JPH03173858A - ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキシ―ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、特許請求項に記載した対象物、すなわち、三
ヨウ素化されたイソフタル酸ジアミド、その製造方法、
それを含有するレントゲン造影剤、ならびにそれのレン
トゲン造影剤製造への使用に関する。

［従来の技術］ 治療の目標およびその成功のための前提条件は、正確な
診断である。診断の分野においてもその可能性は近年著
しく増大しており、その際、特にレントゲン診断は臨床
において解剖学的な詳細を選択的にまた優れた正確度を
もって造影するようになっている。しかし多くの場合、
その各々の構造は、レントゲン造影剤を使用して始めて
目に見えるようになる。特にこのことは、極く微細なカ
テーテルの開発とレントゲン技術の開発が大きい役割を
果たしている血管に対してあてはまる。カテーテルおよ
びレントゲン造影剤を使用する血管の簡単な診断のため
の造影には、侵襲が少なく安価な処置が多数開発されて
いる。従って、例えば冠動脈自身をレントゲン機内で狭
窄を造影した直後に、直ちに特殊なカテーテルを使用し
てバルーンを膨張させてほぼ常態の血流を回復すること
も可能である。造影剤を繰り返し注入することにより、
バルーンの正確な位置と血管の拡大とが一歩一歩追跡で
きる。この方法により患者にとって非常に経費がかかり
重荷となる心臓切開手術が不用となる。これ以外の治療
へのカテーテルと造影剤による血管造影の応用は、血管
奇形または腫ようのおそれのある血管の塞栓形成である
。この場合にも造影剤を度々くり返し流入してすべての
過程を監視できる。

通常のレントゲン技術とは対照的に、コンピューター断
層撮影法は、非常に優れた立体的解像度に達した身体の
断層像を与える。フンビューター断層撮影法の濃淡解像
度は通常の投射撮影の濃淡解像度よりも非常に優れてい
るけれども、多くの病的変化を確認するためには造影剤
が必要である。各撮影（断層）が−秒以下で終わる最新
の装置では特に有利であることが分かっている。それ以
後病理学的変化を特徴づけるために、障害の造影剤含有
量は、与えられた時点における値が分かるだけではなく
なった。急速な血管注射により、造影剤の流入および流
出を正確に評価でき、これより有用な追加情報、例えば
血液の供給量および腫瘍の構造が得られる。一般にそれ
ぞれの造影剤注入により一層が観察できるだけなので、
繰り返し注入が必要となる。

また尿路の撮影の際には、高濃度の造影剤を急速に注入
すると最善の結果が得られる。

これらの開発により、レントゲン造影剤の品質に対する
要求は常に増大している。

１、）　　濃度 造影剤のレントゲン線密度には、造影剤が希釈されない
限り、使用溶液中のヨウ素含有量が唯一の因子として関
係する。造影剤が高速度でカテーテルを通り血管に注入
される血管造影の場合に、このことが特に該当する。す
なわち造影剤が血液を追い払っているからである。ヨウ
素濃度が高ければ高いほど、微細血管の造影にはより良
く適合する。極端にヨウ素濃度が高い造影剤は、血管が
完全に閉塞しているか、また無傷の末梢血管と連絡する
より細い流路が存在するかおよび／または周辺組織が微
細な迂回流路（側副枝）により血液を供給しているかを
知る場合に特に有用である。さらに、撮影条件がこれ以
外は適当でない場合、例えば衰弱した患者の身体に対し
照射が非常に長くなるような場合に、高ヨウ素濃度が重
要となる。

多数の他の診療の際にも、体内での造影剤の希釈が非常
に高い（心室内、大動脈内または静脈内ディジタルサブ
トラクション血管造影）ので、または規定の投与量（ヨ
ウ素ｇ／患者またはヨウ素ｇ／体重ｋｇ）を得るための
注入量を出来る限り少なくするための単なる臨床的理由
のために、この高い造影剤濃度が適している。

現在まで利用できるレントゲン造影剤では、最高で実用
ヨウ素濃度３２０〜３７０＋１１９／講ａに達している
。この原因は、高濃度では粘度が高くなり、および／ま
たは適合性が不良となるためである。適合性の問題は高
いヨウ素濃度の溶液では浸透圧濃度（Ｏｓｍｏｌａｌｉ
ｔａｅｔ）が高いために起こる。

