ES2259299T3 - Uso de agentes de contraste en la fabricacion de agentes de diagnostico para la visualizacion del lumen intestinal. - Google Patents
Uso de agentes de contraste en la fabricacion de agentes de diagnostico para la visualizacion del lumen intestinal.Info
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Abstract
Uso de agentes de contraste excretados por la vía hepatobiliar en un porcentaje igual a o excediendo del 0,5% de la dosis administrada para la preparación de composiciones de contraste diagnósticas intravenosas para la visualización endoscópica tridimensional virtual del colon mediante toma de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Description
Uso de agentes de contraste en la fabricación de
agentes de diagnóstico para la visualización del lumen
intestinal.
Esta invención se refiere al uso de agentes de
contraste particulares para preparar compuestos diagnósticos
adecuados para visualización no invasiva bajo condiciones
fisiológicas del lumen intestinal, y el colon en particular.
La importancia de adquirir imágenes diagnósticas
útiles del colon se puede deducir a partir de la importancia de las
enfermedades que afectan al colon. Por ejemplo, el cáncer de colon
es una de las enfermedades malignas más frecuentes entre la
población masculina.
Hasta la fecha, la técnica diagnóstica más
frecuente usada para toma de imágenes gastrointestinal,
especialmente del colon, ha sido radiografía de rayos X llevada a
cabo después de administración oral o aboral de sulfato de bario,
formulado adecuadamente en suspensión. El principal inconveniente de
esta técnica, sin embargo, es su nivel frecuente bajo de utilidad
diagnóstica causada por distribución irregular del medio de
contraste en el intestino. Esto puede ocurrir por diversas razones,
por ejemplo, presencia de heces, divertículos, etcétera. Además, la
ingestión del producto a menudo causa gran disconfort a los
pacientes.
La colonografía de toma de imágenes por
resonancia magnética (MRI) es una técnica recientemente introducida
que permite cierta evaluación de enfermedades del colon, en la cual
las imágenes diagnósticas se adquieren preferiblemente por medio de
toma de imágenes tridimensionales de secciones transversas de las
regiones concernidas. Sin embargo, esta técnica diagnóstica requiere
administración oral o rectal de agentes de contraste exógenos, y
frecuentemente requiere administración intravenosa simultánea de un
agente de contraste de MRI adecuado para visualizar el sistema
vascular.
La administración oral o aboral de agentes de
contraste requiere preparación previa adecuada del paciente. Esta
preparación implica vaciar tan completamente como sea posible el
tracto gastrointestinal a someter a investigación diagnóstica, y
dilatarlo mediante administración adicional de sustancias relajantes
adecuadas. Imágenes del intestino o colon no pueden obviamente
obtenerse de este modo bajo condiciones fisiológicas. En este caso
también, los pacientes sufren disconfort considerable.
Otra técnica introducida recientemente es una
colonografía de tomografía computerizada (CT), sin embargo, esta
técnica también requiere administración oral o rectal de un agente
de contraste adecuado y una preparación adecuada del paciente.
Básicamente, cada una de las técnicas descritas
es más o menos invasiva, y por encima de todo implica disconfort
para el paciente. Además, ninguna de ellas permite que el examen se
conduzca bajo condiciones fisiológicas, lo cual significa que no
pueden emplearse útilmente para evaluar la funcionalidad del tracto
gastrointestinal, especialmente el colon, o alteraciones del mismo.
Finalmente, debido a la posible distribución irregular del medio de
contraste en el tracto examinado, se pueden obtener falsos
positivos.
Los documentos de Schering EP 405 704 B1, EP 485
045 B1 y las correspondientes patentes de los Estados Unidos
informan acerca de los derivados ácidos poliaminopolicarboxílicos
cíclicos los cuales consienten la visualización de tanto los
sistemas renales como los sistemas hepatobiliares. Después de
administración intravenosa, se dice que tales agentes consienten
adicionalmente la diferenciación entre el estómago, hígado, duodeno
y páncreas. Se dice no obstante que compuestos de contraste cíclico,
descritos y reivindicados en los documentos US 5.871.709 y EP 465
045 B1, son particularmente adecuados para administración enteral y
parenteral, y para consentir una toma de imágenes mejorada, en
particular del hígado.
