de 85 a 95°C. Ejemplos de sal halogenada de litio pueden incluir cloruro de litio, bromuro de litio y similares. La cantidad de sal halogenada de litio usada es de 1,0 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de 1,2 a 1,4 equivalentes basándose en 1 equivalente de cicleno. En este caso, si la cantidad de sal halogenada de litio usada es excesivamente pequeña, existe un problema en vista del rendimiento ya que la selectividad de la reacción es pobre, y si la cantidad de la misma es excesivamente grande, existe un problema de reducción del rendimiento debido a la formación de un material flexible. Cuando el complejo halogenado de cicleno-litio así obtenido y 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano se hacen reaccionar, se obtiene el complejo halogenado de N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxifen-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-litio representado por la siguiente Fórmula Química 1. En este caso, X es halógeno.
[Fórmula Química 1]
En la reacción anterior, la cantidad de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano usada es de 1,0 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de 1,2 a 1,4 equivalentes basados en el complejo halogenado de cicleno-litio. En este caso, si la cantidad de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano es excesivamente pequeña, existe un problema de reducción del rendimiento debido a materiales sin reaccionar, y si la cantidad del mismo es excesivamente grande, existe un problema de reducción de la pureza y del rendimiento debido a los productos de pirólisis.
A continuación, el complejo halogenado de litio representado por la Fórmula química 1 se hace reaccionar con ácido clorhídrico para obtener un producto intermedio de gadobutrol (tetrahidrocloruro de 3-(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-il)butano)-1,2,4-triol) representado por la siguiente Fórmula Química 2:
[Fórmula Química 2]
En la reacción anterior, la cantidad de ácido clorhídrico usada es de 4,0 a 4,2 equivalentes basándose en el complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1. En este caso, si la cantidad de ácido clorhídrico es excesivamente pequeña, existe el problema de que se reduce el rendimiento, y si la cantidad del mismo es excesivamente grande, existe el problema de que las impurezas aumentan debido al ácido fuerte. La reacción para sintetizar el hidrocloruro se puede realizar añadiendo ácido clorhídrico a la solución de reacción en la que se sintetiza el compuesto de Fórmula Química 1, sin purificar la solución de reacción en la que se obtiene el compuesto de Fórmula Química 1 ni separar por separado el compuesto de Fórmula Química 1. Cuando el hidrocloruro representado por la Fórmula Química 2 se separa y purifica del reactivo mediante filtración o similar, es posible obtener el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2 en forma cristalina con alta pureza.
A continuación, se describe un método de producción de gadobutrol que usa el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2.
En primer lugar, el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2 se alquila con ácido cloroacético para obtener un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 3 (butrol, ácido 2,2,2-((10-1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético):
[Fórmula Química 3]
La reacción se puede realizar en un disolvente acuoso alcalino. Por ejemplo, el disolvente para la reacción se puede preparar añadiendo gota a gota hidróxido de sodio (NaOH) a agua para formar un medio alcalino que tiene un pH de 9 a 10. La reacción se puede realizar generalmente a una temperatura de 75 a 85°C. En la reacción anterior, la cantidad de ácido cloroacético usada es de 3,0 a 4,5 equivalentes, preferiblemente de 3,4 a 4,0 equivalentes basándose en el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2. En este caso, si la cantidad de ácido cloroacético es excesivamente pequeña, existe un problema de reducción en el rendimiento y la pureza debido a productos sin reaccionar, y si la cantidad del mismo es excesivamente grande, existe un problema en la eliminación de productos sin reaccionar y productos degradados.
El reactivo se concentra en condiciones ácidas, se filtra y, específicamente, se purifica usando sistemas de nanofiltración. El sistema de nanofiltración, que es un dispositivo de ósmosis inversa de tipo helicoidal con una membrana orgánica, puede filtrar o concentrar sustancias que tienen una masa molar de 200 a 300 daltons o más, y puede separar y purificar sales y otros materiales orgánicos-inorgánicos solubles en agua que tienen pesos moleculares bajos a través de la membrana orgánica para recuperar sólo los materiales deseados. El reactivo se puede filtrar a través del sistema de nanofiltración para obtener el compuesto representado por la Fórmula Química 3 del cual se eliminan las impurezas.