Ｌニー牲亙 レントゲン造影剤は通常高濃度溶液である（５０〜＞８
０重量％）。この溶液は非常に粘稠であるが、これは一
部は単に水含有量が溶液＋ＩＱ当たり１ｇより遥かに低
くなるためである。他方では、造影剤の使用の際に、し
ばしば大量（３０〜１００＋Ｃ）を出来るだけ太過ぎな
い針を用いて急速に注入するか、あるいはより問題があ
るが、造影剤注入の他に、バルーンの取りつけまたは局
所の血圧測定ができるように所々に狭い通路がある１メ
ートル以上の長いカテーテルを通して注入する様な要求
がある。すでにある方法では加圧注入が利用されている
が、造影剤溶液の粘度は３７℃において約１０ｃＰを限
度としなければならない。

注入性が悪い他に、粘稠な造影剤はさらに血液との混和
性が良くない（心臓内または血管内に均一に充填しない
で縞状となる）、および毛細管、例えば肺内の通路の閉
塞を起こす欠点がある［Ｍ、　Ｌａｎｇｅｒ、　　Ｒ，
Ｆｅ１ｉｘ、　　Ｒ，Ｋｅｙｓｓｅｒ。

Ｕ、　５ｐｅｃｋ、　　Ｄ、　Ｂａｎｚｅｒ　：静脈内
ディジタルサブトラクション血管造影の撮影品質に対す
る造影剤中のヨウ素含有量の影響（Ｂｅｅｉｎｆｌｕｓ
ｓｕｎｇｄｅｒ　　ＡｂｂｉｌｄｕｎｇｓｑｕａｌｉＬ
ａｅｔ　　ｄｅｒ　　ｉ、Ｖ、　　ＤＳＡｄｕｒｃｈ　
　ｄｉｅ　Ｊｏｄｋｏｎｚｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｄｅｓ
　　Ｋｏｎｔｒａｓｔ−ｍｉｔｔｅｌｓ、）　　Ｄｉｇ
ｉｔ、　　Ｂｉｌｄｄｉａｇｎ、　５　：　ｌ　５４〜
１５９　（１９８５）］。これら全ての理由から血管に
使用するレントゲン造影剤は可能な限り流動性が良くな
ければならない。

３、）浸透圧濃度 大部分の利用分野におけるレントゲン造影剤はヨウ素を
非常に高濃度に含有しなければならないので、最初に開
発された調合物は血液や組織に対して著しく高圧であっ
た。このため、場合によれば、例えば激しい痛み、血管
の損傷および心臓の循環障害のような困難な一連の副作
用を惹起する。その上、ある種の診療では、造影剤の浸
透による高い希釈により造影が妨害される（尿路造影）
。

一方、新規の非イオン性造影剤による改善が試みられて
いる［Ｂ、　Ｈａｇｅｎ　：イオヘキソールおよびイオ
グミドー二種の新規非イオン性放射造影剤：末梢血管撮
影において、イオクサグレートに対するランダムで内部
個別化した二重盲検法の研究（Ｉｏｈｅｘｏｌ　ａｎｄ
　　１ｏｐｒｏｏ＋ｉｄｅ−Ｔｗｏ　　ｎｅｗｎｏｎ−
ｉｏｎｉｃ　　ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ　　ｒａｄ
ｉｏ′ｃｏｎｔｒａｓｔｍｅｄｉａ　：　Ｒａｎｄｏｍ
ｉｚｅｄ、　　１ｎｔｒａｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｄｏ
ｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ　５ｔｕｄｙ　ｖｅｒｓｕｓ　ｉｏ
ｘａｇｌａｔｅ　ｉｎ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎｇｉ
ｏｇｒａｐｈｙ、）　Ｉｎ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅｄ
ｉａ、　Ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙＶｏｌｋｅｒ　Ｔａｅｚｅ
ｒ　ａｎｄ　Ｅｂｅｒｈａｒｄ　Ｚｅｉｔｌｅｒ　（１
９８３）　、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａ
ｇ、　１０４〜ｌ　１４頁］。しかし、この痛みを伴う
使用でも、高濃度のコントラストの良い造影剤の調合物
（３５０〜３７０ｍｇヨウ素／Ｉｌ＋１２）が使用でき
ないが、これは７５０　＋ｏｏｓｍ／　ｋｇ　Ｈ２０で
なお血液の２゜５倍の浸透圧濃度であり、そのため痛み
を伴うからである。

