CZ277785B6 - 5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodoisophthalic acid diamide derivatives, process of their preparation and x-ray contrast compositions - Google Patents
5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodoisophthalic acid diamide derivatives, process of their preparation and x-ray contrast compositions Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277785B6 CZ277785B6 CS905406A CS540690A CZ277785B6 CZ 277785 B6 CZ277785 B6 CZ 277785B6 CS 905406 A CS905406 A CS 905406A CS 540690 A CS540690 A CS 540690A CZ 277785 B6 CZ277785 B6 CZ 277785B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- hydroxyacetamido
- methyl
- contrast
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- BMZBXAFCHBNADH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(N)=O)=C1I BMZBXAFCHBNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 12
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYMTRYBIYYDNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-acetyloxyacetyl)amino]-5-(2-acetyloxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OCCNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)COC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JJYMTRYBIYYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N O-Acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)OCCN HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 2
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 2
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- SOLCGTLCIBOSQW-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(=O)OCCN SOLCGTLCIBOSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLMMVDCYIXUAX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 XHLMMVDCYIXUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYHBDFTELAGGG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 HOYHBDFTELAGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MJMKWLGVLAFYIO-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-3-(methylamino)propyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(OC(C)=O)COC(C)=O MJMKWLGVLAFYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940029407 ioxaglate Drugs 0.000 description 1
- TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N ioxaglic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002611 ioxilan Drugs 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001738 isopycnic centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000006013 primary lung bud formation Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N trinitrogen(.) Chemical compound [N]=[N+]=[N-] DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká trijodovaného diamidu kyseliny isoftalové, způsobu jeho výroby, rentgenových kontrastních prostředků jej obsahujících jakož i jeho použití k výrobě rentgenových kontrastních prostředků.
Předpokladem pro cílenou a úspěšnou therapii je přesná diagnosa. Přímo v oblasti diagnostiky v předchozích letech velmi vzrostly možnosti, přičemž rentgenová diagnostika je schopna ukazovat prakticky každý anatomický detail selektivně a s velkou podrobností. V mnoha případech však jsou příslušné struktury viditelné teprve při použití rentgenových kontrastních prostředků. To platí zejména pro cévy, přičemž vývoj jemných kathetrů a další vývoj rentgenové techniky rovněž hrají velkou roli. Z pouhého diagnostického zobrazení cév pomocí katetrů a rentgenových kontrastních prostředků se mezitím vyvinul velký počet málo invasivních, cenově přístupných ošetřovacích method. Tak je například možné koronární arterii přímo po zobrazeném zúžení na rentgenovém obrazu pomocí specielních katetrů nafouknutím balónku tak rozšířit, že se téměř opět upraví normální tok krve. Opakovanými injekcemi kontrastního prostředku se může sledovat přesný stav balónku a rozšíření arterie krok po kroku. Tímto způsobem se pacientům může ušetřit velmi nákladná a obtížná operace na otevřeném srdci. Další therapeutické použití ve spojení se zobrazováním cév katetrem a kontrastním prostředkem je embolizace cévních znetvoření nebo cév které zásobují tumory. Také zde se střeží postupy častým opakováním injekcí kontrastních prostředků.
V protikladu k normální rentgenové technice poskytuje computerová tomografie průřezové obrazy tělem, které dosahují velmi dobré prostorové snímky. Ačkoli také hustota snímků computerové tomografie je značně vyšší než hustota snímků konvenční projekční radiografie, jsou k jistějšímu poznání mnohých změn způsobených onemocněním přece potřebné kontrastní prostředky. Ukázalo se jako zvlášř výhodné, že nové přístroje pro jednotlivé snímky potřebují ještě méně než jednu sekundu. Pro charakterisaci pathologických změn není k disposici jen obsah kontrastního prostředku lese v daném okamžiku. Po rychlé intravenosní injekci se může přesně měřit příliv a odliv kontrastního prostředku a z toho získat podstatné dodatečné informace, například o krevním zásobování a struktuře tumoru. Poněvadž se zpravidla může pozorovat pouze jedna vrstva po každé jednotlivé injekci kontrastního prostředku, jsou nutné opakované injekce.
