JPH05222011A - 診断処置での血餅形成危険の緩和用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 診断処置（具体的にはＸ線不透過性化合物が
必要とされる診断分野での処置）での血餅形成の危険を
緩和する組成物の提供。 【構成】 抗凝血性を有する非イオン性造影剤および医
薬的に許容しうる担体から成り、非イオン性造影剤が複
素環基を有する三ヨウ化フェニル化合物であることを特
徴とする。本発明に係る化合物として、例えば、一般式
XIVaを有するものが挙げられる。 〔XIVaにおいて、Ｒ_１＝Ｒ_２＝−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は診断処置での血餅形成危
険の緩和用組成物、更に詳しくは、抗凝血性を有する非
イオン性造影剤を有効成分とする血餅形成危険の緩和用
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】近年の診
断分野において、血管造影への使用には非イオン性造影
剤、たとえばヨーパミドール(iopamidol)およびヨーヘ
キソール(iohexol)が一般に普及している。この主な理
由は、非イオン性造影剤の静脈注射の副作用の頻度が、
ほとんどのイオン性造影剤(たとえばジアトリゾエー
ト、ナトリウムメグルミン等)の場合と比較して、２つ
の要因によって緩和されるという事実に終始する。

【０００３】しかしながら、非イオン性造影剤を用いる
血管造影処置での投与中に、限られた数のケースにおい
て血餅が見られることがある。このまれな障害現象につ
いて調べたところ、造影剤自体はイオン性あるいは非イ
オン性に拘わらず、積極的にトロンボゲン形成を引き起
こさないことが満場一致で確認されている。

【０００４】数種のインビトロ研究によれば、イオン性
造影剤は一般的に、その非イオン性対応物と比較して、
抗凝血性効果が大であることが認められている。従っ
て、血管造影処置に適する造影剤の慎重な選択には、他
の要因の中で、イオン性造影剤の大きな抗凝血性効果に
対しこれと非イオン性造影剤の固有の低い化学毒性との
バランスを考慮することが必要である。

【０００５】ところで、調査員はこのまれな血餅現象が
開業医が行う処置結果によるものと思っている。一見し
たところ、体内から吸引した血液を処置の前に数分間に
わたって、造影物質の注射器内に放置、すなわち、非イ
オン性造影剤と接触せしめておくと、血栓形成が起こり
うる。この限られた問題への主たる解決は、処置技術の
いろいろな改変および改良であると考えられている。そ
れでもやはり、この潜在的技術に基づく血餅に対する別
の予防策は、抗凝血剤の利用であった。またこの予防策
は、他の血栓形成の傾向にある被検者においても必要で
ある。

【０００６】抗凝血活性を有する物質として広く用いら
れている公知のものはヘパリンである。概して、特に高
凝血の病歴のある被検者において全身性ヘパリン投与が
採用されているが、血管造影処置は全身性ヘパリン投与
を保証しないと思われる。この種の処置には、ヘパリン
と造影剤の併用が試みられている。しかし、この試みに
困難が伴わないことはない。血塊とフィブリン溶解の自
然競合過程、並びにいずれかの方向へのアンバランス、
すなわちそれぞれ血栓症または出血が起こりうるという
問題を考慮すれば、一般にヘパリンの使用には危険は伴
わないと理解される。さらに、心虚血や虚血性脳損傷な
どの場合は血管造影中のヘパリン投与の結果によると思
われる。

【０００７】ヨーロッパ特許出願Ｎo．０３９０２４２
に、ヒト血液の赤血球凝集は、非イオン性造影剤に２０
〜６０mＭ濃度で塩化ナトリウムを加えることによって
緩和されうることが記載されている。しかし、このアプ
ローチは、非イオン性造影剤の重量オスモル濃度を増大
する望ましくない影響を持つ。

【０００８】血管造影処置あるいは血栓形成の高い可能
性が存在する患者のいずれかにおいて、非イオン性造影
剤を用いる改良組成物は、当該分野に対して有用な付加
となる。

【０００９】

【発明の構成と効果】すなわち、本発明は、非イオン性
造影剤を用いる、診断処置での血餅形成危険の新規な緩
和用組成物を提供するものである。また本発明は、かか
る緩和用組成物に用いる非イオン性造影剤である新規化
合物も提供する。本発明において、１個の複素環基を有
する三ヨウ化フェニル造影剤または少なくとも１個の複
素環基を有する三ヨウ化フェニル二量体造影剤を使用す
る。

【００１０】本発明は、その最も広い観点において、血
餅形成の可能性が存在する環境での血餅形成危険の緩和
用組成物に関係する。上述の如く、かかる危険は採用す
る個々の血管造影処置もしくは技法の結果によるか、あ
るいは診断処置に付される患者の固有性に基づくもので
ある。

【００１１】Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．７１０８８４(名称
“新規な非イオン性Ｘ線撮影造影剤")に、式:

【化３１】 の化合物において、予期しえない程度の抗凝血性が見ら
れることが開示されている。そこで、本発明によれば、
１個の非置換もしくは適当に置換した複素環基を有する
三ヨウ化フェニル化合物、または少なくとも１個の複素
環基を有するその二量体は、かかる複素環置換基を有し
ない非イオン性造影剤よりも大なる抗凝血性を示す性質
を持つことがわかった。

【００１２】特定のケースにおいて、かかる抗凝血活性
はイオン性造影剤のそれと同等もしくはそれより大であ
る。このことは、全ての診断処置、特に血餅形成の可能
性が問題と考えられる処置に対して安全策を高めると思
われる。すなわち、本発明はイオン性造影剤の使用と比
較して副作用が少なく、かつ他の非イオン性造影剤より
も大なる抗凝血性およびイオン性造影剤と同等もしくは
それより大なる抗凝血性を有するという利点を持つ。