４、）溶解性 水溶性レントゲン造影剤は通常トリヨードベンゼンを経
由して誘導する。この化合物自身は、実質的に不溶性で
、かなり有毒でもある。この分子には側鎖により溶解性
および適合性を改善するために置換できる三個の位置が
残っている。この両特性は、側鎖が大きくなるほど最適
化が容易である。しかし大きい置換基は分子内のヨウ素
含有率の相対的低下（分子量に対するパーセント）、望
ましくない粘度の増加ならびにすでに低い高濃度溶液中
の水分の低下を引き起こすが、これは、所定のヨウ素濃
度で、溶液内の有機物質量が増加すると水分の負担にな
るからである。

このために、可能な限り高い溶解度と、可能な限り小さ
い側鎖による良好な適合性の間の妥協点を見出さなけれ
ばならない。

下記の表２）〜６）に表示しＩ；化合物は、現在におけ
る最良の造影剤である。分子量７７７〜８２１１ヨウ素
含有量４６〜４９％、粘度８゜ＩＣＰ（Ｊ３５０１＋９
／ＩＩ（２，３７℃）−１浸透圧源度５８０１１１１０
０５／２２９　Ｈ２Ｏ（Ｊ　３７０ｍｇ／ｍｆｆ）およ
びＬＤ５０値（マウス）ヨウ素１５ｇ／に９が最良の場
合に到達出来る値であることが分かるが、ここで、この
現在までの最適値を同時に満足する化合物は無いことに
注意する必要がある。

［発明が解決しようとする課題］ この間に新たな要求が発生している。すなわち、激しく
損傷してしまっている血管領域への繰り返し注入、従来
慣用の鎮痛薬の前適用が不要となること、麻酔薬の使用
または造影剤溶液に局所麻酔薬添加が不要となること、
総計して高い投薬量および一部で繰り返し行われている
老齢或いは病状の悪い患者に対する検査および／または
治療から、より浸透圧濃度が低い造影剤およびこれによ
る適合性の改善に対する希望が強くなっている。−人の
同一の患者に対し必要な血管の一部の拡張を繰り返す際
に、処置をする患者からこの種の治療の同意を得るため
には、このような改善された造影剤が前提条件となる。

その外、調整した造影剤、例えば微細カテーテルを通す
注入可能性および血管中での造影能力などの実際的臨床
特性は、粘度と直接関連するので（上記参照）、その粘
度データが既知の薬剤と比較して低下されている造影剤
の提供が望ましい。

したがって、このような要求事項に適合するようなレン
トゲン造影剤に対する要求が存在し、その際、多数の特
性に負荷をかけて、その外のより重要な一種の特性を改
善するより、できるだけ多数の要求事項に適合する一種
の薬剤を発見する方が望ましい。

［課題を解決するための手段］ この課題は、本発明により解決される。

ヨーロッパ特許出願公告第０　０１５　８６７号明細書
には、請求している一般式Ｉに相当する化合物が記載さ
れている： ［式中、 アミド基−Ｇｏ−Ｎ、ＲＩＲ２および−Ｃ〇−Ｎ　、Ｒ
３Ｒ４は互いに異なっており、Ｒ１は水素原子または低
級アルキル基、Ｒ２は直鎖または分岐鎖モノまたはポリ
ヒドロキシアルキル基、 Ｒ３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４は直鎖また
は分岐鎖のモノまたはポリヒドロキシアルキル基、 Ｒ５は低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルまた
は低級アルコキシ−低級アルキル基Ｒ６は水素原子また
はヒドロキシル化されていてよい低級アルキル基 を表す１゜ この内、最も好適な化合物は、ウルトラビス■ ト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）として市販されているイオプ
ロミド（実施例６．７．８）である（表参照）。

驚くべきことに、５−ヒドロキシアセトアミド−２，４
，６−トリヨード−イソフタル酸−（２，３−ジヒドロ
キシ−Ｎ−メチルグロビル”）　−（２−ヒドロキシ−
エチル）−ジアミドは、上記の条件を満足していること
を発見した。

この化合物は、ヨーロッパ特許（ＥＰ）第００１５　８
６７号明細書中には公開されていない。この新規の化合
物は、ヨウ素含有量が５〜２％上昇しているにもかかわ
らず水によく溶解する。本発明の三ヨウ化芳香族への親
水性置換基の配置は、従来公知の化合物とは対照的に多
くの点で適合性が良好である。

表から分かるように、本発明の化合物Ｎｏ、１は、６種
の全ての造影剤の各々の最良値を全て備えている。粘度
及び浸透圧濃度の値は、ヨーロッパ特許（Ｅ　Ｐ）第０
　０１５　８６７号明、ｍ書に記載されている化合物（
イオプロミド）の値と比較して、約３０．５％および２
３．４％改善されている。これに対して、既知の５種の
造影剤中での最大の改善率は、２２．９％（イオヘキソ
ール／イネキシラン）もしくは１８．１％（イオパミド
ール／イオメプロール）でありこれも二種の異なった化
合物に分かれているＬＤ５０値（マウス）は表中で最良
である。

