JPH09268131A - 高濃度核磁気共鳴造影剤 - Google Patents
高濃度核磁気共鳴造影剤Info
- Publication number
- JPH09268131A JPH09268131A JP8122424A JP12242496A JPH09268131A JP H09268131 A JPH09268131 A JP H09268131A JP 8122424 A JP8122424 A JP 8122424A JP 12242496 A JP12242496 A JP 12242496A JP H09268131 A JPH09268131 A JP H09268131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- concentration
- magnetic resonance
- nuclear magnetic
- complex
- contrast agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 高速撮像法、特に高速撮像法を用いたダイナ
ミックスキャンに期待される有効な情報を提供できる高
濃度核磁気共鳴造影剤、及びその中間体であるキレート
剤の製造方法を提供する。 【解決手段】 ＤＯＴＭＡのＧｄ錯体と、メグルミン、
ナトリウム、カリウム、リチウム、リジン、アルギニ
ン、オルチニン又はジエタノールアミンの群から選択さ
れる１種以上のカウンターイオンからなる錯塩を必須成
分とし、かつ、該錯塩は水性溶剤中にＧｄ錯体濃度とし
て０．７〜０．８Ｍ、特に０．７５Ｍで溶解されている
ことを特徴とする生理学的に認容性のある高濃度核磁気
共鳴造影剤、及び１, ４, ７, １０−テトラアザシクロ
ドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸のエステル
体を反応させることを特徴とするＤＯＴＭＡ又はその塩
の製造方法をその内容とする。
ミックスキャンに期待される有効な情報を提供できる高
濃度核磁気共鳴造影剤、及びその中間体であるキレート
剤の製造方法を提供する。 【解決手段】 ＤＯＴＭＡのＧｄ錯体と、メグルミン、
ナトリウム、カリウム、リチウム、リジン、アルギニ
ン、オルチニン又はジエタノールアミンの群から選択さ
れる１種以上のカウンターイオンからなる錯塩を必須成
分とし、かつ、該錯塩は水性溶剤中にＧｄ錯体濃度とし
て０．７〜０．８Ｍ、特に０．７５Ｍで溶解されている
ことを特徴とする生理学的に認容性のある高濃度核磁気
共鳴造影剤、及び１, ４, ７, １０−テトラアザシクロ
ドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸のエステル
体を反応させることを特徴とするＤＯＴＭＡ又はその塩
の製造方法をその内容とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、核磁気共鳴診断に
おいて、スピンエコー撮像法のみならず高速撮像法、特
に高速撮像法を用いたダイナミックスキャンに対して好
適に使用し得るガドリニウム（Ｇｄ）錯塩を含有する造
影剤、及びその中間体であるキレート剤を高収率で得る
製造方法に関する。
おいて、スピンエコー撮像法のみならず高速撮像法、特
に高速撮像法を用いたダイナミックスキャンに対して好
適に使用し得るガドリニウム（Ｇｄ）錯塩を含有する造
影剤、及びその中間体であるキレート剤を高収率で得る
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、生体内に存在するプロトンの緩和
時間の差をコントラストとして画像化した核磁気共鳴画
像診断が盛んに行われている。撮像法としては、従来か
らスピンエコー撮像法が用いられ、造影剤との組み合せ
により、主に中枢神経系腫瘍の存在位置及び進展範囲の
確認等の形態学的診断に利用されている。しかしなが
ら、スピンエコー撮像法は撮像時間が数分〜数十分と長
いため、患者に対する負担が大きくなる他、肝臓などの
腹部臓器においては、造影剤による病巣と周囲組織との
コントラスト差が不明瞭になることが指摘されてきた。
時間の差をコントラストとして画像化した核磁気共鳴画
像診断が盛んに行われている。撮像法としては、従来か
らスピンエコー撮像法が用いられ、造影剤との組み合せ
により、主に中枢神経系腫瘍の存在位置及び進展範囲の
確認等の形態学的診断に利用されている。しかしなが
ら、スピンエコー撮像法は撮像時間が数分〜数十分と長
いため、患者に対する負担が大きくなる他、肝臓などの
腹部臓器においては、造影剤による病巣と周囲組織との
コントラスト差が不明瞭になることが指摘されてきた。
【０００３】このような背景からグラジエントエコー
法、エコープラナー法などの高速撮像法が開発され、臨
床の場でも用いられるようになってきた。これらの高速
撮像法では、数十ミリ秒〜数十秒と飛躍的に撮像時間が
短縮された。そこで、このような高速撮像法に造影剤を
組み合わせて、造影剤投与前及び直後より高速撮像法を
連続的に行うダイナミックスキャンが新たに開発され、
中枢神経のみならず、肝臓などの腹部臓器も含めて、血
流動態に基づく病態の診断が行われるようになってき
た。
法、エコープラナー法などの高速撮像法が開発され、臨
床の場でも用いられるようになってきた。これらの高速
撮像法では、数十ミリ秒〜数十秒と飛躍的に撮像時間が
短縮された。そこで、このような高速撮像法に造影剤を
組み合わせて、造影剤投与前及び直後より高速撮像法を
連続的に行うダイナミックスキャンが新たに開発され、
中枢神経のみならず、肝臓などの腹部臓器も含めて、血
流動態に基づく病態の診断が行われるようになってき
た。
【０００４】現在、臨床の場においては、従来からスピ
ンエコー撮像法に適用されているＧｄ錯体、例えばＧｄ
−ＤＴＰＡ錯塩を含有する造影剤をそのままダイナミッ
クスキャンに流用している。これらの造影剤は、何れも
Ｇｄ錯体濃度として０．５Ｍに調製され、更に製剤とし
ての安定性を確保するために安定化剤あるいは緩衝剤な
どが添加されているのが一般的である。しかしながら、
これらの造影剤を用いて得られる画像は、必ずしも病巣
と周囲組織のコントラストが良好ではない。そこで、ス
ピンエコー撮像法にはもとより、高速撮像法、特に高速
撮像法を用いたダイナミックスキャンにも好適に使用し
得る核磁気共鳴造影剤の開発に対する要望が高まってき
た。
ンエコー撮像法に適用されているＧｄ錯体、例えばＧｄ
−ＤＴＰＡ錯塩を含有する造影剤をそのままダイナミッ
クスキャンに流用している。これらの造影剤は、何れも
Ｇｄ錯体濃度として０．５Ｍに調製され、更に製剤とし
ての安定性を確保するために安定化剤あるいは緩衝剤な
どが添加されているのが一般的である。しかしながら、
これらの造影剤を用いて得られる画像は、必ずしも病巣
と周囲組織のコントラストが良好ではない。そこで、ス
ピンエコー撮像法にはもとより、高速撮像法、特に高速
撮像法を用いたダイナミックスキャンにも好適に使用し
得る核磁気共鳴造影剤の開発に対する要望が高まってき
た。
【０００５】これらの要望に基づき、よりダイナミック
スキャンに適した造影剤の研究開発が行われている。例
えば、Ｇｄ−ｂｕｔｒｉｏｌ錯体のように、現在臨床使
用されている造影剤の２倍の濃度である１Ｍに高濃度化
された造影剤の開発（Johannes Platzak et al, Invest
igative Radiology, Vol. 29, No.7, p 709-715, (199
4)/ Rolf W Gunther et al, Dynamic Contrast-Enhanc
ed MR Imaging, Vol.32, p622-628, (1994)）も行われ
ている。これにより、投与早期時相における血中造影剤
濃度が高く保持され、ダイナミックスキャンにおけるコ
ントラストの向上が実現された。しかしながら、該錯体
は１Ｍという高濃度にするために、Ｇｄ錯体の安定性を
保持すべく、安定化剤が必要になり、患者に対する負担
が大きくなるなどの新たな問題を呈した。
スキャンに適した造影剤の研究開発が行われている。例
えば、Ｇｄ−ｂｕｔｒｉｏｌ錯体のように、現在臨床使
用されている造影剤の２倍の濃度である１Ｍに高濃度化
された造影剤の開発（Johannes Platzak et al, Invest
igative Radiology, Vol. 29, No.7, p 709-715, (199
4)/ Rolf W Gunther et al, Dynamic Contrast-Enhanc
ed MR Imaging, Vol.32, p622-628, (1994)）も行われ
ている。これにより、投与早期時相における血中造影剤
濃度が高く保持され、ダイナミックスキャンにおけるコ
ントラストの向上が実現された。しかしながら、該錯体
は１Ｍという高濃度にするために、Ｇｄ錯体の安定性を
保持すべく、安定化剤が必要になり、患者に対する負担
が大きくなるなどの新たな問題を呈した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術の状況に鑑み、スピンエコー撮像法のみならず高速
撮像法、特に高速撮像法を用いたダイナミックスキャン
に期待される有効な情報を提供でき、かつ水性溶剤に溶
解した際に、安定化剤等の余計な添加剤を必要としない
高い安定性を有する高濃度核磁気共鳴造影剤、及びその
中間体であるキレート剤の工業的生産が可能で、かつ高
収率である製造方法の提供を目的とする。
技術の状況に鑑み、スピンエコー撮像法のみならず高速
撮像法、特に高速撮像法を用いたダイナミックスキャン
に期待される有効な情報を提供でき、かつ水性溶剤に溶
解した際に、安定化剤等の余計な添加剤を必要としない
高い安定性を有する高濃度核磁気共鳴造影剤、及びその
中間体であるキレート剤の工業的生産が可能で、かつ高
収率である製造方法の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、核磁気共
鳴診断の主たる撮像技術であるスピンエコー撮像法に有
用と考えられるＧｄとα，α',α'', α''' −テトラメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸よりなる錯体
を高速撮像法、特にダイナミックスキャンに適用すべく
鋭意研究を行った結果、造影剤中のＧｄ錯体濃度と撮像