Také u zobrazování močových cest se ukázalo, že rychlá injekce vysoké dávky kontrastního prostředku vede k dobrým výsledkům.
Vzhledem k tomu požadavky na kvalitu rentgenových kontrastních prostředků stále stoupají.
1) Koncentrace
Rentgenová hustota kontrastního prostředku je závislá na koncentraci jodu v použitém roztoku, pokud se kontrastní prostředek neředí. To je zejména případ v angiografii, když se kontrastní prostředky do cév injikují přes katetr velkou rychlostí; kontrastní prostředek vytlačuje krev. Jemné cévy se zobrazují tím lépe, čím vyšší je koncentrace jodu. Kontrastní prostředky s extremně vysokou koncentrací jodu jsou prospěšné zejména tehdy, když se zjišťuje zda céva je úplně uzavřena nebo je ještě jemný kanálek jako spojení s intaktními periferními cévami a/nebo zda periferní tkáně mohou být vedlejší cestou (kollateralami) zásobeny krví. Dále se význam koncentrace jodu zvyšuje, když jsou snímkovací podmínky jinak nepříznivě, například tím, že tok paprsků tělem těžkého pacientů může být velmi dlouhý.
Při řadě jiných vyšetřování jsou vysoce koncentrované kontrastní prostředky rovněž žádoucí buď proto, že zředění v těle je jinak příliš silné (injekce do srdečních komor, do aorty nebo při intravenosní digitální subtrakční.angiografii) nebo protože se z praktických důvodů má injekční objem k dosažení určité dávky udržovat pokud možno malý (g jodu/pacient nebo g jodu/tělesná hmotnost). Dosud používané rentgenové kontrastní prostředky dosahují maximálně prakticky užitečnou koncentraci jodu 320 až 370 mg/ml. Příčinou je, že prostředky při vyšší koncentraci jsou příliš viskosní a/nebo se špatně snášejí. Problémy snášenlivosti vznikají především vysokou osmolalitou roztoků při vysoké koncentraci jodu.
2) Viskosita
Rentgenové kontrastní prostředky jsou zpravidla vysoce koncentrované roztoky (50 až > 80 hmotnostních procent).
Tyto roztoky mohou být velmi husté, částečně proto, že obsah vody je značně pod 1 g na ml roztoku. Naproti tomu vyžaduje použití kontrastních prostředků velmi rychlou injekci velkého objemu.(30 až 100 ml) pokud možno ne příliš silnou jehlou nebo, což je ještě problematičtější, injekci až přes metr dlouhými katetry, které z části musí obsahovat několik velmi úzkých kanálků, aby se umožnilo mimo aplikaci kontrastního prostředku ještě naplnění balónku nebo měření krevního tlaku. Ačkoli se již při některých technikách používají tlakové injektory, musí se viskosita roztoku kontrastního prostředku přece omezit na cca 10 mPa.s. při 37 ’C. Mimo špatné injektovatelnosti mají výše viskosní kontrastní prostředky také nevýhodu špatné mísitelnosti s krví (tvorba šlírů místo homogenního plnění srdečních dutin nebo cév) a překážení průchodu kapilárami, například plic (M. Langer, R. Felix, R. Keysser, U. Speck, D. Banzer: Beeinflussung der Abbildungsqualitát der i.V. DSA durch die Jodkonzentration des Kontrastmittels. Digit. Bilddiagn. 5: 154-159 (1985). Ze všech těchto důvodů by měly být rentgenové kontrastní prostředky pro vasalní použití dokud možno řídké.
