JP2021138695A

JP2021138695A - カルコブトロールの製造方法

Info

Publication number: JP2021138695A
Application number: JP2021034941A
Authority: JP
Inventors: ジョンスイ; Jeong-Soo Lee; テミョンユン; Dae Myoung Yun; ビョンウイ; Byuong Woo Lee
Original assignee: Enzychem Lifesciences Corp
Current assignee: Enzychem Lifesciences Corp
Priority date: 2020-03-06
Filing date: 2021-03-05
Publication date: 2021-09-16
Also published as: KR20210112910A; US20210276961A1; CN113354594A; EP3875453A1

Abstract

【課題】ＭＲＩ造影剤として用いられるガドブトロール注射剤の製造のための賦形剤である、カルコブトロールの製造方法を提供する。【解決手段】１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに塩化リチウムおよび４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンを反応させて、カルコブトロール中間体を得るステップとこれをクロロ酢酸とを反応させてブトロールを得るステップ、およびブトロールとカルシウムイオンとを反応させてカルコブトロールを得るステップを含む、カルコブトロールの製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、カルコブトロールの製造方法に係り、さらに詳しくは、ＭＲＩ（ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ：磁気共鳴画像）造影剤であるガドブトロール注射製剤の製造に際して用いられるカルコブトロールの製造方法に関する。

ガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）は、ガドリニウム（Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）が含有された造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔａｇｅｎｔ）分野において、ガドビスト（Ｇａｄｏｖｉｓｔ）またはガダビスト（Ｇａｄａｖｉｓｔ）という商品名で全世界に市販されている。

このようなガドリニウム含有造影剤の場合、過剰量の錯体形成配位子をカルシウム錯体の形態で適用することが有利であることが判明されている。ここで、カルシウム錯体の役割は、製剤後にガドブトロールからの自由ガドリニウムの放出を防ぐことにより、ガドリニウム陽イオンの毒性による腎性全身性線維症（ＮｅｐｈｒｏｇｅｎｉｃＳｙｓｔｅｍｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ；ＮＳＦ）に対する安全性の問題を解消することがある。

カルコブトロールの合成方法については、例えば、下記の非特許文献１に詳しく記述されているが、上記の文献に記載の方法では、９０〜９５％の純度を有する物質が得られるとはいえ、これは、製剤の際に求められる純度に及ばない。

２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸（以下、ブトロールという。）のさらなる精製は、ブトロールの双性イオン性（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ）により、イオン交換樹脂を使って行うことが決して容易ではなく、ｐＨの調節を通じた結晶化もまた行われないが故に、結晶化による精製もまた可能ではない。

中性ガドリニウム錯体であるガドブトロールは、反応後にイオン交換カラムで精製した後、結晶化を通じて高純度（＞９９．６％）で得られるとはいえ、カルコブトロールの場合、残っている酸官能基により精製が決して容易ではないという不都合を抱えている。このため、ブトロールから自らカルコブトロールを製造する方法は、純度の面からみて、不適当であることが知られている。

例えば、バイエル社の下記の特許文献１によれば、高純度のカルコブトロールを製造するために、既に得られたガドブトロールを出発物質として選んで脱錯体化させ、自由ガドリニウムを除去して高純度のブトロールを製造した後、カルシウムと錯体化させてカルコブトロールを製造する方法が知られている。しかしながら、上記の方法において脱錯体化させる際に用いるシュウ酸（ｏｘａｌｉｃａｃｉｄ）の場合、毒性があるため、使用上の制約が伴われてくるだけではなく、ブトロールを陽イオン交換樹脂に吸着させた後に脱着させる過程を通じて、他の不純物を除去して高純度のブトロールを得、これをカルシウムイオンと反応させてカルコブトロールを得ることになるが、これらの一連の過程が経済に富んでいるとは言えず、工程もまた複雑であるというデメリットがある。

