JP2003519200A - 腸管腔の視覚化のための診断剤の製造における造影剤の使用 - Google Patents
腸管腔の視覚化のための診断剤の製造における造影剤の使用Info
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Abstract
Description
した診断用化合物を製造するための、特定の造影剤の使用に関する。
の重要性から推理することができる。例えば、結腸の癌は、男性集団の間で最も
頻発する悪性疾患の1つである。
法は、適切に懸濁液に配合された硫酸バリウムの経口又は反口側の投与後に実施
されるX線撮影法である。しかしこの手法の主要な欠点は、腸における造影剤の
不均等分布により引き起こされる、診断上の有用性の常習的に低いレベルである
。これは、種々の理由、例えば、糞便、憩室などの存在により発生しうる。更に
は、製品の摂取が、しばしば患者にとって大きな不快感を引き起こす。
、最近導入された方法であるが、ここで診断画像は、好ましくは関係する領域の
横断面の三次元イメージングによって取得される。しかしこの診断法は、外来の
造影剤の経口又は直腸内投与を必要とし、そしてしばしば脈管系を視覚化するた
めに適切なMRI造影剤の同時静脈内投与を必要とする。
この準備は、診断検査を受けるべき腸管をできる限り完全に空にすること、及び
適切な弛緩性作用物質の更なる投与によりこれを膨張させることを伴う。腸又は
結腸の画像は、この方法では明らかに生理的条件下で得ることができない。この
場合にも、患者は相当な不快感を味わう。
る;しかしこの方法もまた、適切な造影剤の経口又は直腸内投与、及び患者の充
分な準備を必要とする。
って不快感を伴う。更には、これらはいずれも生理的条件下で検査を行うことが
できず、そしてそのことは、胃腸管、特に結腸の機能、又はその変化を評価する
ために有効に利用できないことを意味する。最後に、検査される管では造影剤の
不均等分布が起こりうるため、偽陽性が得られることがある。
特許は、腎及び肝胆道系の両方の視覚化を可能にする、新しい線状又は環状ポリ
アミノポリカルボン酸誘導体を包含する。静脈内投与後、このような作用物質は
更に、胃、肝臓、十二指腸及び膵臓の間の鑑別を可能にすると言われている。US
5,871,709及びEP 485,045 B1に開示及び特許請求されている環状造影化合物は
、それにもかかわらず経腸及び腸管外投与に特に適しており、そして特に肝臓の
イメージングの改善を可能にすると言われている。
蹄のコントラストの上昇、更には肝臓の著しい増強を可能にしている例を含む。
ンB誘導体、及びMRI造影剤としてこれらを使用する方法に関する。静脈内投
与すると、これらの誘導体は、肝胆道系及び消化管、特に小腸に関する診断情報
を提供すると言われている。
射後約2分以内に通常小腸に出現する。
静脈内投与後迅速に小腸のMRIイメージングが望まれるときに、首尾よく使用
できる唯一の錯化合物であることを教示している。従来の肝胆道系の作用物質(
Fe−EHPG及びFe−HBEDなど)は、実際、注射後約20分以前には胆
汁中の出現を示さず、更には静脈内投与されるとき、望まれる小腸の管腔の増強
が得られることは、ごく稀であると言われている。
脈内投与されると、腸、そして特に結腸において記録されるMRIシグナルの強
度にかなりの上昇が得られることを発見した。
患者の大した準備もなしに得られる。このことは、腸管腔、そして特に結腸の非
常に明確で充分なコントラストの画像を、本質的に生理的条件下で、事実上非侵
襲的に入手できることを意味している。
使用される低用量で投与されるときでさえ、腔内コントラストの強力で持続する
上昇を提供するという事実を考慮すると、更に驚くべきことである。
される用量の0.5%以上が、肝胆道により排出される造影剤の、腸管を視覚化
するために設計された診断用組成物の製造のための用途に関する。好ましい実施
態様において、得られる視覚化は、腸管腔、そして更に好ましくは結腸の視覚化
である。
に適切な、常磁性キレートを含む。これらの中で特に好ましいのは、Gd−BO
PTA及びGd−EOB−DTPA並びにこれらの生理的に適合性の塩、例えば
、前者に関してメグルミン塩(マルチハンス(MultiHance)(商標))及び後者
に関してナトリウム塩(エオビスト(Eovist)(商標))として通常知られてい
る化合物である。
用に販売されているMRI造影剤であり、そしてこれは、腎及び胆管系の両方に
より排出されるが、後者はヒトでは非常に低い割合、即ちおよそ2〜4%しか占
めない。この造影剤は、水に可溶性であり、そして患者には通常静脈内投与され
る。磁気共鳴映像法により行われる血管造影検査における、これの使用に関する
予備試験結果も報告されている。最後に、胃腸管の磁気共鳴映像法のための同じ
作用物質を含む診断用薬剤組成物が報告されている(特許出願WO 93/10821及びW
O 98/28258)が、ここで該処方は、好ましくは患者の準備後に、経口又は反口側
経路により伝統的に投与されている。
胆汁排出にもかかわらず、Gd−BOPTAは、静脈内投与後、腔内コントラス
トに、そして特に結腸において記録されるコントラストに実質的な上昇を起こし
て、極めて均質、明確かつ完全に、その形態を描出することが発見された。
である;しかし濃度は、検査すべき胃腸管の部分により調節することができる。
一般にこのような処方は、0.001〜1.0mmol/mL、好ましくは0.01〜
0.5mmol/mL、更に好ましくは0.01〜0.25mmol/mLの範囲の造影剤の濃
度を有する。
を提示する。
下での胃腸管腔の表示が可能であることである。
度、並びにこのようなコントラストの顕著な均質性はまた、腸の真の内部形態的
状況を表示することを可能にして、様々な種類の病状発現があるときでさえも、
構造的性質のいかなる病変、変性及び/又は変化をも明確に描出できる。
過敏性大腸症候群、腹膜炎、便秘、ポリープ症、憩室炎、穿孔、癌性形状、結腸
直腸癌、長期抗生物質治療のような薬理学的処置又は化学療法による炎症などで
あろう。
側面は、腸管の機能的性状のマッピングが可能であることであり、このため、放
射線専門医は、病的状態のこれらの任意の機能的変化及び/又は異常、あるいは
例えば薬理学的処置、化学療法又は手術によって誘導される機能的変化を立証で
きる。
汁排出障害を調査するため、及び胆汁輸送速度論を研究するための、本発明の作
用物質の予想される有利な用途である。
内シグナル強度が得られるという事実は、例えば、本発明の作用物質が、該作用
物質の単回投与後の、肝臓、胆管、胆嚢及び腸管腔の連続及び複合視覚化のため
に使用できることを意味する。胆嚢と腸管腔の合同視覚化のための本発明の作用
物質の用途は、特に有利であり、そして胆嚢と結腸の合同視覚化のためのこれら
の用途は、更に有利である。
、このような均質性及び強度の腔内シグナルが上昇し、そのため生理的条件下で
の管腔の仮想三次元視覚化が可能になる;該新しい用途、及び上述のその他全部
は、全体として本発明の異なる側面を構成する。
い。しかし、シンチグラフィー及びX線撮影法のような他の診断法は、少なくと
も限定的に肝胆道排出する適切な造影剤の静脈内投与と組合せるならば、便利に
利用できよう。
使用は好ましいが、決して強制的ではなく、かつ限定として指定されるものでは
ない。
:結腸における腔内コントラストの強い上昇は、一般に投与後24時間以内に観
測される。平均してシグナルの強度は、造影剤の注射後10〜70時間の間、そ
して好ましくは15〜50時間の間にピークを迎える。しかしある患者では、強
いシグナルは、投与後100時間という長期にわたり観察されており、同時に部
分的なシグナル強度は、投与後8日間まで観察できる。
常志願者における三次元血管造影法を用いる結腸の管腔部分のMRI画像の取得
の方法の記述。
剤の投与と結びつけると、広い解析領域の有利な視覚化を提供するため、三次元
血管造影法を使用した。
ラストの上昇を得たが、これによって単回の見止めにおいて40×30×12cm
の大きさの三次元容量の42枚以下の画像を作り出した。
Gd−BOPTAメグルミン塩(マルチハンス(商標))であり、体重1kgあた
り0.1mmolの用量で静脈内投与した。以下の3Dアンギオ−シーケンスを用い
て、作用物質の投与の1、12、24、36、48、70及び105時間後に腹
部の画像の連続記録を実施した:3D FLASH;TR 4.6ms;TE 1
.8ms;α 50℃;rect. FOV 390mm(6/8);Ma:215
×512;acq 28s;スラブ厚さ120mm;42断面。志願者3名は、作
用物質の投与の14日後に再試験した。
像を記録した。
(マグネトン・ビジョン・プラス(Magneton Vision Plus)、ジーメンス・メデ