El documento US 6.039.931 incluye ejemplos en
los cuales los compuestos complejos lineales se administran
intravenosamente en ratas que consienten un incremento de contraste
en estómago, vejiga urinaria y curvas intestinales igual que una
mejora marcada del hígado.
Los documentos US 4.999.445, WO 93/15093 y US
5.382.421 se refieren a derivados de desferroxiamina B nuevos y un
procedimiento de usarlos como agentes de contraste MRI. Cuando se
administran intravenosamente se dice que estos derivados
proporcionan información diagnóstica en relación al sistema
hepatobiliar y al tracto alimentario, especialmente el intestino
delgado.
Los derivados de desferroxiamina B se concentran
en bilis y aparecen en el intestino delgado usualmente en
aproximadamente 2 minutos después de la inyección.
Las patentes anteriormente citadas enseñan en
particular que los derivados de desferroxiamina B reivindicados son
los únicos compuestos complejos los cuales se pueden usar
exitosamente cuando la toma de imágenes por MRI del intestino
delgado se desea rápidamente después de administración intravenosa.
Se dice que los agentes hepatobiliares convencionales (tales como
Fe-EHPG y Fe-HBED), de hecho,
muestran su aparición en la bilis no antes de aproximadamente 20
minutos después de la inyección y además, se dice que sólo raramente
producen el deseado incremento del lumen del intestino delgado
cuando se administran intravenosamente.
El documento WO93/15093 describe derivados de
ácidos carboxílicos del quelato de hierro (III) de desferroxiamina B
los cuales son útiles como agentes de contraste de toma de imágenes
por resonancia magnética para mejora de imágenes renales,
hepatobiliares y, en particular, del intestino delgado. Cuando se
administran intravenosamente, estos derivados proporcionan
rápidamente información diagnóstica, usualmente en dos minutos
después de la inyec-
ción.
ción.
El documento WO93/03351 describe agentes de
contraste de toma de imágenes por resonancia magnética similares a
aminoácidos y un procedimiento para la preparación de los mismos.
Los complejos quelados producen efectos de contraste de T1 en el
corazón, hígado, árbol biliar e intestino delgado superior.
El documento US5401493 describe compuestos
orgánicos para toma de imágenes diagnósticas los cuales contienen al
menos un grupo arilo el cual se ha derivado para contener al menos
un resto perfluoro-1H,
1H-neopentilo. Tras la invención intravenosa, estos
compuestos permiten toma de imágenes por MR de flúor del hígado y
lumen intestinal superior.
El documento WO93/10821 describe formulaciones
útiles para toma de imágenes diagnósticas mediante resonancia
magnética nuclear del tracto gastrointestinal, la vejiga y las
cavidades del aparato reproductor femenino con el uso de secuencias
f valoradas para T2.
Se ha descubierto inesperadamente que los
agentes de contraste de MRI los cuales poseen incluso un nivel
mínimo de excreción hepatobiliar, cuando se administran
intravenosamente, producen un incremento considerable en la
intensidad de la señal MRI registrada en el intestino, y en
particular en el colon.
Este resultado sorprendente se obtiene sin
necesidad de administración simultánea de cualquier otro agente de
contraste, y sobre todo sin ninguna preparación considerable del
paciente. Esto significa que se pueden obtener imágenes del lumen
intestinal y el colon en particular muy claras, bien contrastadas,
bajo condiciones básicamente fisiológicas, en una manera
prácticamente no invasiva.
El resultado es incluso más sorprendente en
vista del hecho de que estos agentes proporcionan un incremento
fuerte, duradero en el contraste intraluminal incluso cuando se
administran a las dosis bajas usadas comúnmente en toma de imágenes
hepatobiliares, por ejemplo.
Esta invención se refiere por lo tanto al uso de
agentes de contraste excretados mediante la vía hepatobiliar,
incluso en un porcentaje parcial o limitado pero en cualquier caso
igual a o que excede de 0,5% de la dosis administrada para la
preparación de composiciones de contraste diagnósticas intravenosas
para la visualización endoscópica tridimensional virtual del colon
mediante toma de imágenes por resonancia magnética (M.R.I.).
El compuesto preferido para el uso de la
invención incluye, por ejemplo, quelatos paramagnéticos, los cuales
son adecuados (entre otras cosas) para toma de imágenes del sistema
hepatobiliar. Particularmente preferidos entre ellos son los
compuestos comúnmente conocidos como Gd-BOPTA y
Gd-EOB-DTPA y sus sales
fisiológicamente compatibles, por ejemplo sales de meglumina
(MultiHance™) para el primero y sales sódicas (Eovist™) para el
último.