本発明の化合物の優れた特性により、血管を損傷せず、
最も不利な環境下でも非常に微細、またはほとんど血液
が流れていない血管でも造影する。血液の各成分および
細胞膜の損傷は、比較して著しく少ない。この新規のレ
ントゲン造影剤の適合性により、高濃度で使用できるの
みならず、非常に敏感で既に損傷している血管部位また
は心臓循環システムを含む多数の疾病の患者にも大量に
使用できる。この新規の造影剤は、急速注入性、肺臓内
での円滑な流通および腎臓における急速で選択的な排泄
に基づき、コンピューター断層撮影、静脈内ディジタル
サブトラクシ３ン血管造影撮影並びに尿路造影撮影に特
に適している。

最後に、今日好まれている非イオン性レントゲン造影剤
は、製造に経費がかかっていることも考慮に入れるべき
である。非常に高い患者名たりの量（＞２００ｇまで）
により、造影剤は、放射診療において少なくとも重要な
コスト７アクターの一部となっている。したがって、製
造コストを更に高めることなく良好な特性が達成される
ことは本発明の化合物の利点である。

この新規の造影剤は、化学的安定性が良好で、加熱消毒
にも長期間の貯蔵にも適しており、またその他の好まし
くない緩衝剤または安定化剤は必要としない。薬剤調合
は、一般に使用側の特定の要求に適合出来る。血管内注
入または輸液には、造影剤ヨウ素５０ｍｙ／ｍＱ〜ヨウ
素４５０ｍｇ　／ｍＱ、好ましくはヨウ素ｌＯＯ〜４２
０ｍｇ／ｍ（ｌの水溶液が適している。この溶液は、生
理的に認容性の緩衝剤（炭酸水素塩、リン酸塩、クエン
酸塩、トリス（Ｔｒｉｓ）等）、安定化剤（ＥＤＴＡ、
ＤＰＴＡ等）、電解、質（Ｎａ”、　Ｃａ”、　Ｋ　”
、　Ｍｇ”、　ＨＣＯ３−、Ｃ１−等）、浸透圧濃度の
調整剤（マンニット、グルコース等）または薬効のある
物質（血管拡張剤、凝固防止剤等）を含有してもよい。

同じ溶液は、任意の身体の空洞、組織またはその他の構
造の造影に使用できるが、その際に、この造影剤は造影
箇所に直接注入するか他の方法で送り込む。

本発明の造影剤のその他の応用は、胃腸分野の撮影に経
口投与が可能である。この目的には、使用前に溶液とす
る粉末状、または濃縮液または完成製品として造影剤を
提供出来る。どの場合にも、造影剤には、生理的緩衝剤
、安定化剤、浸透圧濃度調整剤、薬効のある物質、保存
剤、矯味剤および／または発泡剤を含有してもよい。

一般に本発明の薬剤は、２〜５００．Ｌばしば２０〜２
００　ｍＱ／検査の量で投与する。

種々の医学で使用される器具、製剤または薬品へのこの
造影剤の添加により、身体中のその残留は、放射線学的
に調整できる。

最後に、この新規造影剤は比重が高く、粘度が低くまた
生理学的特性ｌ；基づき、生物学的物質の分別のための
等比重遠心分離における密度勾配媒体（Ｄｉｃｈｔｇｒ
ａｄｉｅｎｔ−Ｍｅｄｉｕｍ）としても適している【ヨ
ウ素化物の密度勾配媒体による生物的分離（Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　　５ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　　１ｎ１ｏｄ
ｉｎａｔｅｄ　　Ｄａｎｓｉｔｙ　　Ｇｒａｄｉｅｎｔ
　　Ｍｅｄｉａ）。

Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　　Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ　　　
Ｌｔｄ、、Ｌｏｎｄｏｎ　　ａｎｄＷａｓｈｉｎｇｔｏ
ｎ　　Ｄ、Ｃ，、Ｅｄ、Ｄ、Ｒｉｃｋｖｏｏｄ）］　　
。