3) Osmolalita
Poněvadž rentgenové kontrastní prostředky musí pro většinu použití obsahovat jod ve velmi vysoké koncentraci, byly původně vyvinuté přípravky oproti krvi a tkáni silně hyportonní. To působilo řadu částečně těžce kolísavých vedlejších účinků, jako například silné bolesti, poškození cév a poruchy srdečního oběhu. Navíc také byl při některých vyšetřeních kontrast zhoršován silným osmotickým zředěním kontrastního prostředku (urografie).
Mezitím se dosáhlo zlepšení novými, neionickými kontrastními prostředky (B. Hagan: Iohexon and iopromide - Two new non-ionic water-soluble řadiographic contrast madia: Randomized, intraindividual double-blind study versus ioxaglate in peripheral angiography. In Contrast Media, vyd. Volker Taenzer a Eberhard Zeitler (1983), Georg Thieme nakl. s. 104-114). Při bolestivých indikacích se ovšem nemohou používat silně kontrastní, vysoce koncentrované přípravky (350 až 370 mg jodu/ml), poněvadž vykazují při > 750 mosm/kg H20 ještě stále 2,5 násobnou osmolalitu krve a tím jsou velmi bolestivé.
4) Rozpustnost
Ve vodě rozpustné rentgenové kontrastní prostředky se vesměs odvozují od trijodbenzenu. Sama tato sloučenina je prakticky nerozpustná a toxická. Na molekule zůstávají 3 polohy, které se ke zlepšení rozpustnosti a snášenlivosti mohou substituovat postranními řetězci. Obě vlastnosti se optimalisují tím snadněji, čím rozsáhlejší jsou postranní řetězce. Velké substituenty však současně působí relativní snížení obsahu jodu v molekule (v procentech molekulové hmotnosti), nežádoucí vzrůst viskosity jakož i další snížení stejně již malého obsahu vody vysocekoncentrovaných roztoků, poněvadž při dané koncentraci jodu každé zvýšení množství organické substance v roztoku vede k tíži podílu vody.
Musí se proto nalézt kompromis mezi pokud možno vysokou rozpustností ve vodě a dobrou snášenlivostí s pokud možno malými postranními řetězci.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce jako 2) až 6) platí jako současně nejlépe vhodné kontrastní prostředky. Nahlíží se, že jako dosažitelné hodnoty je v nejpřiznivějším případě možno uvažovat molekulovou hmotnost 777 až 821 při obsahu jodu 46 až 49 %, viskositu 8,1 mPa.s (350 mg J/ml, 37 °C), osmolalitu 680 mosm/kg H2O (370 mg J/ml) a hodnotu LD50 (myš) 15 g jodu/kg, přičemž je třeba dbát na to, aby žádná sloučenina nevykazovala současně toho času optimální hodnoty.
Tabulka
Vlastnosti kontrastních prostředků pro angiografii, urografii a computerovou tomografii.
| Molekulová | Obsah | Viskosita | Osmolalita | LD50 myš |
| hmotnost | jodu | mPa. s | mosm/kg H20 | i .v. |
| % | (37 °C, 370 350+ mg J/ml) | popř. | g J/kg |
| 1) | Příklad 1 vynálezu | 747 | 51 | 6,6 | 590 | 18 |
| 2) | Iopromid | 791 | 48 | 9,5 | 770 | 15 |
| 3) | Iopamidol | 777 | 49 | 9,4 | 830 | 15 |
| 4) | Iohexol | 821 | 46 | 10,5+ | 820+ | 15 |
| 5) | Iomeprol | 777 | 49 | 8,6 | 680 | 14 |
| 6) | Ioxilan | 791 | 48 | 8,1+ | 700+ | 15 |
Mezitím však stouply požadavky. Opakované injekce i v silně poškozené oblasti cév, opuštění dříve používané premedikace anelgetik, vzdání se používání narkos popřípadě přidávání lokálních anestetik k roztoku kontrastního prostředku, celkem vyšší dávkování a opakované vyšetřování a/nebo léčení starších a velmi nemocných pacientů vyžaduje kontrastní prostředky a ještě nižší osmolalitou a tím lepší snášenlivostí. Pro časté, opakované nutné rozšiřování jednotlivých úseků arterií u jednoho a téhož pacienta jsou lépe snášenlivé kontrastní prostředky předpokladem k dosažení souhlasu pacienta pro tento způsob therapie. Poněvadž mimo to podstatné praktické vlastnosti hotových roztoků kontrastních prostředků jakož i jejich injikovatelnost jemnými katatry, tekutost a kontrastnost v cévách závisí přímo na viskositě, je žádoucí disponovat kontrastními prostředky, jejichž hodnoty viskosity jsou ve srovnání se známými prostředky snížené.
