RU2740901C1 - Промежуточное соединение гадобутрола и способ получения гадобутрола с использованием такого промежуточного соединения - Google Patents
Промежуточное соединение гадобутрола и способ получения гадобутрола с использованием такого промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2740901C1 RU2740901C1 RU2020111439A RU2020111439A RU2740901C1 RU 2740901 C1 RU2740901 C1 RU 2740901C1 RU 2020111439 A RU2020111439 A RU 2020111439A RU 2020111439 A RU2020111439 A RU 2020111439A RU 2740901 C1 RU2740901 C1 RU 2740901C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chemical formula
- gadobutrol
- represented
- lithium
- halogen
- Prior art date
Links
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 title claims abstract description 51
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC2OC21 GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- -1 lithium halogen Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FYFSGGAVTBSKBV-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)butane-1,2,4-triol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.OCC(O)C(CO)N1CCNCCNCCNCC1 FYFSGGAVTBSKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N Trihydroxybutane Chemical group CCCC(O)(O)O GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K gadobutrol Chemical compound [Gd+3].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940005649 gadopentetate Drugs 0.000 description 2
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- 229940044350 gadopentetate dimeglumine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- SRKRRRXSZPZDNB-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCCNCCNCC1)C(CC)C Chemical compound N1(CCNCCNCCNCC1)C(CC)C SRKRRRXSZPZDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения гадобутрола, который включает взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с образованием комплекса циклен-литий галоген с последующей реакцией с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном при температуре от 85 до 95°С, чтобы получить комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1 (где X представляет собой галоген); взаимодействие комплекса литий галоген, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2; алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния. Технический результат – разработан новый способ получения гадобутрола высокой чистоты, который находит свое применение в медицине в качестве контрастного вещества для МРТ. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.
Химическая формула 1
Химическая формула 2
Химическая формула 3
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к промежуточному соединению гадобутрола и способу получения гадобутрола с его использованием, а более конкретно, к промежуточному соединению, способному синтезировать гадобутрол, который используется в качестве контрастного вещества для магнитно-резонансной томографии (МРТ) с высокой чистотой, и способу получения гадобутрола с использованием того же промежуточного соединения.
Уровень техники
Гадобутрол, который является разновидностью контрастных агентов магнитно-резонансной томографии (МРТ), имеющих асимметричные макроциклы и содержащий гадолиний, коммерчески доступен под торговыми названиями Gadovist или Gadavist. Контрастное действие гадобутрола основано на неионогенном комплексе, состоящем из катиона гадолиния и 2,2,2-((10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (далее бутрол), которая представляет собой макроциклический лиганд. Макроциклы и неионная структура позволяют гадобутролу проявлять относительно отличные физические свойства и высокую безопасность в организме по сравнению с обычными коммерчески доступными ионными контрастирующими агентами, содержащими гадолиний, такими как гадопентетат мономеглюмин, гадопентетат димеглюмин и тому подобное.
Гадобутрол, который не является ионным, имеет более низкие осмотическое давление и вязкость, чем давление и вязкость у ионных содержащих гадолиний контрастных агентов МРТ, которые способны уменьшать побочные эффекты, такие как местный ответ и тому подобное, во время экстравазации контрастного вещества. Структура макроциклического лиганда на основе бутрола гадобутрола находится в форме клетки и прочно связана с катионами гадолиния, и, таким образом, катионы гадолиния нелегко высвобождаются по сравнению с мономеглюмином гадопентетата и димеглюмином гадопентетата и тому подобным, имеющим линейную структуру лиганда. Таким образом, безопасность от нефрогенного системного фиброза (NSF) из-за токсичности свободных катионов гадолиния в организме при инъекции также высока.
Как показано в следующей химической формуле 5, в настоящее время существует два способа, чтобы синтезировать бутрол, который является предшественником ядра гадобутрола, путем сначала введения тригидроксибутановой группы в положение №10 соединения циклена, а затем введение группы триуксусной кислоты в его положениях №№1, 4 и 7 и, напротив, сначала путем введения группы триуксусной кислоты в положениях №№1, 4 и 7, а затем введение группы тригидроксибутана в положении №10:
Химическая формула 5
Cyclen – циклен;
Butrol – бутрол.