さらに本発明は、５−ヒドロキシアセトアミド−２，４
，６−１−リョードーインフタル酸−（２，３−ジヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−
エチル）−ジアミドの製造方法にも関し、これは公知の
方法により、−紋穴■： １式中、Ｒ３は水素原子およびＲコは２−ヒドロキシエ
チル基、あるいはＲ３はメチル基、Ｒコは２．３−ジヒ
ドロキシプロピル基であって、そのヒドロキシ基は保護
されていてもよ＜、Ｒ’５は保護されたヒドロキシ基、
Ｘｌｉ反応性の酸基またはエステル基を表す］で表され
る化合物と、−紋穴■： ［式中、Ｒ３が水素原子、Ｒ’４が保護されていてよい
２−ヒドロキシエチル基である場合には、Ｒ１はメチル
基であり１．　Ｒ’２は２，３−ジヒドロキシグロビル
基であって、そのヒドロキシ基は保護されていてもよい
か、あるｌ、）は、Ｒ３がメチル基、Ｒ’４が必要なら
ば保護されている２、３−ジヒドロキシ基を表している
場合には、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ′２はそのヒドロ
キシ基は保護されていてもよい２−ヒドロキシエチル基
を表すコで表される塩基とを反応させ、次いで存在する
ヒドロキシの保護基を離脱させることよりなる。

反応性の酸またはエステル基Ｘとしては、特にハロゲン
、例えば−Ｃ１，−Ｂｒ、または−■がこれに該当する
。Ｘがアジド基、アルコキシカルボニルオキシ基または
反応性エステル基の残基、例えば通常の一〇−アルキル
、Ｏ−アリールまたは　−〇−ＣＨ２−ＣミＮ　を表す
場合には、原則的に転換も実施しうる。ＸがＣＩを表す
出発物質から出発するのが有利である。

出発物質■および■中に存在するヒドロキシ基は、遊離
でも保護された形であってもよい。

このヒドロキシ基が保護された形で存在している場合に
は、中間ヒドロキシ保護基に適していると一般的に知ら
れている全てのヒドロキシ保護基が使用されるが、すな
わち、これらは、容易に導入でき、その後、最終的に希
望する遊離ヒドロキシ基に戻す場合に容易に離脱するこ
とができるものである。好ましくはエステル化による保
護、例えばベンゾイル、アルカノイルまたはアシル、好
ましくはアセチル基、ｌ、２ジオールの場合には環状亜
硫酸エステルの導入による保護［Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋第１３巻（１９８２
）３６４頁］が有利である。

好適な保護基は、エーテル基、例えばペンジルジおよび
トリーフェニルメチル−エーテル基ならびにアセタール
およびケタール基が、例えばアセトアルデヒド、アセト
ンまたはジヒドロビランである。

アミド化反応は、好適な溶媒中で、０〜１００°Ｃ１好
ましくは２０〜８０℃において行う。

好適な溶媒には、特に極性溶媒、例えばアセトン、水、
ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テ
トラヒドロ７ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメタボール等およびこれらの混合物
が挙げられる。アミド化反応は発熱反応であるので、反
応温度を約５０°０に保てるように、必要ならば反応混
合物を軽く冷却するとよい。アミド化反応によりＨＸが
遊離するので、中和のためにＣＯｘ−基１個当たりに２
当量の塩基、さらに好適には約１０％の過剰を必要とす
る。実際の手順では、溶解または懸濁している出発物質
■と塩基■２当量、または塩基１１１１当量およびプロ
トンアクセプターとなる塩基■とは異なる塩基ｌ当量と
を反応させる。

中和のためのプロトンアクセプターとして、好ましくは
、第三級ア・ミン、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミンまたはピリジン、ならびに無機塩基、例えばア
ルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩また
は炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシ
ウムまたは水酸化マグネシウムを使用する。

反応過程で発生する無機又は有機の塩は、公知の方法に
より分離するが、好ましくは例えば公知の吸着剤、例え
ばダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）またはアンパライト（
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｘ　Ａ　Ｄ　−ｄ２および−４
を通す通常のイオン交換カラムまたは濾過による。

最終的に希望するヒドロキシ基を遊離させる中間で導入
した保護基の離脱は、同様に専門家が一般に使用してい
る方法により行う。したがって保護基の離脱は、特別な
反応段階を用いずに、反応生成物の後処理および単離と
共に行うことができる。然し、通常のように別個の反応
段階により行ってもよい。例えばアシル保護基はアルカ
リ性加水分解により、またアセタール、ケタールまたは
エーテル保護基は酸性加水分解して離脱できる。

式■の出発物質は、容易に入手できる５−ニトロ−イソ
フタル酸−モノ−エチルエステルから得ることが好まし
い。エステル基のアミツリシスにより、まずアミド基−
Ｎ、Ｒ３Ｒ’４を導入する。アミド基中に存在するヒド
ロキシ基が遊離状態の場合には、必要ならばこれを通常
の方法、例えばＯ−アセテートにより保護スる。