【００１３】本発明で使用する抗凝血性を持つ非イオン
性造影剤は、ヨウ素で置換されていない位置の少なくと
も１つに複素環基を有する、式：

【化３２】 の三ヨウ化フェニル核を包含する。４〜６個のヒドロキ
シ基を有する化合物が好ましく、５個のヒドロキシ基を
有する化合物が最も好ましい。ヒドロキシ基の大部分を
複素環基から離れた位置に有する化合物が特に好まし
い。たとえば、下記式［Ｉ]において、複素環基に１ま
たは２個のヒドロキシ基およびＲ₁およびＲ₂に３または
４個のヒドロキシ基を有する化合物は、より安定で毒性
が少ないと思われる。

【００１４】上記複素環基は好ましくは、下記式(Ａ)〜
(Ｅ):

【化３３】

【化３４】 の基の群から選ばれ、ＲおよびＲ'はそれぞれ独立し
て、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロ
キシアルキルまたはアルコキシアルキル;Ｘ¹は

【化３５】 −Ｓ−または−Ｏ−;Ｘ²はＸ¹または−ＣＨ₂−;mは１〜
４またはＸ²が−ＣＨ₂−のときmは０〜４;nは０〜３;p
は２〜５;qおよびrはそれぞれ独立して１または２;およ
びsが２〜５である。

【００１５】好ましい三ヨウ化フェニル造影剤は、式：

【化３６】 （式中、Ｒ₁は

【化３７】 Ｒ₂は

【化３８】 Ｒ₃はヘテロシクロ;またはＲ₂は−Ｗ−Ｚであってよ
く、ここでＺは

【化３９】 Ｗは結合基;Ｒ₈は

【化４０】 またはヘテロシクロ;Ｒ₉は

【化４１】 またはヘテロシクロ;Ｒ₄,Ｒ₅,Ｒ₁₀およびＲ₁₁は同一も
しくは異なって、水素、メチルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ;Ｒ₆,Ｒ₇,Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なって、
水素、

【化４２】 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、

【化４３】 またはＷは−Ｘ−Ｙ−Ｘ−;Ｘは

【化４４】 Ｙは

【化４５】 Ｒ₁₄およびＲ₁₄'はＨ、アルキルまたはヒドロキシアル
キル;Ａは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−ＣＯＲ
₁₄;nは０〜６である)で示される。

【００１６】上記(Ａ)の複素環基を有する三ヨウ化フェ
ニル化合物の具体例は、非イオン性造影剤としてＵ．
Ｓ．特許出願Ｎo．７１０８８４(名称“新規な非イオン
性Ｘ線撮影造影剤")に開示されている。このＵ．Ｓ．特
許出願に、式：

【化４６】 （式中、Ｙは単結合、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、
−ＯＣＨ₂−、−Ｎ−ＣＨ₂−、

【化４７】 −ＣＨ₂Ｎ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−または−Ｎ−;Ｒ₁およびＲ₂は同一もしくは異なっ
て、水素、

【化４８】 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、

【化４９】 または

【化５０】 Ｒ₃およびＲ₁₄は同一もしくは異なって、水素、メチル
または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ;Ｒ₅は水素、アルキル、−ＣＨ
₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＯＨ;およびＲ₆はア
ルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＨまた
は水素で、Ｒ₆はＲ₅と同一もしくは異なってよく、およ
びmは０または１であり、但し、複素環基のメチレンま
たはメチン炭素原子は窒素および酸素原子の両方に結合
せず、さらにＹが単結合のときmは０でない)の化合物が
開示されている。なお、「アルキル」とは、炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピルが挙げられる。

【００１７】上記Ｕ．Ｓ．特許出願の複素環基(Ａ)が４
−ヒドロキシメチル置換基を有するオキサゾリジニルで
ある化合物の製法は、下記工程式で示される。

【化５１】

【化５２】

【化５３】

【化５４】

【００１８】商業上入手しうる上記化合物[ＩＡ]を希塩
化水素酸溶液中、カリウムヨードジクロリドなどの化合
物でヨウ素化して、５−アミノ−２,４,６−トリヨード
−１,３−ベンゼンジカルボン酸[ＩＩ]を得る。この化
合物[ＩＩ]を精製した塩化チオニルで塩素化して、対応
するビス−クロリド[ＩＩＩ]を得る。次いで化合物[Ｉ
ＩＩ]を１−アミノ−２,３−プロパンジオール[ＩＶ]で
アミド化して、イソフタルアミド[Ｖ]を得る。次いで化
合物[Ｖ]をピリジン中、無水酢酸で選択的にＯ−アシル
化して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセ
チルオキシ)プロピル]−２,４,６−トリヨード−１,３
−ベンゼンジカルボキサミド[ＶＩ]を得る。化合物[Ｖ
Ｉ]を酢酸エチル中、６０℃にてホスゲンのトルエン溶
液で１６時間にわたり処理してアミノ脱ハロゲン化を行
い、対応するイソシアネート[ＶＩＩ]に変換する。反応
が終わると、反応進行中に遊離した未反応の過剰ホスゲ
ンおよび塩化水素と共に溶媒を留去する。酢酸エチルと
の共蒸留を繰返して、残存する痕跡量の酸を除去する。

【００１９】粗イソシアネート[ＶＩＩ]に酢酸エチル
中、塩化第１銅またはフェニル水銀アセテートなどの触
媒の存在下、室温にてグリシドールを一夜加えて、オキ
シラニルメチル[３,５−ビス[[[２,３−ビス(アセチル
オキシ)プロピル]アミノ]カルボニル−２,４,６−トリ
ヨードフェニル]カルバメート[ＶＩＩＩ]を得る。

【００２０】グリシジルカルバメート[ＶＩＩＩ]の塩基
性溶液を７５℃で３０分間加熱する。分子内閉環が起こ
り、水性メタノールより結晶化を行った後、単独生成物
として、Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プ
ロピル]−５−[４−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ−
３−オキサゾリジニル]−２,４,６−トリヨード−１,３
−ベンゼンジカルボキサミド[ＩＸ]が得られる。