В первом способе используется реагент, такой как ацеталь ДМФ или тому подобное, для селективной реакции только одной реакционной группы амина циклена, в результате чего вводится тригидроксигруппа (WO 211151347 A1, US 005980864 A), или применяется литий-галогеновый комплекс циклена, чтобы селективно ввести тригидроксигруппу (WO 98/55467, WO 212/143355). В последнем способе также используется реагент, такой как ацеталь ДМФ или тому подобное, для селективной защиты только одной реакционной группы амина циклена, а затем повторяется дальнейшая реакция и процесс удаления защитной группы (EP 2001/058988, US 005962679, WO 98/056776 и тому подобное) или использует производное циклена, в котором аминная реакционная группа циклена защищена в бициклической форме (WO 99/05145).
Однако эти обычные способы имеют недостатки, например, используются такие материалы, как ацеталь ДМФ, которые, как известно, вызывают пороки развития плода и являются относительно дорогими (EP 2001/058988, US 005962679, WO 98/056776, WO 211151347 A1, US 005980864 A), или используется предшественник, который трудно синтезировать как производное циклена, вместо циклена (WO 99/05145), или все реакции должны протекать in situ, и очистка промежуточных соединений не происходит, и, таким образом, относительно сложно осуществить очистку и контроль процесса (WO 2012/143355, WO 2011/151347 A1). Кроме того, контрастные агенты МРТ, используемые в форме инъекций, а также гадобутрол, имеют общие трудности из-за своих характеристик в том, что растворимость в органических растворителях низкая, а гидрофильность высокая, и, таким образом, трудно удалить побочные продукты неорганических солей, образующиеся при синтезе продукта путем простой промывки или кристаллизации. Следовательно, существует необходимость в улучшении способа получения гадобутрола с высокой чистотой.
Техническая проблема
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить промежуточное соединение гадобутрола, способное производить гадобутрол с высокой чистотой за счет снижения содержания соли, и способ получения гадобутрола с использованием этого промежуточного соединения.
Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить промежуточное соединение гадобутрола, способное экономически эффективно производить гадобутрол с легким управлением процесса, и способ получения гадобутрола, использующий его.
Техническое решение
В одном общем аспекте предложено промежуточное соединение гадобутрола, представленное следующей химической формулой 2:
Химическая формула 2
В другом общем аспекте предложен способ получения промежуточного соединения гадобутрола, включающий взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с получением комплекса циклен-литий галоген с последующим взаимодействием с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном с получением комплекса N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий-галоген, представленного следующей химической формулой 1; и взаимодействие литий-галогенового комплекса, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 2:
Химическая формула 1
В еще одном общем аспекте предложен способ получения гадобутрола, включающий: алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния:
Химическая формула 3
Преимущественные эффекты
В соответствии с промежуточным соединением гадобутрола и способом получения гадобутрола, использующим такое промежуточное соединение, которое описано в настоящем раскрытии, можно не только получать гадобутрол с высокой чистотой, но также экономично получать гадобутрол при простом управлении процессом.
Лучший способ осуществления изобретения
Далее, следующее раскрытие описано более подробно. Для того чтобы получить промежуточное соединение гадобутрола в соответствии с настоящим изобретением, сначала получают комплекс циклен-литий галоген путем взаимодействия 1,4,7,10-тетраазациклододекана (в дальнейшем называемого «циклен») в качестве исходного материала и соли литий-галоген. Реакцию можно проводить в спиртовом растворителе, таком как трет-бутанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное, и температура реакции обычно составляет от 85 до 95°С. Примеры солей литий-галоген могут включать хлорид лития, бромид лития и тому подобное. Количество используемой соли литий-галоген составляет от 1,0 до 1,5 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 1,4 эквивалента на 1 эквивалент циклена. В настоящем описании, если количество используемой соли литий-галоген чрезмерно мало, существует проблема с точки зрения выхода, поскольку селективность реакции является низкой, и, если ее количество чрезмерно велико, существует проблема снижения выхода из-за формирования гибкого материала. Когда полученный таким образом комплекс циклен-литий галоген и 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октан реагируют, получают комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1. Здесь Х является галогеном.