引続くニトロ基の還元により芳香族アミノ基にすること
は、同様にそれ自身公知の方法、例えばラネーニッケル
またはＣａＣ０Ｂに担持したＰｄを用いて、水または低
級アルコール、例えばメタノールまたはエタノールの存
在下で、常圧または加圧下で行う。このようにして得ら
れた５−アミノ−イソフタル酸−モノアミドは、常法に
より三ヨウ化し、遊離カルボキシル基は、酸ハロゲニド
基、好ましくは一〇〇ＣＩ−基にする。塩化チオニルと
の反応において、２゜３−ジヒドロオキシプロピルアミ
ドを使用する場合には、（上記のように）近接ジオール
基は同時に亜硫酸エステルとして保護する。然し、この
ヒドロキシル基は、先ず例えばアセテートとして保護し
、引続きカルボキシル基を酸ハロゲニドに転換すること
もできる。次いで芳香族アミノ基を、常法により、反応
性Ｒ’５−ＣＨ２−〇〇−酸誘導体によりＮ−アシル化
して一紋穴■の出発物質とするが、ここで例えばアミン
は、不活性溶媒、例えば酢酸エステル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦｓ　’；ク
ロルエタン、ピリジン、ＤＭＡ。

ＤＭＦ等の中で、温度Ｏ０Ｃ〜１００°０において、反
応性Ｒ’５−ＣＨ２−Ｃｏ−酸誘導体、好ましくは相当
する酸ハロゲニド、特に好ましくは酸塩化物、または相
当する酸無水物と、好ましくは酸性触媒、例えばＨ２Ｓ
Ｏ４の存在下に反応させる。Ｒ’５−ＣＨ２−Ｃｏ−基
の導入は、酸ハロゲニド形成の前に行ってもよい。

実施例１ ａ）　　５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド ５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソ７タル酸−
（２−ヒドロキシ−エチル）−モノアミド（英国特許（
ＧＢ）第１　１４６　１３３号）３００．９６９　　（
５００ミリモル）をジオキサン３００ｒｔｒＱ中に懸濁
させ、４−ジメチルアミノ−ピリジン６．１ｇ　（５０
ミリモル）および無水酢酸５６．４ｍｄ（６００ミリモ
ル）を添加し、この反応混合物を内部温度８０℃におい
て撹拌する。約１時間後に溶液が生威し、２時間後に反
応は定量的となる。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エ
ステル３００１１＜１により希釈し、純粋の結晶を入れ
ると、５時間以内に製品が晶出する。これを吸引分離し
、酢酸エステルで洗浄し、５０°Ｃ１真空中で乾燥させ
る。ジオキサンの溶媒含有量ｌ０９２％を考慮して、３
２１ｙ　　（４４２，３ミリモル）、即ち理論量の８８
．４６％が得られる。

ジオキサン１０．２％、酢酸エステル０．２５％および
水０．８２％の存在を考慮した分析値計算値 Ｃ２５，５５Ｂ　２．５７　１５２．４５　　Ｎ　３．
８６　０１５．５４％実測値 ２５．８３　　２．６８　　５２．２１　　４．０５　
　　　　％ｂ）　　５−アミノ−２，４，６−）リョー
ドーイソ７タル酸−（２−アセトキシ−エチル）−モノ
アミド−塩化物 ５−アミノ−２，４，６−）リョードーイソフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド５７７９（ジ
オキサン１２％含有を考慮に入れて８００ミリモル）を
ジクロルエタン２゜８８ｆｆ中に懸濁させ、塩化チオニ
ル１７４．２ｍ１２（２，４モル）を添加し、反応混合
物を浴温１２０℃において還流下に煮沸する。１時間後
に懸濁液から溶液が生皮する。３時間後に反応は完了す
る。減圧下で過剰の塩化チオニルおよびジクロルエタン
を充分に留去する。部分的に油状、部分的に固体の残留
物をジクロルエタン１．３Ｑ中に入れ、スルフィニルイ
ミドを加水分解するために炭酸ソーダｌＯ水和物２２８
．９ｇ　（８００ミリモル）を少量宛添加する。懸濁液
の色はオレンジ色から明るい黄色に変わる。

これを濾過し、濾過残留物をテトラヒドロフラン１．８
αにより熱時に抽出し、濾過し、ＴＨＦ−濾液を蒸発濃
縮し、５０℃、真空中で乾燥させる。酸クロリド４８７
．１ｇ　（７３５，４ミリモル）が得られる。