【００２１】テトラアセテート[ＩＸ]をメタノール中、
ナトリウムメトキシドで処理して脱アセチル化した後、
Ｄowex−５０(Ｈ⁺)樹脂で中和し、次いで活性炭で脱色
して、Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)−
５−[４−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミド[Ｘ]を得る。この生成物を脱塩し、
さらに低圧逆相カラムクロマトグラフィーで精製する。
水または水性イソプロパノールより結晶化して、化合物
[Ｘ]を得る。

【００２２】５位に置換基を有しない置換ピロリジン−
２−オン誘導体は、下記工程式に従って製造される。

【化５５】

【化５６】

【００２３】前記工程式に記載の方法を用いて形成され
るアミド[ＸＩ]を、ω−ハロ−酸ハライドと反応させ
て、アニリド化合物[ＸＩＩ]を得た後、化合物[ＸＩＩ]
を閉環して、ピロリジン−２−オン[ＸＩＩＩ]とする。

【００２４】上記Ｕ．Ｓ．特許出願の複素環基がピペリ
ジン−２−オンである化合物は、以下の手順に従って製
造することができる。すなわち、化合物[ＸＩ]を適当な
溶媒(たとえばジメチルアセタミド)中、式:

【化５７】 の適当に置換したブロモペンタノイルブロミド[ＸＩＶ]
と反応させて、対応する式：

【化５８】 のアニリド［ＸＶ]を得、これを適当な溶媒(たとえばジ
メチルアセタミド)中、炭酸カリウムなどの塩基で処理
すると、所望の式:

【化５９】 のピペリジン−２−オン[ＸＶＩ]が得られる。

【００２５】化合物[ＸＶＩ]のＲ₅またはＲ₆がヒドロキ
シまたはヒドロキシメチルであるとき、対応するアセテ
ートまたはエーテルとして保護し、最終的に通常の方法
で脱保護する。ピペリジン−２−オン環のハロゲン置換
基は、酢酸中の酢酸銀または適当な溶媒中の酢酸テトラ
エチルアンモニウムで処理して、アセチルオキシ基に変
換することができる。このアセテートをナトリウムメト
キシドの存在下、水性メタノール性水酸化ナトリウムま
たはメタノールで加溶媒分解すれば、Ｒ₅および／また
はＲ₆がヒドロキシまたはＣＨ₂ＯＨである化合物[ＸＶ
Ｉ]が得られる。たとえば、式:

【化６０】 のジブロモ−アニリド[ＸＶＩＩ]を、式:

【化６１】 の３−ブロモ−ピペリジン−２−オン[ＸＶＩＩＩ]に閉
環することができる。

【００２６】ブロモ成分の化合物[ＸＶＩＩＩ]を上記の
方法に従って、アセテート、次いで対応ヒドロキシ化合
物に変換することができる。

【００２７】化合物[ＸＶＩＩ]の製造に用いる２,５−
ジブロモペンタノイルブロミドは、δ−バレロラクトン
を赤リンの存在下、ヨウ素で処理することにより製造さ
れる。２,５−ジブロモペンタノイルブロミドを化合物
[ＸＩ]と縮合して、化合物[ＸＶＩＩ]を形成する。

【００２８】複素環基(Ｂ)が結合した式[Ｉ]の三ヨウ化
フェニル誘導体は、下記式[ＸＩＸ]で示される新規化合
物である。

【化６２】 (式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから
選ばれ;Ｘ¹は

【化６３】 −Ｓ−または−Ｏ−;pは２〜５;Ｒ₁は

【化６４】 Ｒ₂は

【化６５】 またはＲ₂は−Ｗ−Ｚであってよく、ここでＺは

【化６６】 Ｗは結合基;Ｒ₈は

【化６７】 またはヘテロシクロ;Ｒ₉は

【化６８】 またはヘテロシクロ;Ｒ₄,Ｒ₅,Ｒ₁₀およびＲ₁₁は同一も
しくは異なって、水素、メチルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ;Ｒ₆,Ｒ₇,Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なって、
水素、

【化６９】 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、

【化７０】 またはＷは−Ｘ−Ｙ−Ｘ−;Ｘは

【化７１】 Ｙは

【化７２】 Ｒ₁₄およびＲ₁₄'はＨ、アルキルまたはヒドロキシアル
キル;Ａは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−ＣＯＲ
₁₄;nは０〜６である)

【００２９】なお、上記定義においておよび本明細書を
通じて「アルキル」とは、炭素数１〜６の分枝鎖または直
鎖基を指称する。

【００３０】式[ＸＩＸ]の好ましい新規化合物は、Ｘ¹
が酸素;pが３;Ｒがヒドロキシアルキル;Ｒ₄およびＲ₅が
共に水素;およびＲ₆およびＲ₇が共にヒドロキシアルキ
ルである化合物である。

【００３１】本発明の新規化合物にあって、最も好まし
いのは、式:

【化７３】 の複素環基が

【化７４】 Ｒ₄およびＲ₅が共に水素;およびＲ₆およびＲ₇が共に

【化７５】 の場合である。

【００３２】本発明の新規化合物を製造するには、化合
物[ＸＩ]を中性溶媒(たとえばジメチルアセタミド)中、
式: ＸＸ ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣl の４−ペンテノイルクロリド[ＸＸ]で処理して、対応す
る式:

【化７６】 (式中、Ｒ₁およびＲ₂が活性官能基、たとえば−ＯＨ、
−ＳＨおよびＮＨＲ基を含有する場合、Ｒ₁およびＲ₂は
保護されることが理解される)のペンテノイルアニリド
[ＸＸＩ]を得る。この最終生成物(保護体)は、公知の方
法で脱保護することができる。