時間に関連性を有することを見出し、本発明を完成し
た。
鳴診断の主たる撮像技術であるスピンエコー撮像法に有
用と考えられるＧｄとα，α',α'', α''' −テトラメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸よりなる錯体
を高速撮像法、特にダイナミックスキャンに適用すべく
鋭意研究を行った結果、造影剤中のＧｄ錯体濃度と撮像
時間に関連性を有することを見出し、本発明を完成し
た。
【０００８】即ち、本発明は、α，α',α'', α''' −
テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸のガ
ドリニウム錯体と、メグルミン、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、リジン、アルギニン、オルチニン又はジ
エタノールアミンの群から選択される１種以上のカウン
ターイオンからなる錯塩を必須成分とし、かつ、該錯塩
は水性溶剤中にガドリニウム錯体濃度として０．７〜
０．８Ｍ（ｍｏｌ／ｌ）で溶解されていることを特徴と
する生理学的に認容性のある高濃度核磁気共鳴造影剤、
および、高速撮像法に使用される上記高濃度核磁気共鳴
造影剤、特に、高速撮像法を用いたダイナミックスキャ
ンに使用される上記高濃度核磁気共鳴造影剤に関するも
のである。また、１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸エステルを
反応させることを特徴とするα，α',α'', α''' −テ
トラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸又はそ
の塩の製造方法、特に、１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸エス
テルとを炭酸塩の存在下、アセトニトリル中で反応さ
せ、次いで、得られたエステル体をメタノール溶媒中で
水酸化ナトリウムによりけん化することを特徴とする上
記α，α',α'', α''' −テトラメチル−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−
テトラキスメチル酢酸又はその塩の製造方法、更には、
上記製法によって製造したα，α',α'', α''' −テト
ラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸又はその
塩を用いた上記高濃度核磁気共鳴造影剤に関するもので
ある。
テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸のガ
ドリニウム錯体と、メグルミン、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、リジン、アルギニン、オルチニン又はジ
エタノールアミンの群から選択される１種以上のカウン
ターイオンからなる錯塩を必須成分とし、かつ、該錯塩
は水性溶剤中にガドリニウム錯体濃度として０．７〜
０．８Ｍ（ｍｏｌ／ｌ）で溶解されていることを特徴と
する生理学的に認容性のある高濃度核磁気共鳴造影剤、
および、高速撮像法に使用される上記高濃度核磁気共鳴
造影剤、特に、高速撮像法を用いたダイナミックスキャ
ンに使用される上記高濃度核磁気共鳴造影剤に関するも
のである。また、１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸エステルを
反応させることを特徴とするα，α',α'', α''' −テ
トラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸又はそ
の塩の製造方法、特に、１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸エス
テルとを炭酸塩の存在下、アセトニトリル中で反応さ
せ、次いで、得られたエステル体をメタノール溶媒中で
水酸化ナトリウムによりけん化することを特徴とする上
記α，α',α'', α''' −テトラメチル−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−
テトラキスメチル酢酸又はその塩の製造方法、更には、
上記製法によって製造したα，α',α'', α''' −テト
ラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸又はその
塩を用いた上記高濃度核磁気共鳴造影剤に関するもので
ある。
【０００９】
【発明の実施の形態】該高濃度核磁気共鳴造影剤の必須
成分であるＧｄ錯塩を構成するキレート剤のＤＯＴＭＡ
又はその塩は、図１に示した公知の方法（J. F. Esreux
et al, Inorg. Chem., Vol.23, pp4459-4466, (1984)
）によって合成することができるが、この方法では、
ＤＯＴＭＡ又はその塩の収率が低く、工業的な生産には
不適当であった。図２に示した本発明の１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン及び無水炭酸カリウムを
アセトニトリルの存在下、２−ブロモプロピオン酸エチ
ルを反応させ、次いで、得られたエステル体をメタノー
ル溶媒中で水酸化ナトリウムによりけん化する方法によ
れば、前述の公知方法に比べ高い収率で目的とするＤＯ
ＴＭＡ又はその塩を製造することができる。即ち、従来
法では、ＤＯＴ・４ＨＣｌからＤＯＴＭＡを合成する際
に、２−ハロプロピオン酸を用いて１工程でＤＯＴＭＡ
の合成を行っている。この際のＤＯＴ・４ＨＣｌの重量
に対するＤＯＴＭＡの収率は６３％であった。しかし、
ＤＯＴ・４ＨＣｌからＤＯＴＭＡを合成する際に、２−
ハロプロピオン酸のエステル体を用いる本発明のＤＯＴ
ＭＡの合成を行う方法によれば、ＤＯＴ・４ＨＣｌの重
量に対するＤＯＴＭＡの収率は７９％に向上し、工業的
スケールでの製造に有用であることが示唆された。本方
法における２−ハロプロピオン酸のエステル体は、２−
ブロモプロピオン酸体、２−クロロプロピオン酸体であ
ってもよく、メチルエステル体でもよい。本方法によれ
ば、該２−ハロプロピオン酸は、光学活性又は不活性の
いずれでも適用が可能である。
成分であるＧｄ錯塩を構成するキレート剤のＤＯＴＭＡ
又はその塩は、図１に示した公知の方法（J. F. Esreux
et al, Inorg. Chem., Vol.23, pp4459-4466, (1984)
）によって合成することができるが、この方法では、
ＤＯＴＭＡ又はその塩の収率が低く、工業的な生産には
不適当であった。図２に示した本発明の１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン及び無水炭酸カリウムを
アセトニトリルの存在下、２−ブロモプロピオン酸エチ
ルを反応させ、次いで、得られたエステル体をメタノー
ル溶媒中で水酸化ナトリウムによりけん化する方法によ
れば、前述の公知方法に比べ高い収率で目的とするＤＯ
ＴＭＡ又はその塩を製造することができる。即ち、従来
法では、ＤＯＴ・４ＨＣｌからＤＯＴＭＡを合成する際
に、２−ハロプロピオン酸を用いて１工程でＤＯＴＭＡ
の合成を行っている。この際のＤＯＴ・４ＨＣｌの重量
に対するＤＯＴＭＡの収率は６３％であった。しかし、
ＤＯＴ・４ＨＣｌからＤＯＴＭＡを合成する際に、２−
ハロプロピオン酸のエステル体を用いる本発明のＤＯＴ
ＭＡの合成を行う方法によれば、ＤＯＴ・４ＨＣｌの重
量に対するＤＯＴＭＡの収率は７９％に向上し、工業的
スケールでの製造に有用であることが示唆された。本方
法における２−ハロプロピオン酸のエステル体は、２−
ブロモプロピオン酸体、２−クロロプロピオン酸体であ
ってもよく、メチルエステル体でもよい。本方法によれ
ば、該２−ハロプロピオン酸は、光学活性又は不活性の
いずれでも適用が可能である。
【００１０】Ｇｄ錯体の合成は、常法によりＧｄ又はＧ
ｄ化合物とＤＯＴＭＡ又はその塩とを水性溶剤中にて反
応させればよい。Ｇｄ化合物は塩化物あるいは酸化物が
使用できる。例えば、図３に示したようにＤＯＴＭＡの
ナトリウム塩とＧｄ化合物として酸化物を使用する場
合、ＤＯＴＭＡのナトリウム塩をＧｄ2 Ｏ3 とともにｐ
Ｈ５〜７、５０〜９０℃の条件で水性溶剤中で反応させ
た後、脱塩操作により、目的とするＧｄ−ＤＯＴＭＡを
合成することが可能である。
ｄ化合物とＤＯＴＭＡ又はその塩とを水性溶剤中にて反
応させればよい。Ｇｄ化合物は塩化物あるいは酸化物が
使用できる。例えば、図３に示したようにＤＯＴＭＡの
ナトリウム塩とＧｄ化合物として酸化物を使用する場
合、ＤＯＴＭＡのナトリウム塩をＧｄ2 Ｏ3 とともにｐ
Ｈ５〜７、５０〜９０℃の条件で水性溶剤中で反応させ
た後、脱塩操作により、目的とするＧｄ−ＤＯＴＭＡを
合成することが可能である。
【００１１】本発明のＧｄ錯塩には、無機あるいは有機
の生理学的に許容されるカチオンをカウンターイオンと
して含有する中性の塩が包含される。該Ｇｄ−ＤＯＴＭ
Ａは、一個の遊離酸基を含むためカウンターイオンで中
和することにより、その溶解性向上を図ることができ
る。これにより高濃度化の範囲も拡大することとなる。
尚、Ｇｄ錯塩の調製は、常法によりＧｄ−ＤＯＴＭＡと
カウンターイオンとを水性溶剤中で混合すればよい。
の生理学的に許容されるカチオンをカウンターイオンと
して含有する中性の塩が包含される。該Ｇｄ−ＤＯＴＭ
Ａは、一個の遊離酸基を含むためカウンターイオンで中
和することにより、その溶解性向上を図ることができ
る。これにより高濃度化の範囲も拡大することとなる。
尚、Ｇｄ錯塩の調製は、常法によりＧｄ−ＤＯＴＭＡと
カウンターイオンとを水性溶剤中で混合すればよい。
【００１２】該Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩を形成させるカウ
ンターイオンの代表例としては、メグルミン、ナトリウ
ム、カリウム、リチウム、リジン、アルギニン、オルチ
ニン、ジエタノールアミン等をあげることができ、好ま
しくはメグルミン又はナトリウム、特に好ましくはメグ
ルミンをあげることができる。又、該カウンターイオン
は、複数を組み合わせて使用することもできる。好まし
い組合せとしては、メグルミン及びナトリウムの組合せ
をあげることができる。更に、Ｇｄ錯塩におけるカウン
ターイオンの含有率は、Ｇｄ錯体濃度と同じ割合で含有