Химическая формула 1
В приведенной выше реакции количество используемого 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана составляет 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,2-1,4 эквивалента в расчете на комплекс циклен-литий галоген. В настоящем описании, если количество 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана чрезмерно мало, существует проблема снижения выхода из-за непрореагировавших веществ, и, если его количество слишком велик, существует проблема снижения чистоты и выхода из-за продуктов пиролиза.
Затем комплекс литий-галоген, представленный химической формулой 1, подвергают взаимодействию с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола (3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутан)-1,2,4-триол тетрагидрохлорид), представленный следующей химической формулой 2:
Химическая формула 2
В приведенной выше реакции количество используемой соляной кислоты составляет от 4,0 до 5,0 эквивалентов, предпочтительно от 4,0 до 4,2 эквивалентов, в расчете на комплекс литий галоген, представленный химической формулой 1. В настоящем описании, если количество соляной кислоты слишком мало, существует проблема, заключающаяся в том, что выход уменьшается, и, если его количество чрезмерно велико, существует проблема, состоящая в том, что количество примесей увеличивается из-за сильной кислоты. Реакция для синтеза гидрохлорида может быть осуществлена путем добавления соляной кислоты к реакционному раствору, в котором синтезируется соединение химической формулы 1, без очистки реакционного раствора, в котором получают соединение химической формулы 1, или отдельного разделения соединения химической соединения формулы 1. Когда гидрохлорид, представленный химической формулой 2, отделяют и очищают от реагента фильтрованием или тому подобным, можно получить промежуточное соединение гадобутрола, представленное химической формулой 2, в кристаллической форме с высокой чистотой.
Далее описан способ получения гадобутрола с использованием промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2.
Сначала промежуточное соединение гадобутрола, представленное химической формулой 2, алкилируют хлоруксусной кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 3 (бутрол, 2,2,2-((10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусная кислота):
Химическая формула 3
Реакция может быть проведена в щелочно-водном растворителе. Например, растворитель для реакции может быть приготовлен путем добавления по каплям гидроксида натрия (NaOH) к воде с образованием щелочной среды, имеющей рН от 9 до 10. Реакцию обычно можно проводить при температуре от 75 до 85°С. В приведенной выше реакции количество используемой хлоруксусной кислоты составляет от 3,0 до 4,5 эквивалентов, предпочтительно от 3,4 до 4,0 эквивалентов, исходя из промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2. В настоящем описании, если количество хлоруксусной кислоты чрезмерно мало, возникает проблема снижения выхода и чистоты из-за непрореагировавших продуктов, и, если их количество чрезмерно велико, существует проблема удаления непрореагировавших продуктов и разрушенных продуктов.
Реагент концентрируют в кислых условиях, фильтруют и, в частности, очищают с использованием систем нанофильтрации. Система нанофильтрации, которая представляет собой устройство обратного осмоса спирального типа с органической мембраной, может фильтровать или концентрировать вещества, имеющие молярную массу от 200 до 300 дальтон или более, и может отделять и очищать соли и другие водорастворимые органические неорганические материалы, имеющие низкие молекулярные массы через органическую мембрану для извлечения только желаемых материалов. Реагент может быть отфильтрован через систему нанофильтрации для получения соединения, представленного химической формулой 3, из которого удалены примеси.
Затем бутрол, представленный химической формулой 3, подвергают взаимодействию с оксидом гадолиния с получением гадобутрола, представленного следующей химической формулой 4 (комплекс гадолиния с 2,2,2-((10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислотой,):
Химическая формула 4
В приведенной выше реакции, количество используемого оксида гадолиния составляет от 0,3 до 1,0 эквивалента, предпочтительно от 0,4 до 0,6 эквивалента, из расчета на 1 эквивалент бутрола, представленного химической формулой 3. В настоящем описании, если количество оксида гадолиния слишком мало, то существует проблема снижения выхода, а также проблема удаления непрореагировавшего бурола, и, если его количество чрезмерно велико, возникает проблема плохой фильтруемости из-за оставшегося оксида гадолиния. Температура реакции обычно составляет от 80 до 90°С.