分析値： 計算値 Ｃ２１，７６Ｈ１，５２Ｃ１５，３５１５７，４８Ｎ　
４．２３０　　９．６６％ 実測値 Ｃ２２，１５Ｈ２，０３ＣＩ　５．６７　１５６．９８
　　Ｎ　４．０３％ｃ）　　５−アセトキシアセトアミ
ド−２，４゜６−トリヨードーイソ７タル酸＝（２−ア
セトキシ−エチル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド−クロリド２
３８．５ｇ　（３６０ミリモル）をジオキサン１．１９
１２中に室温において溶かす。塩化アセトキシアセチル
１４６．５９　　（１，０８モル）を添加し、反応混合
物を８０〜９０℃において混合する。１２時間後に反応
は実質的に定量的に進行している。これを室温に冷却し
、種結晶を入れ、１０時間晶出させる。

結晶を吸引分離し、ジオキサンにより洗浄し、５０℃、
真空中において乾燥させる。結晶状製品２４６．５ｇ　
（溶媒ジオキサン１０．４％含有を考慮に入れて２８９
．ロアミリモル）、すなわち理論量の８０．５％の結晶
が得られる。

溶媒としてのジオキサン１０．４％含有を考慮に入れた
分析値： 計算値 Ｃ２８，２３Ｈ２，６１ＣＩ　４．１６　１４４．６９
　　Ｎ　３．２８０１６．９９％ 実測値 Ｃ２８，１８Ｈ２，４４ＣＩ　４．１８　１４４．９６
　　Ｎ　３．３５％ｄ）　　５−ヒドロキシアセトアミ
ド−２，４゜６−トリヨード−イソフタル酸−（２，３
−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル”）−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−ジアミド ５−アセトキシアセトアミド−２，４，６−トリヨード
−イソフタル酸−（２−アセトキシエチル）−アミド−
クロリド５３３．７９　　（０，７０ミリモル）および
炭酸ナトリウム１０水和物３００．４ｇ　（１，０５モ
ル）を室温においてアセトン２．６７Ｑ中に懸濁させ、
Ｎ−メチルアミノ−プロパンジオール−２，３９５゜７
ｇ　　（０，９１モル）を滴下する。アミン添加終了後
、懸濁液を１時間還流下に煮沸する。次いで室温まで冷
却し、固体を吸引分離し、濾液を充分に蒸発濃縮させる
。油状の残留物をｌ：ｌの割合で水に溶かし、溶液を５
０℃まで加熱し、３２％ＨａＯＨを連続的に添加してｐ
Ｈ１ｌ−１１，５において鹸化する。アセトキシ基の加
水分解の後、Ｉ（ＣＩにより中和し、溶液をカチオンお
よびアニオン交換樹脂おのおの３リツトルを用いて脱塩
する。水性溶出液を減圧下で泡立つまで濃縮する。無定
形の粗生成物４５０ｇが得られる。これを沸騰エタノー
ル７５０ｒｓＱ中に溶かし、純粋の結晶を加え、１２時
間、６０℃において結晶化させる。結晶を吸引分離し、
エタノールにより洗浄し、３２時間、５０℃、真空中で
乾燥させる。結晶３４５．４９（４６２，３５ミリモル
）、すなわち理論量の６６．９５％が得られる。

融点２５８〜２６０℃。

水０．３９％およびエタノール０．１％の存在を考慮し
た分析値： 計算値 Ｃ２６，６５ Ｈ２，７４ ■ ５０．７１ Ｎ　　５．５９ １５．２９％ 実測値 ２５．７３ ２．７９ ５０．６７ ５．５８ ％ ５−アミノ−２，４，６−１−リョードーインフタル酸
−（２，３−ジアセトキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−
アミド−クロリド［西独特許出願公開（ＤＯ３）第２９
　０９　４３９号中の実施例８ｃ１７４．８５ｇ　（１
００ミリモル）を乾燥酢酸エステル２２５ＩＩＩＱ中に
溶かし、塩化アセトキシアセチル３４．１３ｇ　（２５
０ミリモル）を添加し、５時間還流下に煮沸する。次い
で反応溶液を減圧下で油状になるまで濃縮しこの油状物
をアセトン２２５＋ｍｆｆ中に溶かし、炭酸ソーダ１０
水和物５７．２３９　　（２００ミリモル）およびエタ
ノールアミン９．１６ｇ　（１５０ミリモル）を加え、
５時間室温で撹拌する。次いで懸濁液を濾過し、濾液を
油状になるまで濃縮する。この油状物を水３００ｍ１２
中に溶かし、溶液をｓｏ’ｃに加熱し、濃厚カセイソー
ダを少量宛添加してｐＨ１ｌ−１１，５で〇−アセテー
ト塩を鹸化する。加水分解の終了後、塩酸で中和し、溶
液をカチオンおよびアニオン交換樹脂おのおの１リツト
ルを用いて脱塩する。水性溶出液を減圧下で泡立つまで
濃縮する。