【００３３】なお、上記４−ペンテノイルクロリド[Ｘ
Ｘ]は、４−ペンテン酸から公知の方法で製造した[アッ
シャーの「Ｃhem．Ａbs．」(５０,１５９９),“イサン酸
およびイサノール酸の構造",５８９、２２２〜２３８、
１９５４参照]。

【００３４】その後、化合物[ＸＸＩ]を溶媒(たとえば
クロロホルム)中、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理し
て、式:

【化７７】 の化合物[ＸＸＩＩ]を得ることができる。

【００３５】次いで化合物[ＸＸＩＩ]を、酢酸銀／酢酸
で処理するアセトキシル化に付し、式:

【化７８】 の化合物[ＸＸＶＩＩＩ]を得る。

【００３６】脱アセチル化、たとえば、ナトリウムメト
キシド／メタノールで処理して、式：

【化７９】 の所望生成物［ＸＩＶa]を得る。

【００３７】また化合物[ＸＩ]を好ましくは塩基または
ルイス酸触媒の存在下、式:

【化８０】 (式中、Ｙ₁およびＹ₂はそれぞれ独立して、ＨまたはＯ
Ｈ、ＬはＣlまたはＢrなどの脱離可能基である)の化合
物と反応させて、式:

【化８１】 の化合物[ＸＩＶb]を得ることができる。最も好ましく
は、ルイス酸触媒はＡlＣl₃またはＳnＣl₄である。

【００３８】式:

【化８２】 の複素環基を有する三ヨウ化フェニル化合物の具体例は
公知で、たとえばＧ．Ｂ．ホイらの「Ｔhe Ｃhemistry
of Ｘ−Ｒay Ｃontrast Ｍedia(Ｘ線造影剤の化
学)」(１章、放射線造影剤、ソバーク編、ベルリン、ス
プリンガー−ベルラーグ、１９８４年)に開示されてい
る。十分に記載されたこの種の具体例は、式:

【化８３】 のヨーガラミド(Ｉogalamide)(ＭＰ−１００１３)であ
る。

【００３９】式：

【化８４】 の複素環基を有する三ヨウ化フェニル化合物の具体例
は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０２１４８１に見られ、この
Ｕ．Ｓ．特許には、式:

【化８５】 (式中、ＲおよびＲ'はＨ、アルキルまたはヒドロキシア
ルキル;Ｒ"はアルキル、またはポリもしくはモノヒドロ
キシアルキルである)の化合物が記載されている。この
種の周知の化合物はメトリザミド(metrizamide)であ
る。

【００４０】式:

【化８６】 の複素環基を有する化合物の具体例も公知で、ネラーの
Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４０６６７４３に開示されている。
このＵ．Ｓ．特許には明確に、式:

【化８７】 (式中、Ｒ₁はヒドロキシメチルおよびＲ₂はヒドロキシ
メチルまたはＣ₁〜₄アルキルである)の化合物(およびそ
の製法)が開示されている。

【００４１】結合基が複素環成分を有しない二量体は、
従来技術で十分に記載された方法によって製造される。
二量体の周知の具体例は、ヨートロラン(Ｉotrolan)お
よびヨーキサグル酸(Ｉoxaglic acid)である。

【００４２】後記表１の結果から、本発明者が研究し
た、一般に用いられている非環式非イオン性造影剤の全
ては、０．２〜０．３範囲のＡＰＴＴ指数を有すること
が明らかである。一方、上記(Ｄ)に属する複素環置換非
イオン性ヨウ化造影剤(ＮＩＣＭ)であるメトリザミドの
ＡＰＴＴ指数は０．８である。上記(Ａ)および(Ｂ)に属
し、この特許に開示の新規複素環置換ＮＩＣＭは、０．
４〜２．６範囲のＡＰＴＴ指数を有する。新しいＮＩＣ
Ｍの少なくとも２つは、イオン性ＮＩＣＭであるヨーキ
サグル酸およびジアトリゾン酸(そのＡＰＴＴ指数はそ
れぞれ０．９および１．０)よりもＡＰＴＴ指数が大き
い。複素環の中で、分枝したヒドロキシメチル置換基を
持つものは、ＡＰＴＴ指数が０．３〜０．５の低い範囲
にある。ヒドロキシ置換体類はＡＰＴＴ指数が０．６〜
０．８の中間範囲にあり、非置換類縁体のＡＰＴＴ指数
は２．０〜２．６範囲の最高値である。

【００４３】なお、表１に記載の化合物の構造式は以下
の通りである。イソビスト(Ｉsovist)−２４０(Ｉotrolan)

【化８８】 オプチレイ(Ｏptiray)−３２０(ヨーバーゾール、Ｉove
rsol)

【化８９】 オムニパーク(Ｏmnipaque)−３５０(ヨーヘキソール、
Ｉｏｈｅｘｏｌ）

【化９０】

【００４４】イゾブエ（Ｉsovue)−３７０(ヨーパミド
ール、Ｉopamidol)

【化９１】 ウルトラビスト(Ｕltravist)−３７０(ヨープロミド、
Ｉopromide)

【化９２】 ３ＨＭ５−ヨーモルホール(Ｉomorphol)−Ａ

【化９３】

【００４５】２ＨＭ５−ヨーピロール(Ｉopyrol)−Ａ

【化９４】 ５ＨＭ−ヨーフロール(Ｉofurol)−Ａ

【化９５】 ３Ｈ２−ヨーピロール−Ａ

【化９６】

【００４６】３Ｈ２−ヨーピロール−Ｓ

【化９７】 ３Ｈ２−ヨーピペリドール(Ｉopiperidol)−Ａ

【化９８】 メトリザミド

【化９９】

【００４７】ヘキサブリックス(Ｈexabrix)−３２０(ヨ
ーキサグル酸／ヨーキサグレートナトリウム／ヨーキサ
グレートメグルミン)ヨーキサグル酸

【化１００】 (そのナトリウムおよびメグルミン塩と併用)