Jsou proto potřebné kontrastní prostředky, které splňují tyto vyšší požadavky, přičemž je třeba, nezlepšovat jednu vlastnost na úkor druhé, ale nalézt látky, které splňují pokud možno všechny požadavky.
Tento úkol se řeší předloženým vynálezem.
V evropské patentové přihlášce č. 0 015 867 jsou popsané sloučeniny, které spadají pod nárokované obecného vzorce I
(I )
CZ 2.77785 B6 ve kterém amidové zbytky -CO-N.RjJ^ a ~CO-N.R3R4 se od sebe liší, a znamenaj í
R^ atom vodíku nebo nízký alkylový zbytek,
R2 monohydroxyalkylový zbytek nebo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R3 atom vodíku nebo nízký alkylový zbytek,
R4 monohydroxyalkylový zbytek nebo polyhydroxyalkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R5 nízkou alkylovou skupinu nebo nízkou hydroxyalkylovou skupinu nebo nízkou alkoxy-nízkou alkylovou skupinu a
Rg atom vodíku nebo popřípadě hydroxyalovaný nízký alkylový zbytek.
Jako nejlépe vhodná sloučenina byl zjištěn Iopromid (příklady 6, 7, 8), který je na trhu jako Ultravist^R^ (viz tabulka).
Nyní bylo nalezeno, že dříve jmenované podmínky překvapivě splňuj e (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-ethyl)-diamid kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod isoftalové.
Tato sloučenina není v EP 0 015 867 uvedena.
Ukázalo se, že nová sloučenina přes vyšší obsah jodu o 5 až 2 % je překvapivě dobře rozpustná ve vodě. Rozdělení hydrofilních substituentů podle vynálezu o trijodované aromáty vede k protikladu k dříve popsaným sloučeninám, po mnoha stránkách k lepší snášenlivosti.
Jak vyplývá z tabulky, má sloučenina podle vynálezu č. 1 v sobě sloučené nejpříznivější hodnoty všech šesti kontrastních prostředků. Hodnoty viskosity a osmolality oproti nej lepší v EP 0 015 867 jmenované sloučenině (Iopromid) byly o 30,5 popřípadě 23,4 % zlepšeny. Největší zlepšení u dříve známých pěti kontrastních prostředků činí naproti tomu pouze 22,9 % (Iohexol/Ioxilan) popřípadě 18,1 % (Iopamidol/Iomeprol) a jsou více ještě rozdělená na dvě různé sloučeniny.
Hodnoty LD50 (myš) jsou nejpříznivější z tabulky. Na základě vynikajících vlastností sloučeniny podle vynálezu je možné, aniž by se poškodily cévy, i za nepříznivých poměrů pracovat viditelně s velmi jemnými nebo málo prokrvenými cévami. Dochází ke srovnatelnému zvlášť malému omezení součástí krve a buněčných membrán. Dobrá snášenlivost nového rentgenového kontrastního prostředku umožňuje jeho nasazení nejen ve vyšší koncentraci než dosud, ale i ve velmi vysoké dávce u velmi citlivých a předem poškozených oblastí cév nebo u pacientů s četnými nemocemi včetně nemocí srdečního oběhového systému. Nový kontrastní prostředek je kvůli rychlé injektovatelnosti, hladkému průchodu plícemi a velmi rychlému, selektivně renálnímu vylučování také zvlášť vhodný pro computerovou tomografii, intravenosní digitální subtraktční angiografii jakož i pro urografii.