例えば、（株）エスティーファーム社の下記の特許文献２によれば、ガドブトロール中間体である３−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１，２，４−トリオール４塩酸塩を出発物質としてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを取り込み、脱保護基過程を経た後にレジン精製を通じて高純度のブトロールを得、これをカルシウムイオンと反応させてカルコブトロールを得る方法が知られている。しかしながら、上記の方法において用いるｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートの場合、人体に有害であり、非常に高価である他、脱保護基工程が追加されて経済性に乏しいだけではなく、工程が複雑になってしまうというデメリットがある。

この理由から、人体にあまり有害ではなく、かつ、環境にやさしい他、レジン精製および脱保護基工程を排除することにより、経済性に富んでおり、しかも、簡素化された工程を通じて高純度のカルコブトロールを製造する方法の開発が望まれている。

大韓民国登録特許第１０−１０５７９３９号公報大韓民国登録特許第１０−１６９３４００号公報

Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３６，６０８６〜６０９３

したがって、本発明の目的は、既存よりも安価な原料であるシクレンを出発物質として、ナノろ過（ナノフィルトレーション）工程を用いて精製して高い純度を有し、全般的な製造工程が単純である他、経済的にカルコブトロールを製造することのできる方法を提供することである。

本発明の他の目的は、既存に知られている工程であって、ガドブトロールを出発物質とする方法に比べて経済性に富んでおり、しかも、シュウ酸（Ｏｘａｌｉｃａｃｉｄ）などの人体に有害な物質を用いないことから、より安全にカルコブトロールを製造することのできる方法を提供することである。

上記の目的を達成するために、本発明は、下記の一般式１で表わされる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに塩化リチウムおよび４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンを反応させて、下記の一般式２で表わされるカルコブトロール中間体を得るステップと、前記一般式２で表わされるカルコブトロール中間体とクロロ酢酸とを反応させて、下記の一般式３で表わされるブトロールを得るステップ、および前記一般式３で表わされるブトロールとカルシウムイオンとを反応させて、下記の一般式４で表わされるカルコブトロールを得るステップを含むカルコブトロールの製造方法を提供する。

以上述べたように、本発明に係るカルコブトロールの製造方法は、安価な原料であるシクレンを出発物質と用いることから、経済性に富んでおり、既存に用いられていたシュウ酸（Ｏｘａｌｉｃａｃｉｄ）などの人体に有害な物質を用いないことから、より安全である他、ナノろ過（ナノフィルトレーション）工程を用いて精製することから、高い純度のカルコブトロールを得ることができる。

以下、本発明についてさらに詳しく説明する。

本発明は、カルコブトロールの製造方法であって、下記の反応式１に示すように、シクレンを出発物質として、カルコブトロールを製造する方法を開示している。

［反応式１］

前記シクレンから塩化リチウムとＤＴＣＯとを用いて中間体を製造した後、クロロ酢酸、シュウ酸化ナトリウム、塩酸を用いた後、ナノフィルターとイオン交換樹脂とを用いて高純度のブトロールを得る。ここにカルシウムカーボネートを用いてカルシウムイオンを供し、結晶化させて高純度のカルコブトロールを高い歩留まり率にて製造することができる。

具体的に、本発明に従いカルコブトロールを製造するためには、まず、出発物質としての下記の一般式１で表わされる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（以下、シクレンという。）に塩化リチウムを反応させてシクレン−塩化リチウム錯体を製造した後、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンを反応させて、下記の一般式２で表わされるＮ−（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシフェン−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−塩化リチウム錯体（以下、カルコブトロール中間体という。）を得る。

前記反応は、イソプロピルアルコール、精製水、メタノール、エタノールなどの溶媒中で行われてもよく、反応温度は、一般に、７５〜１００℃である。前記塩化リチウムの使用量は、シクレン１当量に対して、０．８〜１．５当量であり、好ましくは、１．０５〜１．２当量である。前記塩化リチウムの使用量が少な過ぎると、純度が低くなるという不都合があり、多過ぎると、塩化物の量が増えてしまうという不都合がある。

前記４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンの使用量は、シクレン−塩化リチウム錯体に対して、１．０〜１．５当量であり、好ましくは、１．２〜１．４当量である。前記４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンの量が少な過ぎると、未反応物質による歩留まり率が減少するという不都合があり、多過ぎると、熱分解産物による純度および歩留まり率が減少するという不都合がある。