【００４８】レノグラフィン(Ｒenografin)−７６(ジア
トロゾエートメグルミン)

【化１０１】 ２−ヨーピロール−Ａ

【化１０２】 ２−ヨーピペリドール−Ａ

【化１０３】

【００４９】

【００５０】注１)他に特別な指示がない限り、全ての
測定は３７０mgＩ／ml濃度で行った。 注２)Ｉ＝(Ｔc−Ｔs)／(Ｔr−Ｔs)、Ｔcは物質の血餅時
間、Ｔsは０．９％食塩水の血餅時間、およびＴrはＲen
ografin−７６の血餅時間である。 注３)イオン性ＮＩＣＭ

【００５１】以上の構成から成る本発明組成物は、水可
溶のＸ線不透過性化合物が必要とされるほとんどの適用
分野で、たとえば脈管造影、尿路造影、関節造影での使
用、並びに脳脊髄液を含有する体腔の視覚化に好適であ
る。本発明で用いる化合物は、水溶液の粘度を増大する
添加剤を配合することにより、気管支造影や子宮卵管造
影に対し有利に使用することができる。

【００５２】本発明の式[ＸＩＸ]のＸ線不透過性化合物
は特に、心臓血管系の視覚化、たとえば冠血管造影、お
よび脳血管造影の水性組成物の有効成分として使用でき
る。これらの化合物はイオン性が故に、脊髄脳液を含有
する体腔の視覚化、たとえば神経根造影、脳室造影およ
び脊髄造影に適する。

【００５３】上記適用への水性組成物は、本発明の新規
な複素環含有化合物もしくはその他本明細書に開示の従
来化合物の１種、または個々の化合物が極めて純粋であ
れば２種以上を含有するよう配合することができる。

【００５４】本発明のＸ線不透過性組成物は、１００ml
当り１５g以上の化合物(５０〜約５００mgのヨウ素／ml
に相当)を含有する水溶液である。より濃度の高い溶液
が概して好ましく、また一般的に公知でかつ視覚化が意
図される体腔に応じて選ばれた方法で適用される。脈管
造影において、溶液を脈管、特に血管へ注射または注入
する。尿路造影では、静脈注射を用いる。脊髄造影や神
経根造影の場合、腰椎穿刺あるいは後頭下穿刺の後に溶
液を点滴注入する。溶液の必要量は一般に、脊髄造影で
５〜１５ml、神経根造影で３〜５ml、および脳室造影で
１〜２mlである。

【００５５】また本明細書に記載の新規造影剤の溶液ま
たは懸濁液も投与しうる。懸濁液の場合、１〜１００ミ
リモルの造影剤を、１〜２lの生理的に適合する担体液
に懸濁したものが適当である。

【００５６】有効成分として本発明の新規化合物を含有
するＸ線造影剤組成物は、塩形成成分あるいは溶解補助
成分を全く必要としないことから、極めて簡単に製造さ
れる。後記実施例の新規化合物のいずれか１種を無菌条
件下で、所定量の再蒸留水に溶解し、次いで得られる溶
液を容易にバイアルへ収容し、殺菌する。この化合物
は、通常の殺菌温度での殺菌時間(１２０℃×３０分ま
たは１００℃×６０分)では分解しない。

【００５７】本明細書に記載の新しい複素環をベースと
する非イオン性造影剤は、一般に入手しうる造影剤では
見られない改良した特長を有する。すなわち、その優れ
た安定性特性は、オートクレーブ処理による配合物の殺
菌中に有機緩衝剤または二酸化炭素飽和を使用する必要
を排除する。

【００５８】本明細書に記載の新しい複素環をベースと
する非イオン性造影剤は、血管造影や尿路造影において
重要な因子である、耐性、安定性、重量オスモル濃度、
粘度等に関するすばらしい性質を有することがわかる。

【００５９】さらに、これらの式[ＸＩＸ]の新規複素環
式非イオン性造影剤、および複素環基(Ａ)、(Ｂ)、
(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)(その二量体を含む)を有する三ヨ
ウ化フェニル化合物の全ては、標準非イオン性造影剤
(たとえばヨーパミドール、ヨーヘキソールまたはヨー
バーゾール)と同等もしくはそれより大なる抗凝血性を
有することが認められ、また新規複素環式造影剤の幾種
かは、イオン性造影剤(たとえばジアトリゾン酸または
ヨーキサグル酸)と同等もしくはそれより大なる抗凝血
性を有する。すなわち、本発明によれば、血餅形成が問
題となる場合においてその血餅形成の危険を緩和するこ
とができる。

【００６０】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１ [Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)]−５−
[(ジヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−２(３Ｈ)−フラ
ニリデン]アミノ]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベ
ンゼンジカルボキサミドの製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピ
ル]−２,４,６−トリヨード−５−[(１−オキソ−４−
ペンテノイル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサ
ミド ジメチルアセタミド(１５０ml)中の５−アミノ−Ｎ,Ｎ'
−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピル]−２,
４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド
(２１．８g、２５ミリモル)の撹拌溶液に室温にて、４
−ペンテノイルクロリド(７．４４g、６２ミリモル)を
加え、混合物を１６時間撹拌する。ジメチルアセタミド
を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(２５０ml)に溶解す
る。溶液を水性重炭酸ナトリウム(１０％、１００ml)お
よび水(１００ml×２)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を
除去して粗生成物をオフホワイト固体で得る。さらに酢
酸エチル(２５０ml)とヘキサン(５０ml)の混合物より結
晶化して精製し、標記Ａ化合物を得る(２１．３g)。m．
p．２２５〜２２７℃、ＴＬＣ(酢酸エチル中),Ｒf＝
０．５０。 マススペクトル:m／Ｚ９５６(Ｍ＋Ｈ)⁺、８３０、６５
３ 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｉ₃Ｎ₃Ｏ₁₁として) 計算値:Ｃ３３．９５、Ｈ３．３８、Ｉ３９．８５、Ｎ
４．４０、Ｏ１８．４２ 実測値:Ｃ３３．９４、Ｈ３．２４、Ｉ３９．６８、Ｎ
４．３０

