KR101693400B1

KR101693400B1 - 칼코부트롤의 제조방법

Info

Publication number: KR101693400B1
Application number: KR1020140123532A
Authority: KR
Inventors: 임근조; 장순기; 변창호; 윤회진; 김문수
Original assignee: 에스티팜 주식회사
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2014-09-17
Publication date: 2017-01-05
Also published as: CN107108532A; TR201907789T4; CN107108532B; US20170260148A1; EP3196196A4; WO2016043462A2; PL3196196T3; EP3196196B1; US9822084B2; JP6389565B2; KR20160032872A; PT3196196T; JP2017530971A; WO2016043462A3; EP3196196A2; ES2718930T3

Abstract

본 발명은 고순도의 가도부트롤을 이용하지 않고 가도부트롤의 중간체(부트롤)를 이용하여 고순도의 칼코부트롤을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명은 간단하고 친환경적인 공정을 통해 높은 순도를 가지는 칼코부트롤을 높은 수율로 수득할 수 있어 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다.

Description

칼코부트롤의 제조방법{A Method for Preparing Calcobutrol}

본 발명은 칼코부트롤의 신규 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 간단한 공정 만으로 고순도의 칼코부트롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.

가돌리늄(Gadolinium) 함유 조영제(contrast agent) 분야에서 가도부트롤(Gadobutrol)은 전세계적으로 가도비스트(Gadovist) 또는 가다비스트(Gadavist)라는 상품명으로 전세계에서 시판 중이다.

가도부트롤은 마이크로시클릭 리간드 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸-1,4,7-트리아세트산(부트롤)과 가돌리늄(III)의 비-이온성 착물이며, 이것은 특히 임상적으로 권장되는 용량에서 조직수 중 프로톤의 완화시간의 단축을 유발한다.

그러나, 가도부트롤을 포함한 대부분의 가돌리늄-함유 조영제의 경우, 제제 중에 과량의 착물-형성 리간드를 칼슘 착물 형태로 적용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 칼슘 착물의 역할은 (예를 들어, 유리에서 외래 이온과의 재-착물화를 통한 다년간 저장에 의해) 제제 중의 유리 가돌리늄의 방출을 방지하는 것이다.

하기 화학식 1의 칼코부트롤(Calcobutrol)은 10-(2,3-디히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(부트롤)과 칼슘의 착물로서, 가도부트롤로부터 유리 가돌리늄의 방출을 방지함으로써 가돌리늄 이온의 독성 문제를 해결하며, 가도비스트에 첨가제(칼코부트롤나트륨염)로 포함된다.

[화학식 1]

칼코부트롤의 합성은 문헌(Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093)에 상세하게 기술되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 개시된 공정은 고순도를 갖는 칼코부트롤을 제공하지 않는다. 상기 문헌의 반응식 3의 공정을 정확히 재현하면, HPLC(정지상: 샨돈(SHANDON)의 하이퍼실(Hypersil) 페닐(5 ㎛); 이동상: 아세토니트릴/보레이트 완충액(pH 8)(부피비 20/100); 검출: UV 검출기(200 nm); 주입 부피: 10㎕)에 의해 측정시 겨우 약 90％ 근처의 순도를 갖는 물질이 얻어진다.

한편, 가도부트롤의 합성 경로에서 얻을 수 있는 리간드(부트롤)는 결정화에 의해 정제할 수 없기 때문에 이를 칼슘 착물로 직접 전달하는 데 필요한 높은 순도를 갖지 못한다. 중성 가돌리늄 착물인 가도부트롤은 부트롤과 가돌리늄의 반응 후 이온 교환 칼럼에서 정제된 후 매우 효율적인 결정화를 통해 매우 높은 순도(> 99.7%)로 얻어질 수 있다. 그러나, 칼코부트롤의 경우 또다른 산 관능성으로 인해 정제가 쉽지 않다. 따라서, 부트롤로부터 직접 칼코부트롤을 제조하는 경로는 순도 면에서 적합하지 않다고 인식되어 왔다.