次いで、前記一般式２で表わされるカルコブトロール中間体とクロロ酢酸とを反応させて、下記の一般式３で表わされる２，２，２−（（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸（以下、ブトロール（ｂｕｔｒｏｌ）という。）を得る。

前記反応は、アルカリ性水溶媒の中で行われてもよい。例えば、前記反応の溶媒として、水にシュウ酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を滴加して、ｐＨが８〜１２、好ましくは、９〜１０のアルカリ性媒質を形成したものを用いてもよい。前記反応は、一般に、７５〜８５℃の温度で行われてもよい。前記反応において、クロロ酢酸の使用量は、一般式２で表わされるカルコブトロール中間体に対して、３．０〜４．５当量であり、好ましくは、３．４〜４．０当量である。ここで、前記クロロ酢酸の量が少な過ぎると、未反応物による歩留まり率および純度が減少するという不都合があり、多過ぎると、未反応物および分解産物を除去する上で不都合がある。

前記反応物を酸性の条件で濃縮しかつろ過して、具体的に、ナノフィルターを用いて精製する。前記ナノフィルターシステムは、有機膜のらせん状のタイプ（Ｓｐｉｒａｌｔｙｐｅ）であり、２００〜３００Ｄａｌｔｏｎ以上のモル質量を有する物質をろ過または濃縮するために設計された逆浸透圧装置であって、塩およびその他の低分子量を有する水溶性有機または無機物質を有機膜を用いて分離および精製して所望の物質のみを回収することができる。前記ナノフィルターにより精製されたろ液は、イオン交換樹脂工程を用いてさらに精製してもよく、前記イオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂カラムと陰イオン交換樹脂カラムで、カスケード方式で用いることができる。前記反応から生成された塩を含む反応物を再びろ過すると、残っている脱錯体化剤および副産物を除去することができる。前記精製されたろ過液を濃縮すると、純度９９．７％以上のブトロールを得ることができる。

次いで、前記一般式３で表わされるブトロールとカルシウムイオンとを反応させ、結晶化させると、下記の一般式４で表わされる２，２，２−（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリ酢酸カルシウム錯体（以下、カルコブトロールという。）を得ることができる。

前記反応は、精製水を用いて行い、カルシウムイオン供給源としては、カルシウムカーボネート、カルシウムヒドロキシド、カルシウムクロリドなどを用いることができ、好ましくは、カルシウムカーボネートを用いる。前記カルシウムイオン供給源の使用量は、ブトロール１．０当量に対して、０．９５〜１．０５当量であり、好ましくは、１．０当量である。ここで、前記カルシウム供給源の量が少な過ぎると、錯体が完全に形成されず、歩留まり率が減少するという問題が生じ、多過ぎると、ブトロールとカルシウムの含量比が２：３である錯体が形成されてしまう虞がある。

前記反応は、一般に、８０〜９０℃の温度で行われ、温度が低過ぎると、未反応物による歩留まり率の減少の問題が生じる虞があり、高過ぎると、製品の品質に問題が生じる虞がある。また、前記ブトロールとカルシウムイオンとの反応時間は、１時間〜２時間であり、反応時間が短過ぎると、未反応物による歩留まり率の減少の問題および結晶化時の問題が生じる虞があり、長過ぎると、類縁物質の生成など品質に問題が生じる虞がある。

前記反応物を濃縮した後、精製水に溶解し、結晶化溶媒で結晶化および単離を行ってもよい。前記結晶化溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンなどの有機溶媒を用いることができ、好ましくは、アセトンを用いることができる。具体的に、前記反応物を濃縮した母液を、一般に、４５〜５５℃で精製水−アセトンの条件で結晶化させることができる。前記結晶化させた混合物を乾燥させると、純度９９．０％以上のカルコブトロールを得ることができる。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳述するが、本発明は、下記の実施例により限定されるものではない。