させることが好ましく、具体的には、Ｇｄ錯体１に対
し、メグルミン、ナトリウム、カリウム、リチウム、リ
ジン、アルギニン、オルチニン又はジエタノールアミン
の群から選択される１種以上のカウンターイオンを１含
むことが好ましい。
ンターイオンの代表例としては、メグルミン、ナトリウ
ム、カリウム、リチウム、リジン、アルギニン、オルチ
ニン、ジエタノールアミン等をあげることができ、好ま
しくはメグルミン又はナトリウム、特に好ましくはメグ
ルミンをあげることができる。又、該カウンターイオン
は、複数を組み合わせて使用することもできる。好まし
い組合せとしては、メグルミン及びナトリウムの組合せ
をあげることができる。更に、Ｇｄ錯塩におけるカウン
ターイオンの含有率は、Ｇｄ錯体濃度と同じ割合で含有
させることが好ましく、具体的には、Ｇｄ錯体１に対
し、メグルミン、ナトリウム、カリウム、リチウム、リ
ジン、アルギニン、オルチニン又はジエタノールアミン
の群から選択される１種以上のカウンターイオンを１含
むことが好ましい。
【００１３】Ｇｄ錯体濃度として０．７〜０．８Ｍ、特
に０．７５Ｍで使用される本発明の造影剤は、スピンエ
コー撮像法にも好適に使用され得るが、グラジエントエ
コー法やエコープラナー法のような数十ミリ秒〜数十秒
で高速的に撮像する高速撮像法に適しており、特に、該
高速撮像法を連続的に繰り返すダイナミックスキャンに
適している。これは従来知られていなかったことであ
る。スピンエコー撮像法において標準的に使用される
０．５ＭのＧｄ−ＤＯＴＭＡ濃度の造影剤を上記ダイナ
ミックスキャンに用いた場合においては、投与早期時相
の血中濃度が比較的低いことから、血中動態の差による
病変と周囲組織とのコントラスト差が不明瞭になりやす
く、ダイナミックスキャンに期待される効果を必ずしも
十分に得ることができないためである。又、Ｇｄ−ＤＯ
ＴＭＡ濃度が１Ｍの造影剤では注射液の粘性が著しく高
くなることから投与後の血管内におけるボーラス効果が
減弱し、病巣における所望の造影剤濃度を確保できな
い。事実、後述の実施例に示すようにＧｄ−ＤＯＴＭＡ
錯塩においては、驚くべきことに一律的な高濃度化が必
ずしもダイナミックスキャンに期待される効果を生むと
は限らず、０．７５Ｍを用いたダイナミックスキャンに
おけるコントラスト効果が、０．５Ｍ及び１Ｍよりも高
くなることが判明した。更には、従来、臨床的に汎用さ
れているＧｄ−ＤＴＰＡ錯塩（０．５Ｍ）の病巣造影効
果をも明らかに上回るものであった。
に０．７５Ｍで使用される本発明の造影剤は、スピンエ
コー撮像法にも好適に使用され得るが、グラジエントエ
コー法やエコープラナー法のような数十ミリ秒〜数十秒
で高速的に撮像する高速撮像法に適しており、特に、該
高速撮像法を連続的に繰り返すダイナミックスキャンに
適している。これは従来知られていなかったことであ
る。スピンエコー撮像法において標準的に使用される
０．５ＭのＧｄ−ＤＯＴＭＡ濃度の造影剤を上記ダイナ
ミックスキャンに用いた場合においては、投与早期時相
の血中濃度が比較的低いことから、血中動態の差による
病変と周囲組織とのコントラスト差が不明瞭になりやす
く、ダイナミックスキャンに期待される効果を必ずしも
十分に得ることができないためである。又、Ｇｄ−ＤＯ
ＴＭＡ濃度が１Ｍの造影剤では注射液の粘性が著しく高
くなることから投与後の血管内におけるボーラス効果が
減弱し、病巣における所望の造影剤濃度を確保できな
い。事実、後述の実施例に示すようにＧｄ−ＤＯＴＭＡ
錯塩においては、驚くべきことに一律的な高濃度化が必
ずしもダイナミックスキャンに期待される効果を生むと
は限らず、０．７５Ｍを用いたダイナミックスキャンに
おけるコントラスト効果が、０．５Ｍ及び１Ｍよりも高
くなることが判明した。更には、従来、臨床的に汎用さ
れているＧｄ−ＤＴＰＡ錯塩（０．５Ｍ）の病巣造影効
果をも明らかに上回るものであった。
【００１４】更に、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ濃度０．７５Ｍに
対して、カウンターイオン濃度０．７５Ｍの造影剤が特
に好ましい。この場合のカウンターイオンは、複数のイ
オンを組み合わせても同様の効果を得ることができる。
具体的には、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ濃度０．７５Ｍに対して
メグルミン濃度として０．７５Ｍ、あるいはメグルミン
及びナトリウムの混和濃度として０．７５Ｍである。こ
のように、該造影剤は高濃度化にあたり、他のＧｄ錯塩
のように安定化剤や緩衝剤など、その他の医薬上許容さ
れる任意の添加成分を必要としないことも利点であり、
患者に対する負荷の軽減にもつながる。
対して、カウンターイオン濃度０．７５Ｍの造影剤が特
に好ましい。この場合のカウンターイオンは、複数のイ
オンを組み合わせても同様の効果を得ることができる。
具体的には、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ濃度０．７５Ｍに対して
メグルミン濃度として０．７５Ｍ、あるいはメグルミン
及びナトリウムの混和濃度として０．７５Ｍである。こ
のように、該造影剤は高濃度化にあたり、他のＧｄ錯塩
のように安定化剤や緩衝剤など、その他の医薬上許容さ
れる任意の添加成分を必要としないことも利点であり、
患者に対する負荷の軽減にもつながる。
【００１５】かくして、本発明の高濃度核磁気共鳴造影
剤に用いられるＧｄ錯塩は、以下のように表される。
剤に用いられるＧｄ錯塩は、以下のように表される。
【００１６】
【化１】 （式１中、Ｃｉはカウンターイオンである無機又は有機
のカチオンを意味する。）
のカチオンを意味する。）
【００１７】上記化学式から容易に理解できるように、
本発明は、ＤＯＴＭＡの４つの不斉炭素の偏光性を自由
に選択でき、又それらのＧｄ錯体ならびに錯塩の立体構
造をも含有するものである。
本発明は、ＤＯＴＭＡの４つの不斉炭素の偏光性を自由
に選択でき、又それらのＧｄ錯体ならびに錯塩の立体構
造をも含有するものである。
【００１８】上記のような特性を有する本発明のＧｄ−
ＤＯＴＭＡ錯塩を必須成分とする高濃度核磁気共鳴造影
剤は、静脈内投与等の一般的に用いられる非経口手段に
より投与でき、その投与量は患者の体重、年齢及び対象
疾患状態等の諸条件を考慮し投与量が決定される。通
常、成人には、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを投与するが、Ｇ
ｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩の安全性を考慮すれば２〜３倍量の
投与も可能であり、このことは自ずと高速撮像法を用い
たダイナミックスキャンにおける投与早期時相での高コ
ントラスト効果を更に向上させることになる。
ＤＯＴＭＡ錯塩を必須成分とする高濃度核磁気共鳴造影
剤は、静脈内投与等の一般的に用いられる非経口手段に
より投与でき、その投与量は患者の体重、年齢及び対象
疾患状態等の諸条件を考慮し投与量が決定される。通
常、成人には、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇを投与するが、Ｇ
ｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩の安全性を考慮すれば２〜３倍量の
投与も可能であり、このことは自ずと高速撮像法を用い
たダイナミックスキャンにおける投与早期時相での高コ
ントラスト効果を更に向上させることになる。
【００１９】尚、本発明の高濃度核磁気共鳴造影剤の必
須成分であるＧｄ錯塩を形成するキレート剤であるＤＯ
ＴＭＡの安全性、錯体安定性については、同一出願人に
よる特願平２−２７８６６１号にて詳細に記載されてい
る。
須成分であるＧｄ錯塩を形成するキレート剤であるＤＯ
ＴＭＡの安全性、錯体安定性については、同一出願人に
よる特願平２−２７８６６１号にて詳細に記載されてい
る。
【００２０】
【実施例】次に、実施例をあげて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるも
のではない。
明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるも
のではない。
【００２１】（実施例１） Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの製法 ａ）α，α',α'', α''' −テトラメチル−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１
０−テトラキスメチル酢酸テトラエチルエステル（以
下、ＤＯＴＭＡ−テトラエチルエステルという）の合成 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン・４塩酸
（以下、ＤＯＴ・４ＨＣｌという）２．００ｇ及び無水
炭酸カリウム３．６５ｇをアセトニトリル４０ｍｌに懸
濁させた後、２−ブロモプロピオン酸エチル５．５０ｇ
を加えて室温で７２時間反応させた。反応溶液を濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加えて溶解、水で洗浄した後、
０．１Ｍ塩酸を加えて抽出した。有機層を飽和食塩溶液
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮
した後、目的物２．９９ｇを得た。収率は、用いたＤＯ
Ｔ・４ＨＣｌの重量に対して８１％であった。
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１
０−テトラキスメチル酢酸テトラエチルエステル（以
下、ＤＯＴＭＡ−テトラエチルエステルという）の合成 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン・４塩酸
（以下、ＤＯＴ・４ＨＣｌという）２．００ｇ及び無水
炭酸カリウム３．６５ｇをアセトニトリル４０ｍｌに懸
濁させた後、２−ブロモプロピオン酸エチル５．５０ｇ
を加えて室温で７２時間反応させた。反応溶液を濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加えて溶解、水で洗浄した後、
０．１Ｍ塩酸を加えて抽出した。有機層を飽和食塩溶液