이러한 문제점을 해결하기 위하여, 대한민국 공개특허 제2011-0058746호에서는 고순도의 칼코부트롤를 제조하기 위하여 이미 수득된 가도부트롤을 출발물질로 선택하고, 가도부트롤을 탈착물화시키고 가돌리늄 이온을 제거하여 부트롤을 제조한 후 다시 칼슘을 착물화시켜 칼코부트롤을 제조하는 방법을 개시하였다. 그러나, 상기 특허문헌의 제조방법은 가도부트롤을 칼코부트롤 합성의 중간체로서 사용하여 비경제적이고 공정이 매우 복잡한 단점이 있다.

따라서, 보다 제조 공정이 단순하고 경제적이며 온화한 방법으로 고순도의 칼코부트롤을 고수율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법 개발이 요구되어 왔다.

대한민국 공개특허공보 제10-2011-0058746호 (2011. 06. 01. 공개)

Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093

본 발명의 목적은 기존 합성방법인 고순도의 가도부트롤을 제조하고 제조한 가도부트롤에서 가돌리늄 이온을 제거하여 칼코부트롤을 제조하는 방법에 비해 공정이 짧고, 가도부트롤의 중간체를 이용한 공정에 비해 높은 순도로 칼코부트롤을 제조할 수 있는 경제적이면서 온화한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 칼코부트롤의 새로운 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 (S1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, (S2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 (S3) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

{단, R은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬이다}

이하에서는 각 단계에 대하여 상세히 설명한다.

( S1 ) 단계 : 카르복시메틸화 반응

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (S1) 단계는 상기 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 5의 화합물을 반응(카르복시메틸화)시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다.

[화학식 5]

{단, R은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬이고, X는 할로겐, TsO^- 또는 MsO^-이다}

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 2의 화합물의 염은 하기 화학식 2-1의 4 염산염일 수 있다.

[화학식 2-1]

또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 3의 화합물은 R이 t-부틸인 하기 화학식 3-1의 화합물일 수 있다.

[화학식 3-1]

또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물은 X가 Br이고 R이 t-부틸인 하기 화학식 5-1의 화합물일 수 있다.

[화학식 5-1]

상기 (S1) 단계는 알킬화(카르복실메틸화) 반응에서 통상적으로 사용되는 유기용매 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 물 및 C4-C11의 에테르의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 물 및 테트라하이드로퓨란(THF)의 혼합용매를 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

또한, 상기 (S1) 단계는 염기, 특히 무기염기 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 탄산칼륨(K₂CO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 탄산수소칼륨(KHCO₃) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

상기 (S1) 단계의 반응은 50 내지 80 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 65 내지 70 ℃에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게는 63 내지 68 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S1) 단계는 상기 화학식 3의 화합물의 결정화 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 결정화 단계에서 사용되는 결정화 용매는 메틸렌클로라이드, C4-C11 에테르, C4-C8 알케인 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 메틸렌클로라이드 및 n-헥산의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 (S1) 단계로부터 상기 화학식 3의 화합물을 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 보다 바람직하게는 99.7% 이상의 고순도로 수득할 수 있다.

(S2) 단계 : 산성 가수분해 반응

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (S2) 단계는 고순도로 수득된 화학식 3의 화합물을 산성 가수분해 반응시켜 화학식 4의 화합물(부트롤)을 고순도로 제조하는 단계이다.

상기 산성 가수분해 반응은 에스테르의 통상적인 산성 가수분해 반응조건을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 3의 화합물에 묽은 염산 수용액 또는 묽은 황산 수용액을 가하여 수행할 수 있다.

또한, 상기 가수분해 반응은 50 내지 70 ℃에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 55 내지 65 ℃에서 수행할 수 있으며, 보다 바람직하게는 57 내지 63 ℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체 예에 따르면, 상기 (S2) 단계는 레진을 사용하여 상기 화학식 4의 화합물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 바람직한 구체 예에 따르면, 상기 (S2) 단계는 결정화 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 결정화 단계에서 사용되는 용매는 메탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 메탄올 및 아세톤의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 (S2) 단계로부터 상기 화학식 4의 화합물(부트롤)을 90 % 이상, 바람직하게는 95 % 이상, 보다 바람직하게는 98 % 이상의 고순도로 수득할 수 있다.

