JP7032550B2 - ガドテリドール中間体及びこれを利用したガドテリドール製造方法 - Google Patents
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Description
[化学式6]
[化学式7]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン25Kg、塩化リチウム8Kg、イソプロピルアルコール100Lを反応器に投入して30℃以下を維持して酸化プロピレン11Kgを滴加する。滴加完了後20ないし30℃を維持して60時間攪拌、反応進行した後14w%塩酸水溶液200Kgに滴加して反応を終結する。10ないし20℃を維持して1時間追加攪拌した後60ないし70℃で減圧濃縮する。濃縮物に無水エタノール250Lを加えて0ないし5℃に冷却、12時間追加攪拌する。生成された固体を濾過無水エタノール50Lで洗浄して10-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4.7,10-テトラアザシクロドデカン4塩酸塩20.82Kg(収率:38.1%、純度99.7%(HPLC))を収得した。
前記10-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン4塩酸塩20Kg、2-クロロ酢酸18.1Kgと精製水100Lを反応器に投入した後40w%水酸化ナトリウム水溶液を滴加してpHを9~12で維持して80~90℃に加熱攪拌して反応を終結させる。反応物を5~10℃に冷却した後35w%塩酸を滴加pH0.5~1.5に調節してナノフィルターを進行、無機塩と低分子水溶性有機物たちを除去する。ナノフィルターで得られた反応物は60~80℃で減圧濃縮、水分を除去して50~60℃でメタノール20Lを加えて溶かした後温度を0~10℃に冷却、攪拌して固体化する。生成された固体は0~10℃に12時間追加攪拌後濾過して0~10℃に冷却したメタノール20Lで洗浄、乾燥してテリドール9Kg(収率:42%、純度:99%(HPLC))を収得した。
前記テリドール9Kgと精製水36Lを反応器に投入した後、ガドリニウムオキサイド4.87Kgを投入して80~90℃に昇温する。12時間の間温度を維持して加熱攪拌して反応を進行した後、反応液を陽イオンと陰イオンレジンを順次通過させて精製する。精製された濾液を反応器に移送、60~80℃で減圧濃縮する。濃縮物を20~25℃で精製水9Lに溶かした後アセトン36Lを投入して固体化させた後反応物を5時間追加攪拌する。生成された固体を濾過、アセトン9Lで洗浄した後乾燥してガドテリドール8.8Kg(収率:71%、純度:99.9%(HPLC))を収得した。
Claims (2)
- 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンとリチウム-ハロゲン塩を反応させサイクレン-リチウムハロゲン錯体を製造して、これを酸化プロピレンと反応させ下記化学式2で表される10-(2-ヒドロキシルプロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-リチウムハロゲン錯体を得る段階;
[化学式2]
(前記化学式2で、Xはフッ素、塩素、ブロム、ヨードである。)
前記化学式2で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸を反応させ、下記化学式3で表されるガドテリドール中間体(10-(2-ヒドロキシルプロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン4塩酸塩)を得る段階;
[化学式3]
前記化学式2で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸の反応物を濾過して化学式3で表されるガドテリドール中間体を結晶形態で得る段階;
前記化学式3で表されるガドテリドール中間体を2-クロロ酢酸でアルキル化して、下記化学式4で表されるテリドールを得る段階;及び
[化学式4]
前記化学式4で表されるテリドールとガドリニウムオキサイドを反応させ、下記化学式5で表されるガドテリドールを合成した後、有機溶媒を追加して固体に析出させる段階;を含むガドテリドール製造方法であって、
[化学式5]
前記ガドテリドール中間体と2-クロロ酢酸の反応物をナノフィルターを使用して精製する、ガドテリドールの製造方法。 - 前記有機溶媒はアセトンである、請求項1に記載の、ガドテリドールの製造方法。
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