Когда реагент очищают и разделяют таким способом, как ионообменная смола или тому подобное, может быть получен гадобутрол с чистотой 99,7% или более. В качестве ионообменной смолы можно использовать ионообменную смолу каскадным образом с колонкой катионообменной смолы и колонкой анионообменной смолы. Неочищенное соединение гадобутрола, которое очищено, как указано выше, может быть растворено в очищенной воде, кристаллизовано и выделено спиртом. Более конкретно, неочищенное соединение гадобутрола может быть перекристаллизовано путем двукратного повторения в условиях вода-метанол и выделено в условиях вода-этанол. В качестве растворителя для кристаллизации могут быть использованы спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и тому подобное, и также может быть использован смешанный растворитель из воды и спирта, состоящий из 5,0-15% по массе воды и оставшегося спирта. Кристаллы, полученные выше, как правило, могут быть высушены при 40-45°С для получения гадобутрола с высокой чистотой.
Подробное описание вариантов осуществления
Далее, настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[Пример 1] Получение промежуточного соединения гадобутрола, представленного химической формулой 2
1,4,7,10-Тетраазациклододекан (59,7 кг, 1 экв.), хлорид лития (17,64 кг, 1,14 экв.), 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октан (50,0 кг, 1 экв.) и изопропиловый спирт (131,1 кг, 2,2 об.) добавляли в реактор и приводили во взаимодействие путем повышения температуры до 85-95°С. После реакции к смеси добавляли 495,8 кг метил-трет-бутилового эфира, и смесь перемешивали при 20-25°С в течение 1 часа, фильтровали и промывали 47,5 кг метил-трет-бутилового эфира. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли 176,8 кг метанола, 163,4 кг соляной кислоты и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении.
Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, добавляя к нему 266,3 кг метанола (МеОН), и затем концентрировали при пониженном давлении, добавляя к нему 266,3 кг метанола. К нему добавляли 319,5 кг метанола, и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 часа, затем промывали 53,3 кг метанола для фильтрации и сушили с получением 107,5 кг 3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутан-1,2,4-триол тетрагидрохлорида (выход 73,4%, чистота 98% (ВЭЖХ)).
[Пример 2] Получение гадобутрола, представленного химической формулой 4
Стадия A: производство бутрола
3-(1,4,7,10-Тетраазациклододекан-1-ил)бутан-1,2,4-триол тетрагидрохлорид (107,5 кг, 1 экв.), 2-хлоруксусную кислоту (91,33 кг, 4,3 экв.), и очищенную воду (429,6 кг, 4 об.) добавляли в реактор. Затем смесь нагревали и перемешивали до 75-85°С, поддерживая при этом рН от 9 до 10, добавляя по каплям 40% NaOH, тем самым останавливая реакцию. К смеси добавляли 133,9 кг соляной кислоты и смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 169,7 кг метанола для фильтрации соли с последующей нанофильтрацией с получением 2,2,2-(10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана-1,4,7-триил)триуксусной кислоты для прохождения следующей реакции.
Стадия В: Получение гадобутрола
После нанофильтрации фильтрат добавляли в реактор и в него добавляли оксид гадолиния (46,1 кг, 1,5 экв.). Температуру повышали до 80-90°С, а затем смесь нагревали и перемешивали для прекращения реакции. Затем полученный продукт очищали путем последовательного пропускания его через анионные и катионные смолы и затем концентрировали при пониженном давлении. К продукту добавляли 90 кг очищенной воды, температуру повышали до 60-70°С, добавляли 853,2 кг метанола и смесь охлаждали до 0-5°С, фильтровали, промывали 71,1 кг метанола и кристаллизовали. Для растворения кристаллизованного комплекса гадолиния добавляли 90 кг очищенной воды, температуру повышали до 60-70°С, затем добавляли 853,2 кг метанола и смесь охлаждали до 0-5°С, фильтровали, промывали 71,1 кг метанола и очищали. Полученный продукт растворяли, добавляя 90 кг очищенной воды, фильтруют и температуру повышают до 75-85°С, затем добавляют 2559,6 кг безводного этанола. Полученный продукт охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали, промывали 169,7 кг безводного этанола и сушили с получением 93,8 кг (выход 60,9%) комплекса гадолиния с 2,2,2-(10-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислотой с чистотой 99,8% (ВЭЖХ).