Konečně je třeba přihlédnout k tomu, že výroba dnes přednostních neionických rentgenových kontrastních prostředků je nákladná. Vzhledem k vysokému množství (až > 200 g) pro pacienta, jsou kontrastní prostředky výdajovým faktorem aspoň části radiologických vyšetření. Výhodou popsaného kontrastního prostředku je proto to, že se příznivější vlastností dosahuje aniž by se dále zvyšovaly výrobní náklady.
Nový kontrastní prostředek se vyznačuje tak dobrou chemickou stabilitou, že pro dlouhodobé skladování nejsou třeba ani tepelná starilisace, ani nežádoucí pufry nebo stabilisatory. Farmaceutická příprava se všeobecně může přizpůsobit specifickým potřebám uživatele.
Pro intravasalní injekci nebo infusi jsou vhodné vodné roztoky s obsahem kontrastního prostředku odpovídajícím 50 mg jodu/ml až 450 mg jodu/ml, zejména 100 až 420 mg jodu/ml. Tyto roztoky mohou obsahovat fysiologicky snášenlivé pufry (hydrohličitan, fosforečnan, citran, tris atd.), stabilisatory (EDTA, DTPA atd.) elektrolyty (Na+, Ca2+, K+, Mg2+, HCO3, Cl atd.), substance k úpravě osmolality (mannit, glukosu atd.) nebo také farmakologicky účinné látky (omezovače srážlivosti, prostředky k rozšíření cév atd.). Tyto roztoky se mohou používat k zobrazení libovolných tělesných dutin, tkání nebo jiných struktur tím, že se do zobrazované oblasti injikují nebo jinak vnesou.
Dále se kontrastní prostředek podle vynálezu může používat orálně k zobrazování žaludečního a střevního traktu. K tomuto účelu se kontrastní prostředek může nabízet jako prášek k přípravě roztoku před použitím nebo jako koncentrát nebo jako hotový roztok. V každém případě může kontrastní prostředek obsahovat fysiologicky snášenlivé pufry, stabilizátory, substance k úpravě osmolality, farmakologicky účinné látky, konservační prostředky, chuťové látky a/nebo bobtnací látky.
Všeobecně se prostředek podle vynálezu dávkuje v množství až 500, nejčastěji 20 až 200 ml pro vyšetření.
Přidáním kontrastního prostředku k různým, v medicíně používaným nástrojům, přípravkům nebo léčivům se může jeho přítomnost v těle radiologicky kontrolovat.
Konečně je nový prostředek kvůli své vysoké specifické hmotnosti, malé viskositě a fysiologickým vlastnostem také vhodný jako medium gradientu hustoty v isopyknické centrifugaci pro frakcionaci biologického materiálu. (Biological Separations in Iodinated Density Gradient Media, Information Retrieval Ltd., London and Washington D.C., Ed.D. Rickwood).
Vynález se dále týká způsobu výroby (2,3-diodehydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl)-diamidu kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové, který spočívá v tom, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém značí
R3 atom vodíku
R'4 2-hydroxyethylskupinu popř.
R3 methylovou a R' 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, přičemž hydroxyskupina(y) je/jsou popř. chráněná(é),
R'5 chráněnou hydroxyskupinu,
X reaktivní kyselinový nebo esterový zbytek, nechá reagovat s bází obecného vzorce
4H (III) ve kterém když R3 představuje atom vodíku a R'4 popřípadě chráněnou
2-hydroxyethylovou skupinu
R'j značí methylovou skupinu a
R2 ' značí 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, jejíž hydroxyskupiny jsou popřípadě chráněné, popřípadě když R3 představuje methylovou skupinu a
R'4 popřípadě chráněnou 2,3-dihydroxyskupinu značí R-l atom vodíku a R2 značí 2-hydroxyethylc7<u skupinu, jejíž hydroxyskupina je popřípadě chráněná, a potom se přítomná(é) ochranná(é) skupina(y) odštěpí.