En particular, Gd-BPTA en forma
de sal meglumina es un agente de contraste de MRI ya comercializado
para toma de imágenes del hígado, el cual se excreta tanto por la
vía renal como por la biliar, aunque la última sólo da cuenta de una
muy baja proporción en el hombre, concretamente alrededor del
2-4%. Este agente de contraste es soluble en agua, y
se administra comúnmente a los pacientes intravenosamente. Se han
comunicado también los resultados preliminares relativos a su uso en
investigaciones angiográficas llevadas a cabo mediante toma de
imágenes por resonancia magnética. Finalmente, se han descrito las
composiciones diagnósticas farmacéuticas que incluyen el mismo
agente para toma de imágenes por resonancia magnética del tracto
gastrointestinal (solicitudes de patente WO 93/10821 y WO 98/28258)
en las cuales las citadas formulaciones se administran
tradicionalmente mediante la vía oral o aboral, preferiblemente
después de preparación del paciente.
Como se describe más adelante en la sección
experimental, se ha descubierto de forma bastante inesperada que a
pesar de su excreción biliar limitada, Gd-BOPTA,
después de administración intravenosa, genera un incremento
sustancial en contraste intraluminal, y en particular en el
contraste registrado en el colon, delineando su morfología en una
forma extremadamente homogénea, clara y completa.
La concentración administrada de las
formulaciones es la misma que la usada normalmente para toma de
imágenes del hígado; sin embargo, la concentración se puede modular
de acuerdo con la parte del tracto gastrointestinal a examinarse.
Generalmente tales formulaciones tienen una concentración de agente
de contraste que varía de 0,001 a 1,0 mmol/ml, preferiblemente de
0,01 a 0,5, más preferiblemente de 0,01 a 0,25.
Este nuevo uso de medios de contraste que posee
al menos excreción biliar parcial ofrece grandes ventajas.
La primera es la posibilidad de presentar el
lumen gastrointestinal bajo condiciones fisiológicas sin someter al
paciente a preparación inconfortable y algunas veces dolorosa.
La intensidad y agudeza del contraste
intraluminar obtenido con el uso nuevo de agentes de contraste de
acuerdo con la invención y la gran homogeneidad de tales contrastes
también hace posible presentar la situación morfológica interna real
del intestino, delineando claramente cualesquiera lesiones,
modificaciones y/o alteraciones de una naturaleza estructural,
incluso en presencia de manifestaciones patológicas de varias
clases.
Tales trastornos, enumerados aquí a modo de
ejemplo pero no de limitación, pueden ser enfermedades
inflamatorias, síndrome del colon irritable, peritonitis,
estreñimiento, poliposis, diverticulitis, perforaciones, formas
cancerosas, cáncer colorrectal, inflamación debida a tratamiento
farmacológico, tal como tratamiento antibiótico a largo plazo, o a
quimioterapia, y así sucesivamente.
Finalmente, es posible la monitorización
postquirúrgica de la morfología del tracto gastrointestinal.
Como el procedimiento diagnóstico se lleva a
cabo bajo condiciones fisiológicas, un aspecto incluso más
importante del uso de los agentes de contraste de acuerdo con la
invención es la posibilidad de mapear las características
funcionales del tracto intestinal, permitiendo así al radiólogo
establecer alteraciones funcionales cualesquiera y/o anormalidades
de las mismas de una naturaleza patológica, o cambios funcionales
inducidos, por ejemplo, mediante tratamientos farmacológicos,
quimioterapia o cirugía.
Una consecuencia adicional de la posibilidad de
dirigir toma de imágenes bajo condiciones fisiológicas es el posible
uso ventajoso de los agentes de acuerdo con la invención para
investigar trastornos de excreción biliar y estudiar cinéticas de
transporte de bilis.
El hecho de que una intensidad de señal
intraluminal alta se obtenga en promedio con las dosis diagnósticas
en uso actual para toma de imágenes hepatobiliares, por ejemplo,
significa que agentes de acuerdo con la invención se pueden usar
para visualización sucesiva y combinada del hígado, conductos
biliares, vesícula biliar y lumen intestinal después de una única
administración de los citados agentes. El uso de los agentes de
acuerdo con la invención para la visualización colectiva de la
vesícula biliar y el lumen intestinal es particularmente ventajoso,
y su uso para la visualización colectiva de la vesícula biliar y el
colon es incluso más ventajoso.