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮
した後、目的物２．９９ｇを得た。収率は、用いたＤＯ
Ｔ・４ＨＣｌの重量に対して８１％であった。
【００２２】1Ｈ−ＮＭＲ（９９．８％ ｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（２４Ｈ，ＣＨ
3 ）、２．５８（ｔ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、２．８
０（ｔ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、３．４１（ｑ，４
Ｈ，Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＯ）、４．０８（ｑ，８Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ3 ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋Ｈ）+
ｏｎ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（２４Ｈ，ＣＨ
3 ）、２．５８（ｔ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、２．８
０（ｔ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、３．４１（ｑ，４
Ｈ，Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＯ）、４．０８（ｑ，８Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ3 ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７２（Ｍ＋Ｈ）+
【００２３】ｂ）α、α’、α’’、α’’−テトラメ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸・４ナトリウ
ム塩（以下、ＤＯＴＭＡ−４Ｎａという）の合成 ＤＯＴＭＡ−テトラエチルエステル１．１９ｇをメタノ
ール４０ｍｌに溶解した。氷冷下にて１Ｍ水酸化ナトリ
ウム９．１５ｍｌを加えた後、加熱還流下にて８時間反
応させた。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加えて溶解し
た後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を回収、濃縮して
目的物１．２６ｇを得た。収率は、用いたＤＯＴＭＡ−
テトラエチルエステルの重量に対して９８％であった。
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸・４ナトリウ
ム塩（以下、ＤＯＴＭＡ−４Ｎａという）の合成 ＤＯＴＭＡ−テトラエチルエステル１．１９ｇをメタノ
ール４０ｍｌに溶解した。氷冷下にて１Ｍ水酸化ナトリ
ウム９．１５ｍｌを加えた後、加熱還流下にて８時間反
応させた。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加えて溶解し
た後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を回収、濃縮して
目的物１．２６ｇを得た。収率は、用いたＤＯＴＭＡ−
テトラエチルエステルの重量に対して９８％であった。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ（９９．８％ ｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０（１２Ｈ，ＣＨ
3 ）、３．００（ｓ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、３．３
０（ｓ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、４．１０（ｓ，４
Ｈ，Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＯ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋５Ｎａ−４
Ｈ）+ 、５４９（Ｍ＋４Ｎａ−３Ｈ）+ 元素分析 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３５．２％；Ｈ，６．０
％；Ｎ，８．３％；Ｎａ，１４％ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ46Ｎ4 ０15Ｎａ4 ：Ｃ，３
５．６％；Ｈ，６．９％；Ｎ，８．３％；Ｎａ，１３．
６％
ｏｎ ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０（１２Ｈ，ＣＨ
3 ）、３．００（ｓ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、３．３
０（ｓ，８Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、４．１０（ｓ，４
Ｈ，Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＯ） ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋５Ｎａ−４
Ｈ）+ 、５４９（Ｍ＋４Ｎａ−３Ｈ）+ 元素分析 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３５．２％；Ｈ，６．０
％；Ｎ，８．３％；Ｎａ，１４％ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ46Ｎ4 ０15Ｎａ4 ：Ｃ，３
５．６％；Ｈ，６．９％；Ｎ，８．３％；Ｎａ，１３．
６％
【００２５】ｃ）Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの合成 ＤＯＴＭＡ−４Ｎａの１．００ｇに水３０ｍｌを加えて
溶解した。ここに２Ｍのギ酸を適量加えてｐＨを６〜７
に調製した後、酸化ガドリニウム０．２９ｍｇを加えて
５０℃の水浴中で６時間反応させた。反応溶液を陽イオ
ン交換樹脂（樹脂：ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、溶離液：水）に
通した後、溶出液を濃縮し、目的物０．６２ｇを得た。
収率は、用いたＤＯＴＭＡ−４Ｎａの重量に対して５９
％であった。
溶解した。ここに２Ｍのギ酸を適量加えてｐＨを６〜７
に調製した後、酸化ガドリニウム０．２９ｍｇを加えて
５０℃の水浴中で６時間反応させた。反応溶液を陽イオ
ン交換樹脂（樹脂：ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、溶離液：水）に
通した後、溶出液を濃縮し、目的物０．６２ｇを得た。
収率は、用いたＤＯＴＭＡ−４Ｎａの重量に対して５９
％であった。
【００２６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１４（Ｍ−Ｈ）
- 元素分析 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．８％；Ｈ，５．７
％；Ｎ，８．７％；Ｇｄ，２４．６％ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ37Ｎ4 Ｏ10Ｇｄ：Ｃ，３
６．９％；Ｈ，５．７％；Ｎ，８．６％；Ｇｄ，２４．
２％
- 元素分析 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．８％；Ｈ，５．７
％；Ｎ，８．７％；Ｇｄ，２４．６％ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ37Ｎ4 Ｏ10Ｇｄ：Ｃ，３
６．９％；Ｈ，５．７％；Ｎ，８．６％；Ｇｄ，２４．
２％
【００２７】（実施例２） ０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液の
調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ１６．３ｇにメグ
ルミン４．９ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎの水酸化ナトリウムを少量加えてｐＨ７．０と
した後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶液の
生理食塩液に対する浸透圧比は３．７、粘度は３７℃に
おいて２．７ｃＰ、２０℃において４．６ｃＰであっ
た。
調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ１６．３ｇにメグ
ルミン４．９ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎの水酸化ナトリウムを少量加えてｐＨ７．０と
した後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶液の
生理食塩液に対する浸透圧比は３．７、粘度は３７℃に
おいて２．７ｃＰ、２０℃において４．６ｃＰであっ
た。
【００２８】（実施例３） ０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶
液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ２４．８ｇにメグ
ルミン７．３ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、水酸化ナトリウムを少量加えて、ｐＨ７．３とした
後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶液の生理
食塩液に対する浸透圧比は５．６、粘度は３７℃におい
て７．３ｃＰ、２０℃において１３．８ｃＰであった。
液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ２４．８ｇにメグ