Claims (15)
1. Способ получения гадобутрола, включающий:
взаимодействие 1,4,7,10-тетраазациклододекана с солью литий-галоген с образованием комплекса циклен-литий галоген с последующей реакцией с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаном при температуре от 85 до 95°С, чтобы получить комплекс N-(6-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксифен-5-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-литий галоген, представленный следующей химической формулой 1 (здесь X представляет собой галоген):
Химическая формула 1
взаимодействие комплекса литий галоген, представленного химической формулой 1, с соляной кислотой с получением промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2:
Химическая формула 2
алкилирование промежуточного соединения гадобутрола, представленного следующей химической формулой 2, хлоруксусной кислотой с получением бутрола, представленного следующей химической формулой 3; и
взаимодействие бутрола, представленного химической формулой 3, с оксидом гадолиния:
Химическая формула 2
Химическая формула 3
2. Способ получения гадобутрола по п.1, дополнительно включающий:
очищение реагента промежуточного соединения гадобутрола и хлоруксусной кислоты путем фильтрации соли и водорастворимого низкомолекулярного материала, соответствующего 100-300 дальтон, с использованием системы нанофильтрации.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0109677 | 2017-08-29 | ||
| KR1020170109677A KR101971435B1 (ko) | 2017-08-29 | 2017-08-29 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| PCT/KR2018/009956 WO2019045436A1 (ko) | 2017-08-29 | 2018-08-29 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2740901C1 true RU2740901C1 (ru) | 2021-01-21 |
Family
ID=65525913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020111439A RU2740901C1 (ru) | 2017-08-29 | 2018-08-29 | Промежуточное соединение гадобутрола и способ получения гадобутрола с использованием такого промежуточного соединения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11091449B2 (ru) |
| EP (1) | EP3677574B1 (ru) |
| JP (1) | JP6967143B2 (ru) |
| KR (1) | KR101971435B1 (ru) |
| CN (1) | CN111065629A (ru) |
| CA (1) | CA3074161C (ru) |
| ES (1) | ES2965947T3 (ru) |
| PL (1) | PL3677574T3 (ru) |
| RU (1) | RU2740901C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019045436A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
| CN113880850B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-10-04 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种钆布醇中间体及制备方法和在制备钆布醇中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5539105A (en) * | 1990-08-29 | 1996-07-23 | Dibra S.P.A. | Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation |
| RU2003120513A (ru) * | 2000-12-15 | 2004-12-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Литиевые комплексы n-(гидроксиметил-2,3-дигидроксипропио)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-те трааза циклододекана, их получение и применение |
| WO2012143355A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| WO2016105172A2 (en) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | St Pharm Co., Ltd. | A method for preparing gadobutrol |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
| IT1292128B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici |
| IT1292130B1 (it) | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati |
| IT1293778B1 (it) | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| US6166201A (en) | 1999-06-25 | 2000-12-26 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraaza-cyclododecane-1,4,7-triacetic acid and the derivatives thereof |
| FR2804964B1 (fr) | 2000-02-14 | 2006-09-29 | Omya Sa | Utilisation de polypropylenes isotactiques de tres grande fluidite pour la preparation de concentres de charges utilisables dans les thermoplastiques de type olefinique, concentres de charges et thermoplastiques ainsi obtenus |