【００６１】Ｂ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチル
オキシ)プロピル]−５[[ジヒドロ−５−(ヨードメチル)
−２(３Ｈ)−フラニリデン]アミノ]−２,４,６−トリヨ
ード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド クロロホルム(３００ml)中の上記Ａ化合物(１４．３g、
１５ミリモル)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド
(４．４８g、２ミリモル)を加え、混合物を５０℃で１
時間加熱する。この反応の進行を、ＴＬＣおよび逆相Ｈ
ＰＬＣの両方で監視する。１時間後に反応の終了が認め
られる。クロロホルムを留去し、得られる残渣を酢酸エ
チル(３０ml)に溶解する。得られる溶液を水(１００m
l)、水性チオ硫酸ナトリウム(２５％、５０ml×２)、お
よび水(１００ml×２)で連続的に洗う。有機層を乾燥
し、溶媒を除去して生成物を淡黄色ガラス状固体で得る
(１６．６g)。この粗生成物をさらに、シリカゲル(２０
０g、長さ４５cmカラム)にて、溶離剤として酢酸エチル
を用い、５０ml画分を集めるカラムクロマトグラフィー
に付して精製する。純生成物を含有する画分をコンバイ
ンし、溶媒を除去して標記Ｂ化合物をガラス状固体で得
る(１３．０g)。ＴＬＣ(酢酸エチル中),Ｒf＝０．４
７。 マススペクトル:m／Ｚ(Ｍ＋Ｈ)⁺１０８２、９０７、７
８１ 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｉ₄Ｎ₃Ｏ₁₁として) 計算値:Ｃ３０．１９、Ｈ２．９４、Ｉ４６．５７、Ｎ
３．８６、Ｏ１６．４４ 実測値:Ｃ３０．１５、Ｈ２．７７、Ｉ４６．２５、Ｎ
３．７２

【００６２】Ｃ．５−[[５−[(アセチルオキシ)メチル]
ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラニリデン]アミノ]−Ｎ,Ｎ'−
ビス(アセチルオキシ)プロピル]−２,４,６−トリヨー
ド−１,３−ベンゼンジカルボキサミド 氷酢酸(１６５ml)中の上記Ｂ化合物(１６．３２g、１５
０ミリモル)の溶液に、酢酸銀(１０．０１g、６００ミ
リモル)を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。
不溶物質を濾去し、酢酸を６０℃で減圧除去し、残渣を
酢酸エチル(２００ml)に溶解し、得られる溶液を水(１
００ml)、水性重炭酸ナトリウム(２００ml)および水(１
００ml)で連続的に洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒
を除去して粗生成物を赤色固体で得る。シリカゲルに
て、２５％ヘキサン／酢酸エチルから１０％ヘキサン／
酢酸エチルに変化する溶剤勾配を用いるカラムクロマト
グラフィーで精製して、純粋な標記Ｃ化合物を明ピンク
色ガラス状固体で得る(１３．２g)。ＴＬＣ(酢酸エチル
中),Ｒf＝０．３５。 マススペクトル:m／Ｚ(Ｍ＋Ｈ)⁺１０１４、８８８、８
３９、７１３ 元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｉ₃Ｎ₃Ｏ₁₃として) 計算値:Ｃ３４．３７、Ｈ３．３８、Ｉ３７．５７、Ｎ
４．１５、Ｏ２０．５３ 実測値:Ｃ３４．３７、Ｈ３．５３、Ｉ３７．８８、Ｎ
４．１７

【００６３】Ｄ．[Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシ
プロピル)]−５−[[ジヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)
−２(３Ｈ)−フラニリデン]アミノ]−２,４,６−トリヨ
ード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド メタノール(１５０ml)中の上記Ｃ化合物(２２．３g、２
２ミリモル)の溶液を、ナトリウムメトキシド(２３ミリ
モル)／メタノール(１６ml)で処理し、混合物を室温で
３時間撹拌する。この時間後に、イオン交換樹脂ダウエ
ックス(Ｄowex)−５０(Ｈ⁺)で溶液のpＨを６に調整す
る。この樹脂を濾去し、メタノールを減圧除去し、得ら
れる残渣を水(１５０ml)に溶解し、次いで脱色する活性
炭で３回処理し(１g×３)、濾過し、溶媒除去して粗生
成物をベージュ色ガラス状固体で得る(１７．５０g)、
ＨＰＬＣ分析により、この物質の純度９７．７％が認め
られる。この生成物(１７．５０g)をさらに、非イオン
性ＣＨＰ−２０樹脂を用い、かつ溶離剤として水性エタ
ノールを用いる逆相カラムクロマトグラフィーで精製す
る。所望の生成物を無色ガラス状固体で得る(１５．９
５g)。この物質１．００gを温ブタノール(３０ml)より
結晶化して、標記化合物を無色針状晶で得る(９７０m
g)。ＴＬＣ(酢酸エチル／メタノール＝７:３中),Ｒf＝
０．３。 マススペクトル:m／Ｚ(Ｍ＋Ｈ)⁺８０４、７１３、５８
７ 元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｉ₃Ｎ₃Ｏ₃・０．８５Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ２７．８８、Ｈ３．１６、Ｉ４６．５２、Ｎ
５．１４、Ｏ１５．６４ 実測値:Ｃ２８．０３、Ｈ２．９９、Ｉ４６．３５、Ｎ
４．９２、Ｈ₂Ｏ１．８７