A continuación, el butrol representado por la Fórmula Química 3 se hace reaccionar con óxido de gadolinio para obtener gadobutrol representado por la siguiente Fórmula Química 4 (complejo de ácido 2,2,2-((10-1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético y gadolinio):
[Fórmula Químca 4]
En la reacción anterior, la cantidad de óxido de gadolinio usada es de 0,3 a 1,0 equivalentes, preferiblemente de 0,4 a 0,6 equivalentes basándose en 1 equivalente del butrol representado por la Fórmula Química 3. En este caso, si la cantidad de óxido de gadolinio es excesivamente pequeña, hay un problema de reducción del rendimiento, y existe un problema al retirar el butrol sin reaccionar, y si la cantidad del mismo es excesivamente grande, existe un problema de mala capacidad de filtración debido al óxido de gadolinio restante. La temperatura de reacción de la reacción es generalmente de 80 a 90°C.
Cuando el reactivo se purifica y separa mediante un método tal como una resina de intercambio iónico o similar, se puede obtener gadobutrol con una pureza del 99,7% o más. Como resina de intercambio iónico, es posible emplear una resina de intercambio iónico en forma de cascada con una columna de resina de intercambio catiónico y una columna de resina de intercambio aniónico. El compuesto gadobutrol en bruto según se purifica anteriormente se puede disolver en agua purificada y cristalizarse y aislarse con alcohol. Más específicamente, el compuesto gadobutrol en bruto puede recristalizarse mediante dos repeticiones en condiciones de agua-metanol y aislarse en condiciones de agua-etanol. Como disolvente de cristalización, se pueden usar disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, terc-butanol, isopropanol y similares, y también se puede usar un disolvente mixto de agua y alcohol que consiste en de 5,0 a 15% en peso de agua y el resto alcohol. Los cristales obtenidos anteriormente generalmente se pueden secar a entre 40 y 45°C para obtener gadobutrol con alta pureza.
Descripción detallada de realizaciones
De aquí en adelante, la presente divulgación se describe con más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos, pero la presente divulgación no está limitada por los Ejemplos.
[Ejemplo 1] Producción de producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2
Se añadieron a un reactor 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (59,7 kg, 1 eq.), cloruro de litio (17,64 kg, 1,14 eq.), 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano (50,0 kg, 1 eq.) y alcohol isopropílico (131,1 kg, 2,2 vol.) y se hicieron reaccionar elevando la temperatura de hasta 85 a 95°C. Después de la reacción, se le añadieron a esto 495,8 kg de metil-tercbutil-éter y la mezcla se agitó a de 20 a 25°C durante 1 hora, se filtró y se lavó con 47,5 kg de metil-terc-butil-éter. El filtrado se concentró a presión reducida, se le añadieron a esto 176,8 kg de metanol, se le añadieron a esto 163,4 kg de ácido clorhídrico y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas y después se concentró a presión reducida.
El producto obtenido se concentró a presión reducida añadiendo a esto 266,3 kg de metanol (MeOH) y después se concentró a presión reducida añadiendo a esto 266,3 kg de metanol. Se le añadieron a esto 319,5 kg de metanol y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta de 0 a 5°C, se agitó durante 1 hora, luego se lavó con 53,3 kg de metanol para filtración y se secó para obtener 107,5 kg de tetrahidrocloruro de 3-(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-il)butano-1,2,4-triol (rendimiento 73,4 %, pureza 98% (HPLC)).
[Ejemplo 2] Producción de gadobutrol representado por la Fórmula Química 4
Etapa A: producción de butrol
Se añadieron al reactor tetrahidrocloruro de 3-(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-il)butano-1,2,4-triol (107,5 kg, 1 eq.), ácido 2-cloroacético (91,33 kg, 4,3 eq.) y agua purificada (429,6 kg, 4 vol.). Luego, la mezcla se calentó y se agitó de 75 a 85°C mientras se mantenía el pH de 9 a 10 añadiendo gota a gota NaOH al 40%, terminando así la reacción. Se añadieron a la mezcla 133,9 kg de ácido clorhídrico y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron 169,7 kg de metanol para filtrar la sal, seguido de nanofiltración para obtener ácido 2,2,2-(10-1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético para continuar con la siguiente reacción.
Etapa B: Producción de gadobutrol
Después de la nanofiltración, se añadió el filtrado al reactor y a esto se le añadió óxido de gadolinio (46,1 kg, 1,5 eq.). La temperatura se elevó hasta de 80 a 90°C y luego la mezcla se calentó y se agitó para terminar la reacción. Luego, el producto obtenido se purificó haciendo pasar secuencialmente resinas aniónicas y catiónicas a su través y luego se concentró a presión reducida. Se le añadieron a esto 90 kg de agua purificada, se elevó la temperatura hasta de 60 a 70°C, se le añadieron a esto 853,2 kg de metanol y la mezcla se enfrió hasta de 0 a 5°C, se filtró, se lavó con 71,1 kg de metanol y se cristalizó. Se añadieron 90 kg de agua purificada para disolver el complejo de gadolinio cristalizado, se elevó la temperatura hasta de 60 a 70°C, luego se le añadieron a esto 853,2 kg de metanol y la mezcla se enfrió hasta de 0 a 5°C, se filtró, se lavó con 71,1 kg de metanol y se purificó. El producto obtenido se disolvió añadiendo 90 kg de agua purificada, se filtró y la temperatura se elevó hasta de 75 a 85°C, luego se le añadieron a esto esto 2559,6 kg de etanol anhidro. El producto obtenido se enfrió hasta de 0 a 5°C, se agitó durante 1 hora, se filtró, se lavó con 169,7 kg de etanol anhidro y se secó para obtener 93,8 kg (rendimiento 60,9%) de complejo de gadolinio de ácido 2,2,2-(10-1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético, con una pureza del 99,8% (HPLC).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES 1. Un método de producción de gadobutrol que comprende: hacer reaccionar 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con una sal halogenada de litio para producir un complejo halogenado de cicleno-litio, seguido de reacción con 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano para obtener el complejo halogenado de N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxifen-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-litio representado por la siguiente Fórmula Química 1: [Fórmula Química 1]hacer reaccionar el complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1 con ácido clorhídrico para obtener un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química 2: [Fórmula Química 2]en donde la cantidad de ácido clorhídrico usada es de 4,0 a 4,2 equivalentes basándose en el complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1; filtrar un reaccionante del complejo halogenado de litio representado por la Fórmula Química 1 y el ácido clorhídrico para obtener el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2 en forma cristalina; alquilar el producto intermedio de gadobutrol representado por la Fórmula Química 2 con ácido cloroacético para obtener un butrol representado por la siguiente Fórmula Química 3: [Fórmula Química 3]purificar un reaccionante del producto intermedio de gadobutrol y ácido cloroacético filtrando una sal y un material de bajo peso molecular soluble en agua correspondiente a de 100 a 300 daltons usando un sistema de nanofiltración; y hacer reaccionar el butrol representado por la Fórmula Química 3 con óxido de gadolinio.
- 2. El método de producción de gadobutrol según la reivindicación 1, en donde la cantidad de la sal halogenada de litio usada es de 1,0 a 1,5 equivalentes, basándose en 1 equivalente de cicleno.
- 3. El método de producción de gadobutrol según la reivindicación 1, en donde la cantidad de 4,4-dimetil-3,5,8trioxabiciclo[5,1,0]octano usada es de 1,0 a 1,5 equivalentes, basándose en el complejo halogenado de cicleno-litio.
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