| DE102009053171B4 (de) * | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
| DE102010023105A1 (de) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| KR101693400B1 (ko) * | 2014-09-17 | 2017-01-05 | 에스티팜 주식회사 | 칼코부트롤의 제조방법 |
| KR101646211B1 (ko) * | 2014-11-12 | 2016-08-05 | (주)디아이테크 | 자기공명영상용 조영제의 제조방법 |
-
2017
- 2017-08-29 KR KR1020170109677A patent/KR101971435B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-29 WO PCT/KR2018/009956 patent/WO2019045436A1/ko unknown
- 2018-08-29 EP EP18851066.3A patent/EP3677574B1/en active Active
- 2018-08-29 RU RU2020111439A patent/RU2740901C1/ru active
- 2018-08-29 ES ES18851066T patent/ES2965947T3/es active Active
- 2018-08-29 PL PL18851066.3T patent/PL3677574T3/pl unknown
- 2018-08-29 CN CN201880055972.7A patent/CN111065629A/zh active Pending
- 2018-08-29 US US16/642,108 patent/US11091449B2/en active Active
- 2018-08-29 CA CA3074161A patent/CA3074161C/en active Active
- 2018-08-29 JP JP2020512644A patent/JP6967143B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5539105A (en) * | 1990-08-29 | 1996-07-23 | Dibra S.P.A. | Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation |
| RU2003120513A (ru) * | 2000-12-15 | 2004-12-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Литиевые комплексы n-(гидроксиметил-2,3-дигидроксипропио)-1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-те трааза циклододекана, их получение и применение |
| WO2012143355A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Preparation of high-purity gadobutrol |
| WO2016105172A2 (en) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | St Pharm Co., Ltd. | A method for preparing gadobutrol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PLATZEK J. ET AL, Inorganic Chemistry, vol.36, 1997, pp. 6086-6093. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3677574B1 (en) | 2023-10-11 |
| US20200181098A1 (en) | 2020-06-11 |
| US11091449B2 (en) | 2021-08-17 |
| WO2019045436A1 (ko) | 2019-03-07 |
| EP3677574A4 (en) | 2021-08-11 |
| PL3677574T3 (pl) | 2024-03-04 |
| CN111065629A (zh) | 2020-04-24 |
| ES2965947T3 (es) | 2024-04-17 |
| KR20190025131A (ko) | 2019-03-11 |
| JP6967143B2 (ja) | 2021-11-17 |
| CA3074161C (en) | 2022-04-05 |
| CA3074161A1 (en) | 2019-03-07 |
| EP3677574A1 (en) | 2020-07-08 |
| KR101971435B1 (ko) | 2019-04-24 |
| JP2020533284A (ja) | 2020-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6046324A (en) | Process for preparation of macrocyclic chelants and the chelates thereof with paramagnetic metal ions | |
| KR101677915B1 (ko) | 다비가트란 에텍실레이트의 중간체 생성물의 제조 방법 | |
| RU2740901C1 (ru) | Промежуточное соединение гадобутрола и способ получения гадобутрола с использованием такого промежуточного соединения | |
| CA2707334A1 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| TWI302531B (en) | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7-10-tetraazacyclododecane, their production and use | |
| EP3733651B1 (en) | Method for producing calcobutrol | |
| AU8436998A (en) | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid and the derivatives thereof | |
| HU222773B1 (hu) | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására | |
| KR102033964B1 (ko) | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 | |
| EP3875453A1 (en) | Method for manufacturing calcobutrol | |
| KR20200022648A (ko) | 가도부트롤의 제조방법 | |
| CN113272284B (zh) | 制备考布曲钙的方法 | |
| RU2779668C1 (ru) | Способ получения калькобутрола | |
| KR102445756B1 (ko) | 가도테레이트 메글루민 중간체인 가도테릭산 및 이를 이용한 가도테레이트 메글루민 제조 방법 | |
| CN113387899A (zh) | 制备钙立醇的方法 | |
| CN115417859A (zh) | 一种苯甲酸利扎曲坦的合成方法 | |
| TR2021010179T2 (tr) | Kalkobutrol hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
| WO2006098705A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| WO2007062675A1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
| EP2001869A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds |