JPH07149632A - 胆管清浄剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 有効成分としてＮ−アセチルシステインまた
はそのアルカリ金属塩を１０〜４０ｗ／ｖ％含有し、ｐ
Ｈが7.0〜8 .0に調整されてなる水溶液からなる胆管清
浄剤。 【効果】 この発明の胆管清浄剤は、胆管内に生じた胆
石を実質的に崩壊または溶解はしないが、胆管壁に付着
する粘液を主体とした胆管内物質（胆泥・胆砂を含む）
を除去する効果を奏する。従って、この胆管清浄剤は、
胆管内の精査・観察などの胆道の診断や治療に当たって
予め使用され、胆道病変を容易かつ的確に診断されるの
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、胆管清浄剤およびそ
の利用に関する。さらに詳しくは、この発明は、胆道鏡
を使用して胆道を精査・観察しおよび直接胆道を造影す
る（以下、これら両者を「胆道精査」と称する）際に、
予め使用されるＮ−アセチルシステインを含有する胆管
清浄剤およびその利用に関する。

【０００２】胆道とは、肝臓で生成された胆汁が十二指
腸に輸送される経路の総称であり、具体的には、肝臓内
の肝内胆管が合流する左右肝管、総肝管、胆嚢管および
胆汁を胆嚢に運ぶ総胆管からなる一連の胆汁排拙路と途
中胆汁を貯留する胆嚢の両者を指している。

【０００３】通常、成人では、この胆道を介して１日に
約５００ml〜約１，５００mlの胆汁が十二指腸に向けて
分泌されるが、胆道腫瘍や周辺臓器の腫瘍による圧排な
どで胆道狭窄が生じると、胆道内に胆汁欝滞が生じ、こ
の胆汁欝滞により胆汁内粘液やビリルビンカルシウムな
どが沈殿凝集し易い状態になる。この胆汁欝滞により胆
道内に胆砂、胆泥、胆石などが形成され、十二指腸より
の逆行感染が生じ易くなる。また、胆道が完全閉塞に陥
ると、閉塞性黄疸となる。

【０００４】この胆汁欝滞や胆道閉塞が生じた場合に、
医師は、それらを解除するために、経皮経肝的（ＰＴＢ
Ｄ）にチューブを刺入して胆汁を体外に誘導し治療に当
たっている。この場合、胆道内に造影剤を直接注入して
胆道を造影し、その像により胆汁欝滞や胆道閉塞の原因
となる腫瘍や胆石などの胆管内病変を診断することが多
いが、さらにそのルートを拡張して、胆道鏡を胆道内に
挿入して胆管内を精査・観察し、胆汁欝滞や胆道閉塞の
原因となる腫瘍や胆石などの胆管内病変を診断・治療す
ることが、胆道鏡を初めとする光学機器の進歩に伴っ
て、近年多くなっている。

【０００５】しかし、胆汁欝滞が生じると、直接胆道造
影した場合には肝臓内の細胆管まで十分に造影されず、
また胆道鏡を使用した場合にも胆道内病変（腫瘍や胆石
を含む）を明瞭に精査・観察できず、多くの場合的確な
診断が行えないといった問題が生じている。従来は、予
め胆管内に生理食塩液を注入した後に、胆管内を検査・
観察していたが、粘液を主体とした胆管内物質は除去さ
れず、十分な効果は得られなかった。

【０００６】一方、胆石はコレステロール結石と色素石
に大別される。Ｎ−アセチルシステインはコレステロー
ル結石の溶解を促進させる作用を有することが知られて
いるが、その作用は弱く、約１０時間から数週間の接触
を必要としている（Scand.J.Gastroent.,24,373-380(19
89);Gastroenterology.,98,454-463（1990））。これに
関連して、発明者は胆石を効果的に崩壊させる目的でＮ
−アセチルシステインと炭酸水素アルカリ金属塩との併
用を提案した（EPC 0497724A1）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】そこで、このような状
況に鑑みて、本発明者は、胆道精査時に、胆管内物質を
除去する胆管清浄剤があれば医師による胆管内の疾病の
診断や治療が迅速かつ正確に行われ、ひいては患者の負
担の軽減にもつながるとの観点に立って、そのような胆
管清浄剤を見出すべく鋭意研究を重ねた。その結果、本
発明者は、胆管内の精査・観察時に、予め胆管内にＮ−
アセチルシステインを直接注入することによって、胆管
内物質が除去されて胆管内が清浄化される結果、胆管の
内部を明確に観察でき、また胆管内病変（腫瘍や胆石）
を写真撮影した場合にも明瞭な像が得られることを見出
して、本発明を完成するに至った。

【０００８】

【課題を解決するための手段】この発明によれば、有効
成分としてＮ−アセチルシステインまたはそのアルカリ
金属塩を１０〜４０ｗ／ｖ％含有し、ｐＨが7.0〜8.0に
調整されてなる水溶液からなる胆管清浄剤が提供され
る。

【０００９】この発明の胆管清浄剤は、胆管内に生じた
胆石を実質的に崩壊または溶解はしないが、胆管壁に付
着する粘液を主体とした胆管内物質（胆泥・胆砂を含
む）を除去する効果を目的としたものである。従って、
この胆管清浄剤は、胆管内の精査・観察などの胆道の診
断や治療に当たって、予め使用され、胆道病変を容易か
つ的確に診断するのに有用である。この発明の胆管清浄
剤は、Ｎ−アセチルシステインまたはそのアルカリ金属
塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）を有効成
分として含有する水溶液からなる。水溶液中の有効成分
の濃度は、約１０〜４０ｗ／ｖ％（以下％は、特に断ら
ない限りｗ／ｖを意味する）、好ましくは約１０〜３０
％、さらに好ましくは約１５〜２５％、例えば１５％、
２０％、２５％である。水溶液のｐＨは、約7.0〜8.0好
ましくは約7.5〜8.0、例えば7.5、7.6、7.7、7.8、7.
9、8.0を示すように調整される。この目的のためｐＨ調
整剤として生理的に受容可能な塩基、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどが使用される。特に、炭酸水素ナトリウ
ムの使用が好ましい。

【００１０】この発明の胆管清浄剤は、注射剤又は注入
剤の製剤化で使用される緩衝剤、等張化剤、防腐剤、抗
生物質などの各種添加剤を含有してもよい。ここで使用
できる防腐剤としては塩化ベンザルコニウム等の四級ア
ンモニウム塩、パラベン類（例えばパラオキシ安息香酸
のメチルエステル、エチルエステルなど）、クロロブタ
ノールなどが挙げられる。さらに、場合により他の胆管
清浄力を有する化合物を１種または２種以上含有しても
よい。

【００１１】この胆管清浄剤は、水、好ましくは蒸留水
もしくは滅菌水に所定量の有効成分を溶解し、ｐＨ調整
剤を添加してｐＨを調整することにより作ることができ
る。また、この胆管清浄剤は、Ｎ−アセチルシステイン
を、液剤に通常配合されるｐＨ調整剤と共に精製水に溶
解して、常法に従って液剤の形態に調製することもでき
る。

【００１２】この発明の１つの観点によれば、上記の胆
管清浄剤の使用法が提供される。すなわち、患者（例え
ば胆道腫瘍や胆嚢周辺臓器の腫瘍があるかもしくは疑わ
れる患者、胆石などによる胆道疾患があるか疑われる患
者など）の胆管内に、この発明の胆管清浄剤を胆管内容
量とほぼ同量で注入し、一定時間保持して、胆管を清浄
する。その後、清浄された胆管を、造影剤を注入してＸ
線などで撮影するか、あるいは胆管内に胆道鏡を直接導
入することにより、胆管を診断し得る。造影剤の例とし
ては、イオパミドールおよびアミドトリゾ酸ナトリウム
メグルミンなどが挙げられる。

【００１３】上記の方法において、胆管清浄剤の胆管内
への注入は、経皮経肝チューブ又は胆管内に留置のチュ
ーブを介して行うことができる。胆管清浄剤の胆管内の
保持は、上記のチューブをクランプすることにより行う
ことができる。

【００１４】この発明の胆管清浄剤の使用量は、有効成
分の濃度、患者の年令、体重および症状などによって変
化する。例えば、Ｎ−アセチルシステイン含有水溶液
が、胆管内容量とほぼ同量（成人で通常１０〜２０ml）
用いられる。保持時間は、通常約２０〜３０分である。
この１回の使用により、不十分な場合は、複数回、例え
ば２〜１０回、注入・保持操作を繰り返すことができ
る。なお、胆管清浄剤のくり返し注入時は、各注入の後
に生理食塩液（例えば使用した胆管清浄剤の量と同じ又
はそれ以上）を用いて胆管より胆管清浄剤を排出するこ
とが望ましい。

【００１５】

【実施例】

〔実施例〕 胆管清浄剤 次の処方で、常法により、胆管清浄剤を調製した。 Ｎ−アセチルシステイン １．７６２ｇ （Ｎ−アセチルシステインナトリウムとして ２．０００ｇ） 炭酸水素ナトリウム ０．９５２ｇ 滅菌精製水を加えて全量で１０ｍｌにした。

【００１６】次いで、この液をアンプルに充填して、胆
管清浄剤とした。 〔試験例１〕日本消化器外科学会雑誌第８５巻第９号１
７２４頁（１９８８年）に報告された上田等の方法に準
じて、犬の胆汁欝滞並びに胆道感染モデルを作製した。
すなわち、体重約１５ｋｇの雑種成犬を使用し、肝左葉
２区域よりドレナージされる胆管枝に外径１ｍｍのチュ
ーブを挿入し、十二指腸側は結紮切除した。これにより
部分肝に胆汁欝滞の状態を作製し、さらに臨床分離菌株
であるエシェリシア・コリ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）とバクテロ
イデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ Ｆｒａ
ｇｉｌｉｓ）をそれぞれ１０⁷個同時に接種し、３か月
後に犬の胆汁欝滞並びに胆道感染モデルを作製した。

【００１７】このようにして胆汁欝滞モデルを作製した
犬の胆管内に、留置したチューブより、実施例１で調製
した２０％胆管清浄剤（以下、本剤と略称する。）１０
ｍｌを注入した。本剤を注入する前と注入３０分後に、
それぞれ胆道鏡を用いて胆管の写真撮影を行った。その
結果、本剤を注入する前は、肝内胆管には、胆汁欝滞に
より生成した粘液および胆砂・胆泥などの胆管内物質が
胆石と混ざり胆管内を占拠しているため、胆管壁の性状
や胆石の所在等を明瞭に観察しづらいことが確認されて
いた。これに対して、Ｎ−アセチルシステインを含有す
る本剤を注入して撮影した場合には、本剤の胆管内物質
溶解・除去作用により、粘液および胆砂・胆泥は除去さ
れ、抹消胆管枝まで明確に観察することができた。本発
明の胆管清浄剤は、優れた胆管内物質溶解・除去作用を
有するので、胆道精査時に併用する胆管清浄剤として有
利に用いることができる。また、本発明の胆管清浄方法
によれば、胆管内物質が溶解・除去されて胆管内が清浄
化されるため、胆道精査時に胆管の内部を明瞭に精査・
観察することができる。

【００１８】〔臨床例〕インフォームドコンセントの得
られた２例について、胆道精査、胆管清浄を目的とし
て、Ｎ−アセチルシステイン含有の本発明の胆管清浄剤
を使用した。 （ケース１）肝内結石症（術前胆道精査）患者（４４
才、女性） 肝内結石症を疑われていた上記患者の肝内胆管枝に結石
が充満していたため、ＥＲＣＰ(Endoscopic pancreatic
o-cholangiography)等の逆行性の造影を行ったが、結石
部位のみならず、その存在すら同定できなかった。そこ
で、ＰＴＢＤ(percutaneous transhepatic biliary dra
inage)−チューブを刺入し、そこよりＮ−アセチルシス
テイン含有の本剤を6ml／日、３回投与した結果、充満
した胆管枝内は結石のみとなってスペースが生じ、同チ
ューブよりの造影にて中枢側への通過が良好になり、結
石充満胆管枝のみならず、肝内胆管がすべて造影され、
術後精査に大変役立った。

【００１９】（ケース２）総胆管結石症患者（８５才、
女性） 高齢者例で手術不可能と判断し、胆道鏡を用いて除去し
た。しかし、胆石が胆管内物質の中に埋没し、同定すら
不可能なため、胆管内清浄のためにＰＴＣＳ(percutane
ous transhepatic cholangioscopy)−チューブからＮ−
アセチルシステイン含有の本剤１８ｍｌを３回注入し
た。その結果、胆管内で胆石のみが存在する状態とな
り、胆道鏡でもはっきりと同定できるようになった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてＮ−アセチルシステイン
   またはそのアルカリ金属塩を約１０〜４０ｗ／ｖ％を含
   有し、ｐＨが7.0〜8.0に調整された水溶液からなる胆管
   清浄剤。
2. 【請求項２】 ｐＨが炭酸水素ナトリウムによって調整
   された、請求項１に記載の胆管清浄剤。
3. 【請求項３】 Ｎ−アセチルシステインまたはそのアル
   カリ金属塩の濃度が約１５〜２５ｗ／ｖ％である請求項
   １に記載の胆管清浄剤。
4. 【請求項４】 Ｎ−アセチルシステインのアルカリ金属
   塩がナトリウム塩である請求項１に記載の胆管清浄剤。