(S3) 단계 : 칼슘 착물 형성

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (S3) 단계는 고순도로 수득된 화학식 4의 화합물(부트롤)에 칼슘 이온 공급원을 반응시켜 칼슘 착물인 칼코부트롤을 제조하는 단계이다.

상기 칼슘 이온 공급원은 칼슘 이온을 공급할 수 있는 모든 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 염화칼슘, 칼슘옥살레이트, 칼슘포스페이트 또는 수산화칼슘을 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

상기 (S3) 단계의 반응은 80 내지 100℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 85 내지 95 ℃에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게는 87℃ 내지 93℃에서 수행될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.

상기 (S3) 단계에서 칼코부트롤의 결정화 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 (S3) 단계로부터 상기 화학식 1의 화합물(칼코부트롤)을 99 % 이상, 바람직하게는 99.3 % 이상, 보다 바람직하게는 99.5 % 이상의 고순도로 수득할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 칼코부트롤은 하기 반응식 1로 표시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 1]

본 발명의 제조방법은 기존의 가도부트롤의 합성방법과 달리 가도부트롤을 반응경로에 포함하지 않으므로 유독한 가돌리늄을 처리하는 공정이 없으며 반응공정이 매우 온화하다.

또한, 본 발명의 제조방법은 기존의 합성방법과 달리 간단한 공정만으로 칼코부트롤을 고 순도로 제조할 수 있어 대량생산에 매우 적합하다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이며, IR은 Jasco 사의 FT-IR 4100 series를 사용하여 측정하였으며, HPLC는 Agilent Technoliges 사의 1200 Series를 사용하여 측정하였으며, ¹H NMR은 Varian Mercury Instrument(배리안머큐리)사의 Oxford NMR 300MHz Spectrometer를 사용하여 측정하였다. 순도는 HPLC의 면적 %로 측정하였다.

실시예 1

단계 1 : 터트-부틸-2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트의 제조

3-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올 4 염산염(100 g, 0.2368 mol)을 정제수 500 ml와 테트라히드로퓨란 1500 ml에 용해 교반한 후 상온에서 탄산칼륨(327 g, 2.3684 mol)을 첨가하고 터트-부틸브로모아세테이트(143.2 g, 0.434 mmol)을 천천히 투입하였다. 투입이 완료되면 63~68 ℃에서 반응을 진행하고 반응이 완료되면 정제수 1000 ml를 투입하고 교반한 후 수층을 분리하였다. 분리한 유기층은 감압 하에 농축하여 제거한 다음 정제수 1500 ml와 톨루엔 1000 ml를 사용하여 유기층을 분리하고 분리한 유기층에 염산 550 ml를 투입하여 수층을 분리하였다. 분리한 수층에 메틸렌클로라이드 500 ml를 투입하고 탄산나트륨(100 g)을 이용하여 pH를 9.3~9.8로 조절한 뒤 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층은 10 % 소금물로 세척하여 유기층을 분리하고 탈수를 진행한 뒤 감압 하에 농축하였다. 농축 잔사에 메틸렌클로라이드(400 ml)와 n-헥산(1600 ml)을 사용하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 터트-부틸-2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 117.3 g을 얻었다.

수율 80 %, 순도 99.7 %

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz): δ (ppm) 1.46(s, 9H), 1.90~3.10(m, 11H), 3.20~3.80(m, 17H)

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3350, 2980, 2960, 2860, 2820, 1730, 1455

단계 2 : 2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산(부트롤)의 제조

단계 1에서 제조된 터트-부틸-2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트(30 g, 0.048 mol)을 정제수 60 ml에 용해 교반하면서 내부 온도를 57~63 ℃로 승온하고, 승온이 완료되면 미리 제조해 둔 정제수 60 ml와 황산 6 ml의 혼합액을 적가하고 동일 온도에서 4 시간 반응을 진행하고 반응 종결을 확인하고 실온(20~25 ℃)으로 냉각하였다. 냉각완료 후 레진처리 후 농축을 진행하였다. 농축 잔사에 메탄올(90 ml)과 아세톤(300 ml)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척을 하였다. 여과한 결정을 내부 온도 50 ℃에서 진공건조를 하여 2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 20.1 g을 얻었다.