ィカル・システムズ(Siemens Medical Systems)、エルランゲン、ドイツ)に
より視覚化手順を実施した。
メンス・メディカル・システム)で標準的MIPソフトウェアにより処理した。
同投与も行わなかった。
以内に全ての志願者において記録された。糞便は、管腔内の均質なコントラスト
を呈したが、こうして造影剤との最適な混合を示している。この均質なシグナル
の上昇は、非常に強いため、仮想三次元内視鏡検査が可能になった。必要な画像
を得るための最適な注射後の時間間隔は、15〜50時間の間であることが判明
した。数人の患者では、強い腔内シグナルは、投与後100時間ほども結腸にお
いて検出されたが、同時に部分的な上昇は8日後にもなお検出できた。
におけるシグナル強度を記録することにより肝機能を検査することができた。こ
れらの臓器において記録されるシグナル強度の上昇は、図1のグラフに図解され
ているが、これは、結腸、肝組織及び胆嚢における時間に対するシグナルの強度
を、健常志願者6名での試験において得られた結果の平均として示している。シ
グナル強度の最も速い減少は、肝組織で観測され、投与の10時間以内にシグナ
ルは半分になった。胆嚢において記録されたシグナル強度は、もっと強くかつ持
続性であり、15時間の半減期であった。最も大きなシグナル強度は、投与後1
5〜40時間の間に結腸において観測された。これは、三次元MRI結腸撮影を
記録するのに理想的な期間であると考えられる。
g BWの注射後24時間記録された3D MR結腸撮影を示している。イメー
ジングの前に、腸の準備は行わず、そして投薬も行わなかった。我々は、胆嚢に
おけるなお強い増強に注目することができる。均質なシグナルは、視野内におい
て結腸の全てのセグメントにおいて見ることができる。これによって非常に明確
な結腸膨起が描出される。この画像を28s以内に取得して、最大強度の投影と
して表示した。データは、3Dセットとして取得するため、実時間は速く過ぎ去
り、任意の方向の視覚化が可能である。
ダーの定性評価スコア中央値を示している。
を示す。
Claims (16)
- 【請求項1】 腸管腔の視覚化に有用な診断用造影組成物の製造のための、
投与される用量の0.5%以上の百分率で肝胆道により排出される造影剤の使用
。 - 【請求項2】 結腸の視覚化のための、請求項1記載の造影剤の使用。
- 【請求項3】 該診断用造影組成物が、静脈内投与される、請求項1又は2
記載の造影剤の使用。 - 【請求項4】 該視覚化が、生理的条件下で得られる、請求項1又は2記載
の造影剤の使用。 - 【請求項5】 腸管腔の仮想三次元内視鏡的視覚化のための、請求項1又は
2記載の造影剤の使用。 - 【請求項6】 腸管腔の形態の視覚化のための、請求項1又は2記載の造影
剤の使用。 - 【請求項7】 腸管腔の形態的/構造的又は病的な損傷、変性及び/又は変
化の視覚化のための、請求項1又は2記載の造影剤の使用。 - 【請求項8】 機能的異常の視覚化のための、請求項1又は2記載の造影剤
の使用。 - 【請求項9】 該機能的な損傷、変性、変化及び/又は異常が、炎症状態、
腹膜炎、過敏性結腸症候群、便秘、ポリープ症、憩室炎、癌性疾患、穿孔及び/
又は薬理学的処置により引き起こされる、請求項7又は8記載の造影剤の使用。 - 【請求項10】 手術後の腸管腔の視覚化のための、請求項1記載の造影剤
の使用。 - 【請求項11】 該剤の単回投与による、肝臓、胆管、胆嚢及び腸管腔の複
合及び逐次視覚化のための、請求項1又は2記載の造影剤の使用。 - 【請求項12】 該視覚化が、磁気共鳴映像法により得られる、請求項1〜
11のいずれか1項記載の造影剤の使用。 - 【請求項13】 該視覚化が、三次元血管造影シーケンスにより得られる、
請求項12記載の造影剤の使用。 - 【請求項14】 患者が、造影媒体の投与前に、いかなる種類の準備も前処
理も受けない、請求項1〜13のいずれか1項記載の造影剤の使用。 - 【請求項15】 該剤が、Gd−BOPTA、Gd−EOB−DTPA及び
/又はこれらの生理的に適合性の塩である、請求項12又は13記載の造影剤の
使用。 - 【請求項16】 胆汁輸送速度論の研究における使用に適した診断用組成物
の製造のための、請求項1記載の造影剤の使用。
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