ルミン７．３ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、水酸化ナトリウムを少量加えて、ｐＨ７．３とした
後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶液の生理
食塩液に対する浸透圧比は５．６、粘度は３７℃におい
て７．３ｃＰ、２０℃において１３．８ｃＰであった。
【００２９】（実施例４） ０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン・
０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ２４．４ｇにメグ
ルミン４．９ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍｌを加えてｐＨ７．
７とした後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶
液の生理食塩液に対する浸透圧比は５．５、粘度は３７
℃において５．４ｃＰ、２０℃において９．５ｃＰであ
った。
０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ２４．４ｇにメグ
ルミン４．９ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍｌを加えてｐＨ７．
７とした後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶
液の生理食塩液に対する浸透圧比は５．５、粘度は３７
℃において５．４ｃＰ、２０℃において９．５ｃＰであ
った。
【００３０】（実施例５） ０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．３８Ｍメグルミン・
０．３８Ｍ水酸化ナトリウム溶液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ２４．４ｇにメグ
ルミン３．７ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎ水酸化ナトリウム２．３ｍｌを加えてｐＨ７．
９とした後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶
液の生理食塩液に対する浸透圧比は５．６、粘度は３７
℃において５．０ｃＰ、２０℃において８．５ｃＰであ
った。
０．３８Ｍ水酸化ナトリウム溶液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ２４．４ｇにメグ
ルミン３．７ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎ水酸化ナトリウム２．３ｍｌを加えてｐＨ７．
９とした後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶
液の生理食塩液に対する浸透圧比は５．６、粘度は３７
℃において５．０ｃＰ、２０℃において８．５ｃＰであ
った。
【００３１】（実施例６） ０．９５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．９５Ｍメグルミン溶
液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ３２．５ｇにメグ
ルミン９．８ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎ水酸化ナトリウムを少量加えて、ｐＨ７．５と
した後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶液の
生理食塩液に対する浸透圧比は７．８、粘度は３７℃に
おいて３４．２ｃＰ、２０℃において８３．５ｃＰであ
った。このような高粘度、高浸透圧の溶液は、静脈内投
与が難しく、又血管内でボーラス効果も減弱すると考え
られた。
液の調製 実施例１で得られたＧｄ−ＤＯＴＭＡ３２．５ｇにメグ
ルミン９．８ｇを添加し、水を加えて溶解させた。更
に、８Ｎ水酸化ナトリウムを少量加えて、ｐＨ７．５と
した後、水を加えて全量を５０ｍｌとした。この溶液の
生理食塩液に対する浸透圧比は７．８、粘度は３７℃に
おいて３４．２ｃＰ、２０℃において８３．５ｃＰであ
った。このような高粘度、高浸透圧の溶液は、静脈内投
与が難しく、又血管内でボーラス効果も減弱すると考え
られた。
【００３２】（実施例７） ０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン・
０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の安定性 実施例４記載の方法に従い、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭ
Ａ・０．５Ｍメグルミン・０．２５Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を調製し、室温、遮光下で２カ月間の安定性の評価
を行った。その結果、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡは、分解すると
錯体中からＧｄが遊離し、それに伴いｐＨが低下する傾
向にあるが、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメ
グルミン・０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液は、調製２
カ月後においても、ｐＨ、遊離Ｇｄともに評価開始時点
と同一範囲内であり、本発明の高濃度化されたＧｄ−Ｄ
ＯＴＭＡ溶液の高い安定性が示された。
０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液の安定性 実施例４記載の方法に従い、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭ
Ａ・０．５Ｍメグルミン・０．２５Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を調製し、室温、遮光下で２カ月間の安定性の評価
を行った。その結果、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡは、分解すると
錯体中からＧｄが遊離し、それに伴いｐＨが低下する傾
向にあるが、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメ
グルミン・０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液は、調製２
カ月後においても、ｐＨ、遊離Ｇｄともに評価開始時点
と同一範囲内であり、本発明の高濃度化されたＧｄ−Ｄ
ＯＴＭＡ溶液の高い安定性が示された。
【００３３】（実施例８） ラット静脈内投与による反復投与毒性試験 予めチオペンタール麻酔を施したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ（ＳＤ）系ラット（雌：ｎ＝６、雄：ｎ＝６）
に０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン
溶液と０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン
溶液の１．２、３．０、７．５ｍｍｏｌ／ｋｇを１回／
日、２週間反復静脈内投与し、ラット静脈内投与による
反復投与による毒性評価を行った。その結果、７．５ｍ
ｍｏｌ／ｋｇの連投においても死亡例は認められず、主
な毒性兆候は、７．５ｍｍｏｌ／ｋｇ投与群において投
与直後から約３０分後までに見られる呼吸促迫であっ
た。この呼吸促迫は、化合物を大量投与した際によく見
られる症状であり、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡに特異的な毒性兆
候ではないと考えられた。よって、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの
濃度差がもたらす全身的な毒性兆候にほとんど差は見ら
れず、高濃度化に伴う毒性は発現しないと判断された。
ｗｌｅｙ（ＳＤ）系ラット（雌：ｎ＝６、雄：ｎ＝６）
に０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン
溶液と０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン
溶液の１．２、３．０、７．５ｍｍｏｌ／ｋｇを１回／
日、２週間反復静脈内投与し、ラット静脈内投与による
反復投与による毒性評価を行った。その結果、７．５ｍ
ｍｏｌ／ｋｇの連投においても死亡例は認められず、主
な毒性兆候は、７．５ｍｍｏｌ／ｋｇ投与群において投
与直後から約３０分後までに見られる呼吸促迫であっ
た。この呼吸促迫は、化合物を大量投与した際によく見
られる症状であり、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡに特異的な毒性兆
候ではないと考えられた。よって、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの
濃度差がもたらす全身的な毒性兆候にほとんど差は見ら
れず、高濃度化に伴う毒性は発現しないと判断された。
【００３４】（実施例９） ウサギを用いた血管刺激性試験 ０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶
液及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン
溶液を用い、以下の投与方法により、ＮｅｗＺｅａｌａ
ｎｄ Ｗｈｉｔｅ種雌性ウサギ（４カ月齢、ｎ＝２）を
用いた血管刺激性に関する比較検討を行った。ウサギを
円筒型固定器で固定し、耳介内側縁を走る後耳介静脈中
央部で小血管分岐の少ない部位をクリップで止血し、耳
端に近い部位から心臓側に注射器を押入して投与液を
０．０２５ｍｌ注入した。注射針はそのままの状態で、
局所血管が投与液で満たされ透明になるのを確認した
後、止血部から心臓側３ｃｍの部位をクリップで止血