【００６４】実施例２ ５−[[ジヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−２(３Ｈ)−
フラニリデン]アミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−ヒドロキ
シ)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリ
ヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミドの製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセ
チルオキシ)メチル]エチル]−２,４,６−トリヨード−
５−[(１−オキソ−４−ペンテニル)アミノ]−１,３−
ベンゼンジカルボキサミド ジメチルアセタミド(４００ml)中のＮ,Ｎ'−ビス[２−
(アセチルオキシ)−１−[(アセチルオキシ)メチル]エチ
ル]−５−アミノ−２,４,６−トリヨード−１,３−ベン
ゼンジカルボキサミド(４７．７５g、５０ミリモル)の
撹拌溶液に室温にて、４−ペンテノイルクロリド(１
１．９g、１００ミリモル)を加え、混合物を１６時間撹
拌する。ジメチルアセタミドを減圧除去し、残渣を酢酸
エチル(６００ml)に溶解する。溶液を水性重炭酸ナトリ
ウム(１０％、１５０ml×２)、水(１００ml×２)および
塩水(１５０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒除去して
粗生成物をオフホワイト固体で得る。さらにアセトン
(２５０ml)とヘキサン(７５ml)の混合物より結晶化して
精製し、標記Ａ化合物を得る(４２．５g)。m．p．１６
２〜１６４℃、ＴＬＣ(酢酸エチル中),Ｒf＝０．５５。 マススペクトル:m／Ｚ９５６(Ｍ＋Ｈ)⁺、８３０、６５
３ 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｉ₃Ｎ₃Ｏ₁₁として） 計算値：Ｃ３３．９５、Ｈ３．３８、Ｎ４．４０、Ｉ３
９．８５ 実測値:Ｃ３３．９３、Ｈ３．１８、Ｎ４．２２、Ｉ３
９．８４

【００６５】Ｂ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)
−１−[(アセチルオキシ)メチル]エチル]−５−[[ジヒ
ドロ−５−(ヨードメチル)−２(３Ｈ)−フラニリデン]
アミノ]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカ
ルボキサミド クロロホルム(２００ml)中の上記Ａ化合物(９．５５g、
１０ミリモル)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド
(４．４８g、２０ミリモル)を加え、混合物を５０℃で
１時間加熱する。この反応の進行を、ＴＬＣおよび逆相
ＨＰＬＣの両方で監視する。１時間後に、反応の終了が
認められる。クロロホルムを留去し、得られる残渣を酢
酸エチル(２００ml)に溶解し、得られる溶液を水(１０
０ml)、水性チオ硫酸ナトリウム(２５％、５０ml×
２)、および水(１００ml×２)で連続的に洗う。有機層
を乾燥し、溶媒除去して生成物を淡黄色ガラス状固体で
得る(１０．２g)。この粗生成物をさらに、シリカゲル
(２００g)にて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
(７:３)混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに付
して精製し、標記Ｂ化合物をガラス状固体で得る(８．
５g)。m．p．１２６〜１３０℃(泡立つ)、１４５〜１５
０℃(分解)。 元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｉ₄Ｎ₃Ｏ₁₁として) 計算値:Ｃ２９．９９、Ｈ２．９１、Ｎ３．８９、Ｉ４
６．９５ 実測値:Ｃ３０．０４、Ｈ２．８１、Ｎ３．７７、Ｉ４
７．０５

【００６６】Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)
−１−[(アセチルオキシ)メチル]エチル]−５−[[５−
[(アセチルオキシ)メチル]−ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラ
ニリデン]アミノ]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベ
ンゼンジカルボキサミド 氷酢酸(１００ml)中の上記Ｂ化合物(７．５g、６．９３
ミリモル)の溶液に、酢酸銀(３．３４g、２０ミリモル)
を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。不溶物質
を濾去し、酢酸を６０℃で減圧除去し、残渣を酢酸エチ
ル(２５０ml)に溶解し、得られる溶液を水(１００ml)、
水性重炭酸ナトリウム(１００ml)および水(１００ml)で
連続的に洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒除去して粗
生成物を赤色固体で得る。この粗物質をシリカゲル(２
００g、長さ２５０cmカラム)にて、２５％ヘキサン／酢
酸エチルから１０％ヘキサン／酢酸エチルに変化する溶
剤勾配で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記Ｃ
化合物をピンク色ガラス状固体で得る(５．５g)。m．
p．１７２〜１７５℃。 元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｉ₃Ｎ₃Ｏ₁₃として) 計算値:Ｃ３４．３７、Ｈ３．３８、Ｎ４．１５、Ｉ３
７．５７ 実測値:Ｃ３４．２２、Ｈ３．５０、Ｎ４．０６、Ｉ３
７．８２