Finalmente, este nuevo uso de agentes de
contraste con al menos excreción biliar parcial produce un
incremento en la señal intraluminal de tal homogeneidad e intensidad
como para hacer visualización tridimensional virtual del lumen
posible bajo condiciones fisiológicas; el citado nuevo uso, y todos
los otros descritos anteriormente, constituyen todos diferentes
aspectos de la invención.
La técnica diagnóstica de MRI se prefiere
particularmente para este nuevo uso de medios de contraste de
acuerdo con la invención en la primera instancia. Sin embargo, otras
técnicas diagnósticas tales como escintigrafía y radiografía con
rayos X podrían emplearse convenientemente si se combinan con
administración intravenosa de agentes de contraste adecuados que
poseen al menos excreción hepatobiliar limitada.
De todos los posibles procedimientos para
adquirir imágenes, se prefiere el uso de secuencias angiográficas
tridimensionales.
El tiempo de respuesta varía de paciente a
paciente, dependiendo de la velocidad de tránsito gastrointestinal y
también del tipo de dieta: se observa generalmente un incremento
intenso en contraste intraluminal en el colon en 24 horas después de
administración. En promedio la intensidad de la señal alcanza su
máximo entre 10 y 70 horas, y preferiblemente entre 15 y 50 horas
después de la inyección del medio de contraste. Sin embargo, en
algunos pacientes se ha observado una señal durante tanto tiempo
como 100 horas después de la administración, mientras que la
intensidad de señal parcial se puede observar durante hasta 8 días
después de la administración.
Descripción del procedimiento de adquisición de
imágenes de MRI de la parte luminal del colon usando la técnica de
angiografía tridimensional en voluntarios sanos después de inyección
intravenosa de MultiHance™ (sal meglumina de
Gd-BOPTA).
Se usó una técnica de toma de imágenes
angiográfica tridimensional debido a que proporciona visualización
ventajosa de grandes regiones de la anatomía, especialmente cuando
se asocia con administración de agentes de contraste los cuales son
particularmente eficaces en reducir los tiempos de relajación T1 en
investigaciones estándar con
MRI.
MRI.
En el ensayo dirigido, el contraste incrementado
en el sistema hepatobiliar y el sistema gastrointestinal se obtuvo
con esta clase de técnica diagnóstica, la cual produjo más de 42
imágenes de un volumen tridimensional que mide
40 x 32 x 12 cm en una única retención de la respiración.
40 x 32 x 12 cm en una única retención de la respiración.
El ensayo se llevó a cabo en seis voluntarios
sanos de edades entre 22 y 29 años. El agente de contraste usado fue
sal meglumina de Gd-BOPTA (MultiHance™),
administrado intravenosamente a una dosis de 0,1 mmol/kg de peso
corporal. Las sucesivas grabaciones de imágenes del abdomen se
llevaron a cabo 1, 12, 24, 36, 48, 70 y 105 horas después de
administración del agente usando la siguiente
angio-secuencia en 3D: 3D FLASH; TR 4,6 ms; TE 1,8
ms; \alpha 50ºC; rect. FOV 390 nm (6/8); Ma: 215 x 512; ac. 28 s;
grosor de bloque 120 mm; 42 secciones. Tres voluntarios se volvieron
a poner a prueba 14 días después de la administración del
agente.
Las imágenes axiales valoradas para T1 del
hígado y abdomen se registraron además de las angiosecuencias
tridimensionales referidas anteriormente.
El procedimiento de visualización se llevó a
cabo con un escáner de MRI que operó a 1,5 Tesla (Magnetion Vision
Plus, Siemens Medial Systems, Erlangen, Alemania) equipado con una
espiral corporal seleccionada introducida paulatinamente.
Las imágenes se procesaron con programa MPI
estándar sobre una estación de trabajo de MR de 3D dedicada a ello
(Virtuoso, Siemens Medical System).
No se llevó a cabo ninguna preparación,
medicación o administración conjunta de otros fármacos u otros
medios de contraste en los voluntarios estudiados.