し、更に０．０２５ｍｌの投与液を注入して注射針を抜
き、投与液を３分間貯留させた後にクリップをはずし
た。以上の操作を１回／日、８日間反復した。尚、陽性
対照物質にスルホブロモフタレインナトリウム注射液
（５％ＢＳＰ）を、陰性対照物質に生理食塩液を用いた
〔（府川ら：日薬理誌、７１、３０７−３１５、（１９
７５）〕。その結果、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・
０．７５Ｍメグルミン溶液及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭ
Ａ・０．５Ｍメグルミン溶液のいずれを用いた場合も、
投与期間を通して、投与部位及びその周辺組織に肉眼的
変化は認められず、高濃度化がもたらす血管刺激性はな
いと判断された。
液及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン
溶液を用い、以下の投与方法により、ＮｅｗＺｅａｌａ
ｎｄ Ｗｈｉｔｅ種雌性ウサギ（４カ月齢、ｎ＝２）を
用いた血管刺激性に関する比較検討を行った。ウサギを
円筒型固定器で固定し、耳介内側縁を走る後耳介静脈中
央部で小血管分岐の少ない部位をクリップで止血し、耳
端に近い部位から心臓側に注射器を押入して投与液を
０．０２５ｍｌ注入した。注射針はそのままの状態で、
局所血管が投与液で満たされ透明になるのを確認した
後、止血部から心臓側３ｃｍの部位をクリップで止血
し、更に０．０２５ｍｌの投与液を注入して注射針を抜
き、投与液を３分間貯留させた後にクリップをはずし
た。以上の操作を１回／日、８日間反復した。尚、陽性
対照物質にスルホブロモフタレインナトリウム注射液
（５％ＢＳＰ）を、陰性対照物質に生理食塩液を用いた
〔（府川ら：日薬理誌、７１、３０７−３１５、（１９
７５）〕。その結果、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・
０．７５Ｍメグルミン溶液及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭ
Ａ・０．５Ｍメグルミン溶液のいずれを用いた場合も、
投与期間を通して、投与部位及びその周辺組織に肉眼的
変化は認められず、高濃度化がもたらす血管刺激性はな
いと判断された。
【００３５】（実施例１０） ラットにおける血中Ｇｄ濃度の測定 予めチオペンタール麻酔を施したＳＤ系雌性ラット（７
週齢、１３６〜１６４ｇ）の右内頸静脈より、０．７５
ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液
の０．２ｍｍｏｌ／ｋｇを急速投与し、投与後の任意の
時間点で下行大動脈より採血を行い、致死せしめた。各
時間点において３匹ずつ採血を行い、採血した血液中の
Ｇｄ濃度をＩＣＰ発光分光分析法を用いて測定した。以
下に、０．７５Ｍ及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液投
与後、１、１０、９０分点におけるラットの血中Ｇｄ濃
度を示す。
週齢、１３６〜１６４ｇ）の右内頸静脈より、０．７５
ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液
の０．２ｍｍｏｌ／ｋｇを急速投与し、投与後の任意の
時間点で下行大動脈より採血を行い、致死せしめた。各
時間点において３匹ずつ採血を行い、採血した血液中の
Ｇｄ濃度をＩＣＰ発光分光分析法を用いて測定した。以
下に、０．７５Ｍ及び０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液投
与後、１、１０、９０分点におけるラットの血中Ｇｄ濃
度を示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】いずれの濃度のＧｄ−ＤＯＴＭＡも血中濃
度は速やかに減少し、投与９０分後にはほとんど血中よ
り排出された。但し、投与後１分点での血中濃度につい
て、０．７５Ｍと０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液との間
で有意差（ｐ＜０．０５）が認められ、０．７５ＭＧｄ
−ＤＯＴＭＡ溶液群の方が０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶
液投与群に比べてラットにおける血中Ｇｄ濃度が高くな
った。投与早期時相における血中Ｇｄ濃度が高いことか
ら、高速撮像法を用いたダイナミックスキャンにおい
て、０．７５Ｍに高濃度化したＧｄ−ＤＯＴＭＡが０．
５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液よりも造影効果が高くなり、
診断能が向上すると考えられた。
度は速やかに減少し、投与９０分後にはほとんど血中よ
り排出された。但し、投与後１分点での血中濃度につい
て、０．７５Ｍと０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液との間
で有意差（ｐ＜０．０５）が認められ、０．７５ＭＧｄ
−ＤＯＴＭＡ溶液群の方が０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶
液投与群に比べてラットにおける血中Ｇｄ濃度が高くな
った。投与早期時相における血中Ｇｄ濃度が高いことか
ら、高速撮像法を用いたダイナミックスキャンにおい
て、０．７５Ｍに高濃度化したＧｄ−ＤＯＴＭＡが０．
５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液よりも造影効果が高くなり、
診断能が向上すると考えられた。
【００３８】（実施例１１） 正常ラット脳のダイナミックスキャン 予め、チオペンタール麻酔を施したＳＤ系雌性ラット
（８週齢、２３０〜２５０ｇ）を２テスラの核磁気共鳴
装置の磁場内に伏臥位固定した後、０．５ＭＧｄ−ＤＯ
ＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液、０．７５ＭＧｄ−Ｄ
ＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液・０．２５Ｍ水酸化
ナトリウム溶液、及び１ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・１Ｍメグ
ルミン溶液のそれぞれを静脈よりボーラス投与（０．２
ｍｍｏｌ／ｋｇ）し、投与１秒前より１秒間隔で連続的
（６枚）に頭部イメージ（横断像）をエコープラナー法
により撮像した。
（８週齢、２３０〜２５０ｇ）を２テスラの核磁気共鳴
装置の磁場内に伏臥位固定した後、０．５ＭＧｄ−ＤＯ
ＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液、０．７５ＭＧｄ−Ｄ
ＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液・０．２５Ｍ水酸化
ナトリウム溶液、及び１ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・１Ｍメグ
ルミン溶液のそれぞれを静脈よりボーラス投与（０．２
ｍｍｏｌ／ｋｇ）し、投与１秒前より１秒間隔で連続的
（６枚）に頭部イメージ（横断像）をエコープラナー法
により撮像した。
【００３９】得られたイメージの脳全体に関心領域を設
定し、信号強度の経時変化をグラフ（図４）に示した。
図４からＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液投与後の脳における信号
強度の減弱は、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍ
メグルミン溶液・０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液が最
も大きかった。正常部位の信号強度の減弱が大きいほ
ど、虚血部位などの疾患部位とのコントラストが大きく
なり、診断能が向上すると考えられることから、高速撮
像法を用いたダイナミックスキャンにおけるＧｄ−ＤＯ
ＴＭＡ溶液の至適濃度は、０．７５Ｍ付近にあると考え
られた。
定し、信号強度の経時変化をグラフ（図４）に示した。
図４からＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液投与後の脳における信号
強度の減弱は、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍ
メグルミン溶液・０．２５Ｍ水酸化ナトリウム溶液が最
も大きかった。正常部位の信号強度の減弱が大きいほ
ど、虚血部位などの疾患部位とのコントラストが大きく
なり、診断能が向上すると考えられることから、高速撮
像法を用いたダイナミックスキャンにおけるＧｄ−ＤＯ
ＴＭＡ溶液の至適濃度は、０．７５Ｍ付近にあると考え
られた。
【００４０】（実施例１２） 正常ラット下垂体のダイナミックスキャン 予め、チオペンタール麻酔を施したＳＤ系雌性ラット
（９週齢、２８０〜３１０ｇ）を２テスラの核磁気共鳴
装置の磁場内に伏臥位固定した後、０．７５ＭＧｄ−Ｄ
ＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶液と０．５ＭＧｄ−
ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液のそれぞれを静脈
よりボーラス投与（０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ）し、投与８
秒前より８秒間隔で連続的（３２枚）に頭部イメージ
（横断像）をターボ法により撮像した。
（９週齢、２８０〜３１０ｇ）を２テスラの核磁気共鳴
装置の磁場内に伏臥位固定した後、０．７５ＭＧｄ−Ｄ
ＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶液と０．５ＭＧｄ−
ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液のそれぞれを静脈
よりボーラス投与（０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ）し、投与８
秒前より８秒間隔で連続的（３２枚）に頭部イメージ
（横断像）をターボ法により撮像した。