【００６７】Ｄ．５−[[ジヒドロ−５−(ヒドロキシメ
チル)−２(３Ｈ)−フラニリデン]アミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビ
ス[(２−ヒドロキシ)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]
−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキ
サミド メタノール(５０ml)中の上記Ｃ化合物(２．７g、２．６
６ミリモル)の溶液を、ナトリウムメトキシド(２．６ミ
リモル)／メタノール(６ml)で処理し、混合物を室温で
３時間撹拌する。この時間後に、イオン交換樹脂Ｄowex
−５０(Ｈ⁺)で溶液のpＨを６に調整する。この樹脂を濾
去し、メタノールを減圧除去し、得られる残渣を水(１
５０ml)に溶解し、次いで脱色する活性炭(０．３g)で３
回処理し、濾過し、溶媒除去してベージュ色ガラス状固
体を得る(２．１g)。この生成物をさらに、非イオン性
ＣＨＰ−２０樹脂を用い、かつ溶離剤として水性エタノ
ールを用いる逆相カラムクロマトグラフィーで精製し
て、純粋な標記化合物を得る(１．８５g)。m．p．２０
８〜２１０℃(軟化)、２５８〜２６２℃(泡立つ)、２８
５〜２８９℃(分解)。 元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₃Ｉ₃Ｏ₈・０．６Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ２８．０４、Ｈ３．１２、Ｎ５．１６、Ｉ４
６．５８ 実測値:Ｃ２８．１５、Ｈ３．２８、Ｎ５．２１、Ｉ４
６．７８、Ｈ₂Ｏ１．３２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/26 7019−4Ｃ 223/12 Ａ 229/00 233/38 239/06 8615−4Ｃ 239/10 8615−4Ｃ 241/08 8615−4Ｃ 243/04 243/08 263/20 265/32 277/14 9051−4Ｃ 279/06 9284−4Ｃ 279/12 9284−4Ｃ 281/00 9284−4Ｃ 281/02 9284−4Ｃ 281/06 9284−4Ｃ 281/18 9284−4Ｃ 305/08 305/10 307/30 309/14 7729−4Ｃ 309/28 7729−4Ｃ 313/04 7729−4Ｃ (72)発明者 マイケル・エフ・ツイードル アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、ライブラリー・プレイス72番 (72)発明者 ポール・ダブリュー・ウェデキング アメリカ合衆国ニュージャージー州ヒルズ バロー、コーンウォール・コート610番 (72)発明者 ラダクリシュナ・ピライ アメリカ合衆国ニュージャージー州ケンダ ル・パーク、ドナルド・アベニュー39番

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗凝血性を有する非イオン性造影剤およ
   び医薬的に許容しうる担体から成り、非イオン性造影剤
   が複素環基を有する三ヨウ化フェニル化合物であること
   を特徴とする診断処置での血餅形成危険の緩和用組成
   物。
2. 【請求項２】 複素環基を有する三ヨウ化フェニル化合
   物が、式: 【化１】 の基またはその２量体を包含し、複素環基が下記式(Ａ)
   〜(Ｅ): 【化２】 【化３】 【化４】 の基の群から選ばれ、ＲおよびＲ'がそれぞれ独立し
   て、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロ
   キシアルキルまたはアルコキシアルキル;Ｘ¹が 【化５】 −Ｓ−または−Ｏ−;Ｘ²がＸ¹または−ＣＨ₂−;mが１〜
   ４またはＸ²が−ＣＨ₂−のときmが０〜４;nが０〜３;p
   が２〜５;qおよびrがそれぞれ独立して１または２;およ
   びsが２〜５である請求項１に記載の緩和用組成物。
3. 【請求項３】 複素環基を有する三ヨウ化フェニル化合
   物が、式: 【化６】 (式中、Ｒ₁は 【化７】 Ｒ₂は 【化８】 Ｒ₃はヘテロシクロ;またはＲ₂は−Ｗ−Ｚであってよ
   く、ここでＺは 【化９】 Ｗは結合基;Ｒ₈は 【化１０】 またはヘテロシクロ;Ｒ₉は 【化１１】 またはヘテロシクロ;Ｒ₄,Ｒ₅,Ｒ₁₀およびＲ₁₁は同一も
   しくは異なって、水素、メチルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
   Ｈ;Ｒ₆,Ｒ₇,Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なって、
   水素、 【化１２】 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、 【化１３】 またはＷは−Ｘ−Ｙ−Ｘ−;Ｘは 【化１４】 Ｙは 【化１５】 Ｒ₁₄およびＲ₁₄'はＨ、アルキルまたはヒドロキシアル
   キル;Ａは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−ＣＯＲ
   ₁₄−;nは０〜６である)で示される請求項１記載の緩和
   用組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ₃が０〜２個のヒドロキシ基を有し、
   Ｒ₁とＲ₂が合せて３〜４個のヒドロキシ基を有する請求
   項３記載の緩和用組成物。
5. 【請求項５】 式: 【化１６】 (式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから
   選ばれ;Ｘ¹は 【化１７】 −Ｓ−または−Ｏ−;pは２〜５;Ｒ₁は 【化１８】 Ｒ₂は 【化１９】 またはＲ₂は−Ｗ−Ｚであってよく、ここでＺは 【化２０】 Ｗは結合基;Ｒ₈は 【化２１】 またはヘテロシクロ;Ｒ₉は 【化２２】 またはヘテロシクロ;Ｒ₄,Ｒ₅,Ｒ₁₀およびＲ₁₁は同一も
   しくは異なって、水素、メチルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
   Ｈ;Ｒ₆,Ｒ₇,Ｒ₁₂およびＲ₁₃は同一もしくは異なって、
   水素、 【化２３】 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、 【化２４】 またはＷは−Ｘ−Ｙ−Ｘ−;Ｘは 【化２５】 Ｙは 【化２６】 Ｒ₁₄およびＲ₁₄'はＨ、アルキルまたはヒドロキシアル
   キル;Ａは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ−ＣＯＲ
   ₁₄;nは０〜６である)で示される化合物。
6. 【請求項６】 Ｘ¹が酸素;pが３;Ｒがヒドロキシアルキ
   ル;Ｒ₄およびＲ₅が共に水素;およびＲ₆およびＲ₇が共に
   ヒドロキシアルキルである請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 式: 【化２７】 の複素環基が 【化２８】 Ｒ₄およびＲ₅が共に水素;およびＲ₆およびＲ₇が共に 【化２９】 である請求項５記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₆およびＲ₇が共に 【化３０】 である請求項５記載の化合物。
9. 【請求項９】 [Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプ
   ロピル)]−５−[[ジヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−
   ２(３Ｈ)−フラニリデン]アミノ]−２,４,６−トリヨー
   ド−１,３−ベンゼンジカルボキサミドである請求項５
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ５−[[ジヒドロ−５−(ヒドロキシメ
    チル)−２(３Ｈ)−フラニリデン]アミノ]−Ｎ,Ｎ'−ビ
    ス[(２−ヒドロキシ)−１−(ヒドロキシメチル)エチル]
    −２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキ
    サミドである請求項５記載の化合物。