수율 92 %, 순도 98 %

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz): δ (ppm) 1.92~3.15(m, 11H), 3.23~3.88(m, 17H)

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3350, 2980, 2960, 2860, 2820, 1730, 1455

단계 3 : 10-(2,3-디히드록시-1(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 착물(칼코부트롤)의 제조

단계 2에서 제조된 2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산(15.4 g, 0.0342 mol)을 정제수 154 ml에 용해 교반하고 탄산칼슘(3.42 g, 0.0335 mol)을 투입하였다. 내부온도를 87~93 ℃로 승온하고 동일 온도에서 한 시간을 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후 반응액을 규조토를 이용하여 여과를 진행하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 231 ml를 투입하고 환류 교반하였다. 실온(20~25 ℃)으로 냉각을 실시하고 동일 온도에서 한 시간 동안 교반하고 질소 대기 하에서 여과를 실시하였다. 여과한 결정을 내부 온도 50 ℃ 이하에서 진공건조를 하여 10-(2,3-디히드록시-1(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 13.0 g을 얻었다.

수율 74.3 %, 순도 99.5 %

¹H-NMR(DMSO, d₆): δ (ppm) 1.90~2.30(m), 2.40~2.90((m), 3.0~3.80(m), 3.91(d)

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3400, 2960, 2840, 1600, 1410, 1290, 1275

실시예 2

실시예 1의 단계 2에서 제조된 2,2',2''-(10-(1,3,4-트리히드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산(18.0 g, 0.0399 mol)을 정제수 144 ml에 용해 교반하고 탄산칼슘(4.00 g, 0.0399 mol)을 투입하였다. 내부온도를 87~93 ℃로 승온하고 동일 온도에서 한 시간을 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후 반응액을 규조토를 이용하여 여과를 진행하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 180 ml와 아세톤 180 ml를 투입하고 환류 교반하였다. 0~5 ℃으로 냉각을 실시하고 동일 온도에서 한 시간 동안 교반하고 질소 대기 하에서 여과를 실시하였다. 여과한 결정을 내부 온도 50 ℃ 이하에서 진공건조를 하여 10-(2,3-디히드록시-1(히드록시메틸)프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 칼슘 13.0 g을 얻었다.

수율 62.9 %, 순도 99.4 %

¹H-NMR(DMSO, d₆): δ (ppm) 1.90~2.30(m), 2.40~2.90((m), 3.0~3.80(m), 3.91(d)

Infrared spectrum(KBr, cm^-1): 3400, 2960, 2840, 1600, 1410, 1290, 1275

Claims

(S1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(S2) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하고,
상기 (S1) 단계는 상기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 (S2) 단계는 산성 가수분해 반응으로 수행되고,
상기 (S3) 단계는 상기 화학식 4의 화합물과 탄산칼슘, 염화칼슘, 칼슘옥살레이트, 칼슘포스페이트 또는 수산화칼슘을 반응시키는 것인 칼코부트롤의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

{단, R은 C1-C4의 직쇄 또는 분지형 알킬이고, X는 할로겐, TsO^- 또는 MsO^-이다}
제1항에 있어서, 상기 (S1) 단계는 물 및 C4-C11의 에테르의 혼합용매와 무기염기 존재 하에 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 에테르는 테트라하이드로퓨란(THF)인 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 무기염기는 탄산칼륨(K₂CO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 탄산수소칼륨(KHCO₃) 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 (S1) 단계는 결정화 단계를 더 포함하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 결정화 용매는 메틸렌클로라이드, C4-C11 에테르, C4-C8 알케인 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 결정화 용매는 메틸렌클로라이드 및 n-헥산의 혼합물인 제조방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 2의 화합물의 염은 하기 화학식 2-1의 4 염산염인 제조방법.
[화학식 2-1]
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 (S1) 단계의 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3-1의 화합물인 제조방법.
[화학식 3-1]
삭제
제1항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 레진을 사용하여 상기 화학식 4의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 결정화 단계를 더 포함하는 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 결정화에 사용되는 용매는 메탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물인 제조방법.
삭제
삭제