【００４１】得られたイメージの下垂体に関心領域を設
定し、信号強度の経時変化を図５に示した。図５からＧ
ｄ−ＤＯＴＭＡ溶液の投与後の下垂体ににおける最大信
号強度は、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメ
グルミン溶液投与後のイメージの方が、０．５ＭＧｄ−
ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液投与後のイメージ
より大きいことから、頭部領域においてダイナミックス
キャンが最も有用であるとされている下垂体の診断にお
いて、０．７５Ｍに高濃度化されたＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶
液が、０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液よりも高い造影効
果を発揮し、診断能が向上すると考えられた。
定し、信号強度の経時変化を図５に示した。図５からＧ
ｄ−ＤＯＴＭＡ溶液の投与後の下垂体ににおける最大信
号強度は、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメ
グルミン溶液投与後のイメージの方が、０．５ＭＧｄ−
ＤＯＴＭＡ・０．５Ｍメグルミン溶液投与後のイメージ
より大きいことから、頭部領域においてダイナミックス
キャンが最も有用であるとされている下垂体の診断にお
いて、０．７５Ｍに高濃度化されたＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶
液が、０．５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ溶液よりも高い造影効
果を発揮し、診断能が向上すると考えられた。
【００４２】（実施例１３） 脳腫瘍ラットの核磁気共鳴診断 予め、チオペンタール麻酔を施したエチルニトロソウレ
ア誘発脳腫瘍ラット（Ｆｉｓｃｈｅｒ系雌性ラット、２
１５ｇ）を２テスラの核磁気共鳴装置の磁場内に伏臥位
固定した後、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍ
メグルミン溶液と０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍメグル
ミン溶液を静脈よりボーラス投与（０．２ｍｍｏｌ／ｋ
ｇ）し、投与８秒前より８秒間隔で連続的（３２枚）に
頭部イメージ（横断像）をターボ法により撮像した。
ア誘発脳腫瘍ラット（Ｆｉｓｃｈｅｒ系雌性ラット、２
１５ｇ）を２テスラの核磁気共鳴装置の磁場内に伏臥位
固定した後、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍ
メグルミン溶液と０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍメグル
ミン溶液を静脈よりボーラス投与（０．２ｍｍｏｌ／ｋ
ｇ）し、投与８秒前より８秒間隔で連続的（３２枚）に
頭部イメージ（横断像）をターボ法により撮像した。
【００４３】得られたイメージの神経膠腫に関心領域を
設定し、信号強度の経時適変化をグラフ（図６）に示し
た。各測定時間点における信号強度は、〔（投与後の各
測定時間点の信号強度）−（投与前の信号強度）〕／
（脳実質の信号強度）で表した。
設定し、信号強度の経時適変化をグラフ（図６）に示し
た。各測定時間点における信号強度は、〔（投与後の各
測定時間点の信号強度）−（投与前の信号強度）〕／
（脳実質の信号強度）で表した。
【００４４】又、図７及び図８には代表例として０．７
５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶液、
０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍメグルミン溶液を投与後
９６秒の時間点にて撮像した脳腫瘍ラットの頭部イメー
ジ（横断像）を示した。 造影剤投与後の神経膠腫にお
ける最大信号強度は、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・
０．７５Ｍメグルミン溶液投与後の方が０．５ＭＧｄ−
ＤＴＰＡ・１Ｍメグルミン溶液投与後よりも大きくなっ
た。このことより、脳腫瘍の診断においても０．７５Ｍ
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶液の方が、
現在広く用いられている０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍ
メグルミン溶液よりも検出能向上の点で有用であること
が示唆された。
５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶液、
０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍメグルミン溶液を投与後
９６秒の時間点にて撮像した脳腫瘍ラットの頭部イメー
ジ（横断像）を示した。 造影剤投与後の神経膠腫にお
ける最大信号強度は、０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・
０．７５Ｍメグルミン溶液投与後の方が０．５ＭＧｄ−
ＤＴＰＡ・１Ｍメグルミン溶液投与後よりも大きくなっ
た。このことより、脳腫瘍の診断においても０．７５Ｍ
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメグルミン溶液の方が、
現在広く用いられている０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍ
メグルミン溶液よりも検出能向上の点で有用であること
が示唆された。
【００４５】
【発明の効果】本発明により、スピンエコー撮像法のみ
ならず高速撮像法、特に高速撮像法を用いたダイナミッ
クスキャンに期待される有効な情報を提供でき、かつ水
性溶剤に溶解した際に、安定化剤等の余計な添加剤を必
要としない高い安定性を有する高濃度核磁気共鳴造影
剤、及びその中間体であるＤＯＴＭＡを高収率で得る製
造方法の提供が可能となった。
ならず高速撮像法、特に高速撮像法を用いたダイナミッ
クスキャンに期待される有効な情報を提供でき、かつ水
性溶剤に溶解した際に、安定化剤等の余計な添加剤を必
要としない高い安定性を有する高濃度核磁気共鳴造影
剤、及びその中間体であるＤＯＴＭＡを高収率で得る製
造方法の提供が可能となった。
【図１】 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンと２−ハロプロピオン酸の反応によるＤＯＴＭＡの合
成経路を示す図である。
ンと２−ハロプロピオン酸の反応によるＤＯＴＭＡの合
成経路を示す図である。
【図２】 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ンと２−ハロプロピオン酸のエステル体の反応によるＤ
ＯＴＭＡの合成経路を示す図である。
ンと２−ハロプロピオン酸のエステル体の反応によるＤ
ＯＴＭＡの合成経路を示す図である。
【図３】 ＤＯＴＭＡと酸化ガドリニウムによるＧｄ−
ＤＯＴＭＡの合成経路を示す図である。
ＤＯＴＭＡの合成経路を示す図である。
【図４】 正常ラット脳のダイナミックスキャンにおけ
る信号強度の経時的変化を示すグラフである。
る信号強度の経時的変化を示すグラフである。
【図５】 正常ラット下垂体のダイナミックスキャンに
おける信号強度の経時的変化を示すグラフである。
おける信号強度の経時的変化を示すグラフである。
【図６】 脳腫瘍ラットの神経膠腫における信号強度の
経時的変化を示すグラフである。
経時的変化を示すグラフである。
【図７】 ０．７５ＭＧｄ−ＤＯＴＭＡ・０．７５Ｍメ
グルミン溶液を投与９６秒後に撮像した脳腫瘍ラット頭
部の核磁気共鳴画像を示す写真（生物の形態）である。
グルミン溶液を投与９６秒後に撮像した脳腫瘍ラット頭
部の核磁気共鳴画像を示す写真（生物の形態）である。
【図８】 ０．５ＭＧｄ−ＤＴＰＡ・１Ｍメグルミン溶
液を投与９６秒後に撮像した脳腫瘍ラット頭部の核磁気
共鳴画像を示す写真（生物の形態）である。
液を投与９６秒後に撮像した脳腫瘍ラット頭部の核磁気
共鳴画像を示す写真（生物の形態）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 世利 重実 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内
Claims (18)
- 【請求項１】 α，α',α'', α''' −テトラメチル−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−テトラキスメチル酢酸のガドリニウム錯
体と、メグルミン、ナトリウム、カリウム、リチウム、
リジン、アルギニン、オルチニン又はジエタノールアミ
ンの群から選択される１種以上のカウンターイオンから
なる錯塩を必須成分とし、かつ、該錯塩は水性溶剤中に
ガドリニウム錯体濃度として０．７〜０．８Ｍ（ｍｏｌ
／ｌ）で溶解されていることを特徴とする生理学的に認
容性のある高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項２】 上記ガドリニウム錯体と上記カウンター
イオンのモル濃度の比が１：１であることを特徴とする
請求項１記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項３】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度とし
て０．７５Ｍである請求項１又は２記載の高濃度核磁気
共鳴造影剤。 - 【請求項４】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度とし
て０．７５Ｍ、カウンターイオン濃度として０．７５Ｍ
含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の
高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項５】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度とし