Se registró un incremento intenso en contraste
intraluminal en todos los voluntarios en un máximo de 24 horas tras
la administración, de MultiHance™. Las heces presentan un contaste
homogéneo en el lumen, indicando así mezcla óptima con el agente de
contraste. Este incremento homogéneo en la señal fue tan intenso
como para permitir endoscopia tridimensional virtual. El intervalo
de tiempo óptimo tras la inyección para obtener las imágenes
requeridas demostró estar entre 15 y 50 horas. En algunos pacientes
se detectó una señal intraluminal intensa en el colon tanto como 100
horas después de la administración, mientras que un incremento
parcial aún fue detectable después de 8 días.
Antes de llevar a cabo colonografía, fue posible
investigar la función del hígado registrando la intensidad de señal
en el parénquima hepático y la vesícula biliar en las primeras pocas
horas después de la administración del agente de contraste. La
intensidad de señal incrementada registrada en estos órganos se
ilustró en el gráfico en Figura 1, la cual muestra la intensidad de
la señal en relación al tiempo en el colon, parénquima hepático y
vesícula biliar como el promedio de los resultados obtenidos en las
pruebas sobre los seis voluntarios sanos. La reducción más rápida en
intensidad de señal se observó en el parénquima hepático,
dividiéndose por la mitad la señal en 10 horas de administración. La
intensidad de señal grabada en la vesícula biliar fue muy intensa y
persistente, con una vida media de 15 horas. La mayor intensidad de
señal se observó en el colon entre 15 y 40 horas después de la
administración. Éste parece ser el periodo ideal para registrar
colonografía por MRI tridimensional.
La Figura 2 muestra colonografía por MR en 3D
registrada 24 horas después de la inyección de dimeglumina de
gadobenato BW a 0,1 mmol/kg. No se llevó a cabo ninguna preparación
intestinal y no se dio ninguna medicación antes de la toma de
imágenes. Podemos notar la potenciación aún intensa en la vesícula
biliar. La señal homogénea se puede ver en todos los segmentos del
colon en el campo de visión. Resulta muy clara la delineación de las
haustras colónicas. Las imágenes se adquirieron en 28 segundos y se
mostraron como una proyección de intensidad máxima. Dado que los
datos se adquirieron como un conjunto de imágenes en 3D, el tiempo
real transcurre de forma continua y es posible la visualización en
cualquier dirección.
La Figura 3 muestra la puntuación de valoración
cualitativa mediana de un lector ciego para la visualización
diagnóstica con respecto al tiempo y la localización anatómica.
Claims (12)
1. Uso de agentes de contraste excretados por la
vía hepatobiliar en un porcentaje igual a o excediendo del 0,5% de
la dosis administrada para la preparación de composiciones de
contraste diagnósticas intravenosas para la visualización
endoscópica tridimensional virtual del colon mediante toma de
imágenes por resonancia magnética (MRI).
2. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha visualización se obtiene bajo
condiciones fisiológicas.
3. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1, para la visualización de la morfología del
colon.
4. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1, para la visualización de lesiones, modificaciones
y/o alteraciones morfológicas/estructurales o patológicas del
colon.
5. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1, para la visualización de anormalidades
funcionales.
6. Uso de agentes de contraste de acuerdo con
las reivindicaciones 4 y 5, donde dichas lesiones, modificaciones,
alteraciones y/o anormalidades funcionales están causadas mediante
estados inflamatorios, peritonitis, síndrome del colon irritable,
estreñimiento, poliposis, diverticulitis, enfermedad cancerosa,
perforaciones y/o tratamientos farmacológicos.
7. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1, para la visualización del colon después de la
cirugía.
8. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1 para la visualización combinada y secuencial del
hígado, conductos de la bilis, vesícula biliar y colon con una
administración única de dichos agentes.
9. Uso de agentes de contraste de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual dicha visualización se obtiene con
secuencias angiográficas tridimensionales.
10. Uso de agentes de contraste de acuerdo con
cualesquiera reivindicaciones precedentes, en el cual el paciente no
está sometido a ninguna clase de preparación o pretratamiento
anterior a administración al medio de contraste.
11. Uso de agentes de contraste de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual dichos agentes son
Gd-BOPTA,
Gd-EOB-DTPA y/o sus sales
fisiológicamente compatibles.
12. Uso de agentes de contraste de acuerdo con
la reivindicación 1 para la preparación de composiciones
diagnósticas adecuadas para usar en estudios de cinéticas de
trasporte de bilis.
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