無定形の粗生成物６５９が得られる。これを沸騰エタノ
ール１００ｍ１２中に溶かし、沸騰溶液に純粋の結晶を
加え、１２時間、６０〜７０℃で結晶化させる。結晶を
吸引分離し、エタノールにより洗浄し、４８時間、５０
℃、真空中において乾燥する。結晶５１．０２９　　（
６８，３ミリモル）、すなわち使用したアミンに対して
理論量の６８．３％が得られる。

実施例２ 実施例１ｄ）により製造した化合物の　■３７０ｍｇ／
ｍＱを含む注入液　１．５１２を製造するが、この際、
ヨウ素化合物　１０８９．１ｇを再蒸留水５００ｒａｒ
ｌ中に溶かし、この溶液を炭酸ナトリウム１．８９ｇに
よりｐＨ７，３に調節し、ＣａＮａ２　ＥＤＴＡ　　ｌ
　６２．３　　ｍｇを添加し、１リツトルとなるまで再
蒸留水を加え、細孔径０．２２μ寵のフィルターにより
濾過し、マルチバイアル中に充填し、２０分間１２０℃
において消毒して製造する。

実施例３ 実施例１ｄ）により製造した化合物の　■３７０１１９
／ｌｌ１１２を含む注入液ｌαを製造するが、これはヨ
ウ素化合物７２６−０６９を再蒸留水３３０ｒｓＱ中に
溶かし、ａ、ａ、ａ−トリス（ヒドロキシメチル）−メ
チルアミンＩ　２１１９およびＣａＮａ２　ＥＤＴＡ　
　Ｉ　Ｏ８，２＋１９を添加し、１　Ｎ塩＃５．６＋ｍ
ｆｆ４：ヨ’）　ｐ　Ｈ７，３４：１ｌｉｊＩＬ、細孔
径０．２２μ肩のフィルターで濾過し、マルチバイアル
中に充填し、２０分間１２０℃において消毒して製造す
る。

実施例４ 経口投与のために、実施例１ｄ）により製造した化合物
１００ｇに、蔗１１５ｇ、芳香物質０．５９およびポリ
オキシエチレンーホリオキシプロビレンーボリマ−１０
０ＴＲｇと緊密に混合し、無曹包装する。この粉末は水
中の懸濁液として投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−ヒドロキシアセトアミド−２，４，６−トリヨ
   ード−イソフタル酸−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メ
   チル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジア
   ミド。 ２、５−ヒドロキシアセトアミド−２，４，６−トリヨ
   ード−イソフタル酸−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メ
   チル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジア
   ミドの製造方法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿３は水素原子を表し、Ｒ′＿４は２−ヒド
   ロキシエチル基を表すかあるいはＲ＿３はメチル基、Ｒ
   ′＿４は２，３−ジヒドロキシプロピル基を表し、その
   ヒドロキシ基は保護されていてもよく、Ｒ′＿５は保護
   されたヒドロキシ基を表し、Ｘは反応性のある酸基また
   はエステル基を表す］で表される化合物と、一般式III
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿３が水素原子、Ｒ′＿４が保護されていて
   よい２−ヒドロキシエチル基を表す場合には、 Ｒ＿１はメチル基を表し、Ｒ′＿２は２，３−ジヒドロ
   キシプロピル基であって、そのヒドロキシ基は保護され
   ていてもよいか、 あるいは、Ｒ＿３がメチル基、Ｒ′＿４が保護されてい
   てよい２，３−ジヒドロキシ基を表す場合には、 Ｒ＿１は水素原子を表し、 Ｒ′＿２はそのヒドロキシ基は必要ならば保護されてい
   てもよい２−ヒドロキシエチル基を表す］で表される塩
   基とを反応させ、次いで存在するヒドロキシ保護基を離
   脱させることを特徴とする、５−ヒドロキシアセタミド
   −２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−（２，３−
   ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２−ヒドロ
   キシ−エチル）ジアミドの製法。 ３、陰影付与剤として請求項１に記載の化合物を含有す
   るレントゲン造影剤。