て０．７５Ｍ、メグルミン濃度として０．７５Ｍ含むこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高濃度
核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項６】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度とし
て０．７５Ｍ、メグルミン及びナトリウムの混和濃度と
して０．７５Ｍ含むことを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項７】 高速撮像法に使用される請求項１〜６の
いずれかに記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項８】 高速撮像法を用いたダイナミックスキャ
ンに使用される請求項１〜６のいずれかに記載の高濃度
核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項９】 １，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸エステルを反
応させることを特徴とするα，α',α'', α''' −テト
ラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７，１０−テトラキスメチル酢酸又はその
塩の製造方法。 - 【請求項１０】 １，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン又はその塩と２−ハロプロピオン酸エステルと
を炭酸塩の存在下、アセトニトリル中で反応させ、次い
で、得られたエステル体をメタノール溶媒中で水酸化ナ
トリウムによりけん化することを特徴とする請求項９記
載のα，α',α'', α''' −テトラメチル−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１
０−テトラキスメチル酢酸又はその塩の製造方法。 - 【請求項１１】 請求項９又は１０記載の方法によって
製造されたα，α',α'', α''' −テトラメチル−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７，１０−テトラキスメチル酢酸のガドリニウム錯体
と、メグルミン、ナトリウム、カリウム、リチウム、リ
ジン、アルギニン、オルチニン又はジエタノールアミン
の群から選択される１種以上のカウンターイオンからな
る錯塩を必須成分とし、かつ、該錯塩は水性溶剤中にガ
ドリニウム錯体濃度として０．７〜０．８Ｍ（ｍｏｌ／
ｌ）で溶解されていることを特徴とする生理学的に認容
性のある高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１２】 上記ガドリニウム錯体と上記カウンタ
ーイオンのモル濃度の比が１：１であることを特徴とす
る請求項１１記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１３】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度と
して０．７５Ｍである請求項１１又は１２記載の高濃度
核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１４】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度と
して０．７５Ｍ、カウンターイオン濃度として０．７５
Ｍ含むことを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに
記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１５】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度と
して０．７５Ｍ、メグルミン濃度として０．７５Ｍ含む
ことを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の
高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１６】 上記錯塩が、ガドリニウム錯体濃度と
して０．７５Ｍ、メグルミン及びナトリウムの混和濃度
として０．７５Ｍ含むことを特徴とする請求項１１〜１
３のいずれかに記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１７】 高速撮像法に使用される請求項１１〜
１６のいずれかに記載の高濃度核磁気共鳴造影剤。 - 【請求項１８】 高速撮像法を用いたダイナミックスキ
ャンに使用される請求項１１〜１６のいずれかに記載の
高濃度核磁気共鳴造影剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8122424A JPH09268131A (ja) | 1996-01-31 | 1996-04-19 | 高濃度核磁気共鳴造影剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3719096 | 1996-01-31 | ||
| JP8-37190 | 1996-01-31 | ||
| JP8122424A JPH09268131A (ja) | 1996-01-31 | 1996-04-19 | 高濃度核磁気共鳴造影剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09268131A true JPH09268131A (ja) | 1997-10-14 |
Family
ID=26376298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8122424A Pending JPH09268131A (ja) | 1996-01-31 | 1996-04-19 | 高濃度核磁気共鳴造影剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09268131A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019143073A1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
-
1996
- 1996-04-19 JP JP8122424A patent/JPH09268131A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019143073A1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2548436B2 (ja) | Ｎｍｒ−診断剤 | |
| RU2596495C2 (ru) | Визуализирующие агенты для фиброзных заболеваний | |
| JP2894879B2 (ja) | 診断用造影剤 | |
| JPS6016936A (ja) | 腸管のプロトン核スピン断層撮影用造影剤及びその製法 | |
| CN105636924A (zh) | 前列腺特异性膜抗原(psma)的标记的抑制剂，它们作为显影剂和用于治疗前列腺癌的药剂的用途 | |
| JPH06506468A (ja) | メラニン系画像強調剤 | |
| JPS63502834A (ja) | 核磁気共鳴画像増強剤およびその使用 | |
| WO2016062370A1 (en) | 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer | |
| WO1994001393A1 (en) | Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound | |
| JPH04154729A (ja) | 磁気共鳴造影剤 | |
| JPH03173858A (ja) | ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキシ―ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 | |
| CN110357828B (zh) | 一种核磁共振造影剂及其制备方法和用途 | |
| JPH09268131A (ja) | 高濃度核磁気共鳴造影剤 | |
| JP2901787B2 (ja) | 核磁気共鳴造影剤 | |
| ES2393780T3 (es) | Procedimiento de toma de imágenes por resonancia magnética y compuestos para uso en el procedimiento | |
| EP3011976A1 (en) | 18F-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents | |
| ES2259299T3 (es) | Uso de agentes de contraste en la fabricacion de agentes de diagnostico para la visualizacion del lumen intestinal. | |
| JPH05186372A (ja) | 脂肪乳剤及びｍｒｉ診断用造影剤 | |
| US2269489A (en) | Contrast agent for X-ray diagnoses | |
| JP2001504120A (ja) | 磁気共鳴血液プール剤 | |
| RU2208454C2 (ru) | Препараты для медицинского применения, обеспечивающие возможность диагностики с использованием ядерного магнитного резонанса, с помощью скалярного взаимодействия | |
| JP3170192B2 (ja) | 画像診断用造影剤 | |
| JPH03284629A (ja) | Ｍｒｉ用造影剤 |