［実施例１］一般式３で表わされるブトロールの製造
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（１００ｇ，１ｅｑ）、塩化リチウム（２９．５５ｇ，１．１４ｅｑ）、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタン（８３．７５ｇ，１ｅｑ）、およびイソプロピルアルコール（２１９．６ｇ，２．２ｖｏｌ）を反応器に投入し、８５〜９５℃まで昇温させて反応を行った。反応が終わった後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８３０．４９ｇを投入し、２０〜２５℃で１時間攪拌した後、ろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル７９．５６ｇで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、精製水６４２．５ｇを投入した。温度を５０℃まで昇温させた後、クロロ酢酸（１３９．１ｇ，３．７ｅｑ）を入れた。４０％のＮａＯＨを滴加してｐＨ９〜１０を保ちながら７５〜８５℃で加熱攪拌して反応を終結させ、塩酸１４．８３ｇを投入した後、減圧濃縮した。メタノール１２８．５ｇを投入して塩をろ過し、ナノろ過（ナノフィルトレーション）を行った。その後、弱い塩基レジンと弱酸性レジンとをそれぞれ６５０ｇずつ樹脂搭に入れ、反応液を１０回処理した後、減圧濃縮して、透明な液状のブトロール１００ｇを得た（歩留まり率：３８．２６重量％、純度：９９．８％、水分：１１．２％）。

［実施例２−１］アセトンを用いたカルコブトロール（固体）の製造
前記実施例１において製造したブトロール５０．０ｇ、カルシウムカーボネート９．８７ｇ、および精製水２００ｍｌを反応器に投入した後、７５℃まで昇温させて３時間攪拌した後、冷却してろ過した。濃縮後に精製水５０ｍｌを投入し、４０℃まで昇温させてアセトン６００ｍｌを投入した。結晶が生成されれば、２０℃まで冷却した後、生成された結晶をろ過し且つ乾燥させて、白色のカルコブトロール固体４６．１２ｇ（歩留まり率：８５．０％）を得た。

［実施例２−２］無水エタノールを用いたカルコブトロール（固体）の製造
前記実施例１において製造したブトロール５０．０ｇ、カルシウムカーボネート９．８７ｇ、および精製水２００ｍｌを反応器に投入した後、７５℃まで昇温させて３時間攪拌した後、冷却してろ過した。濃縮後に温度を６０℃まで昇温させた後、無水エタノール２００ｍｌを入れ、固体が生成されれば、濃縮し、水分が３％になるまで無水エタノールを入れてさらに濃縮した。水分が３％になると、２０℃まで冷却した後、生成された結晶をろ過し且つ乾燥させて、白色のカルコブトロール固体４９．３７ｇ（歩留まり率：９１．０％）を得た。

Claims

下記の一般式１で表わされる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに塩化リチウムおよび４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンを反応させて、下記の一般式２で表わされるカルコブトロール中間体を得るステップと、

前記一般式２で表わされるカルコブトロール中間体とクロロ酢酸とを反応させて、下記の一般式３で表わされるブトロールを得るステップと、

前記一般式３で表わされるブトロールとカルシウムイオンとを反応させて、下記の一般式４で表わされるカルコブトロールを得るステップと、
を含むカルコブトロールの製造方法。
前記ブトロールの製造に際して、ｐＨが８〜１２である、請求項１に記載のカルコブトロールの製造方法。
前記ブトロールは、ナノフィルターを用いて精製する、請求項１に記載のカルコブトロールの製造方法。
前記カルシウムイオンは、カルシウムカーボネート、カルシウムヒドロキシド、カルシウムクロリドおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれ、前記カルシウムイオンの含量は、ブトロールに対して、０．９５〜１．０５当量である、請求項１に記載のカルコブトロールの製造方法。
前記クロロ酢酸の使用量は、カルコブトロール中間体に対して、３．０〜４．５当量である、請求項１に記載のカルコブトロールの製造方法。
前記４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５，１，０］オクタンの使用量は、シクレン−塩化リチウム錯体に対して、１．０〜１．５当量である、請求項１に記載のカルコブトロールの製造方法。
前記カルコブトロールを得るステップにおいて、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンよりなる群から選ばれる結晶化溶媒を用いて結晶化させる、請求項１に記載のカルコブトロールの製造方法。