Jako reaktivní kyselinové nebo esterové zbytky X přicházejí v úvahu zejména halogeny, jako -Cl, -Br nebo -J. Zásadně však je reakce proveditelná i tehdy, když X značí azidový zbytek, alkoxykarbonyloxyzbytek nebo zbytek reaktivní esterové skupiny, například -O-alkyl, O-aryl nebo -O-CH2-C=N. Přednostně se používají výchozí produkty s X ve významu Cl.
Hydroxylové skupiny přítomné ve výchozích látkách II a III mohou být ve volné- nebo chráněné formě. Mají-li být tyto hydroxylové skupiny v chráněné formě, přicházejí v úvahu všechny skupiny ochranné pro hydroxylové skupiny, které jsou vhodné pro intermediarní ochranu hydroxylových skupin, t.j. které se snadno zavádějí a později se za zpětného vzniku žádané volné hydroxylové skupiny nechají opět snadno odštěpit. Výhodná je ochranná esterifikací, např. zavedením benzoylového, alkanoylového nebo acylového, zejména acetylového zbytku a v případě 1,2-diolů také cyklického sulfitesteru (Topics in Stereochemistry, sv. 13 (1982), 364). Vhodné ochranné skupiny jsou také etherové skupiny jako například benzyl-, di- a trifenylmethyl-etherové skupiny jakož i acetalové skupiny a ketalové skupiny s například acetaldehydem, acetonem nebo dihydropyranem.
Amidační reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle při 0 až 100 °C, zejména při 20 až 80 °C. Vhodná rozopouštědla jsou mezi jinými polární rozpouštědla. Například je možno jmenovat aceton, vodu, dioxan, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol a j. a jejich směsi. Poněvadž amidační reakce probíhá exothermicky, je rovněž účelné, reakční směs mírně ochlazovat, aby se reakční teplota mohla udržovat na asi 50 °C. Poněvadž se amidační reakcí uvolňuje HX, potřebují se za účelem neutralisace pro skupinu COX dva ekvivalenty báze, Účelně v ca. 10% přebytku. K praktickému provedení se rozpuštěný nebo suspendovaný výchozí produkt II nechá reagovat se 2 ekvivalenty báze III nebo s jedním ekvivalentem báze III a jedním ekvivalentem báze odlišné od báze III, která pak slouží jako akceptor protonů.
Jako akceptory protonů pro neutralisaci se výhodné používají aminy, jako například triethylamin, tributylamin nebo pyridin, jakož i anorganické báze jako hydroxidy alkalických kovů nebo alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin nebo hydrouhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydrouhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid hořečnatý.
Anorganické nebo organické sole vznikající během reakce se známým způsobem oddělí, například pomocí iontoměničových sloupců nebo filtrací přes známé adsorbenty jako například Diaion nebo Amberlity XAD-d2 a -4.
Pozdější odštěpení intermediarně zavedených ochranných skupin za uvolnění žádaných hydroxylových skupin se rovněž provádí methodami, které jsou pro odborníka běžné. Tak se odštěpení ochranných skupin může provést bez zvláštního reakčního stupně zpracováním a isolací reakčního produktu. Může se však provést i obvyklým způsobem v odděleném reakčním stupni. Acylové ochranné skupiny se mohou odštěpit například alkalickou hydrolysou a acetalové, ketalové nebo etherové ochranné skupiny se mohou odštěpit kyselou hydrolysou.
Výchozí produkt vzorce II se účelně získá ze snadno přístupného monoethylesteru kyseliny 5-nitro-isoftalové. Aminolysou esterové skupiny se nejdříve zavede amidový zbytek -N.R3R'4< Jsou-li hydroxylové skupiny přítomné v amidovém zbytku ve volné formě, chrání se popřípadě obvyklým způsobem, například jako 0-acetát. Následná redukce nitroskupiny na aromatickou aminoskupinu se rovněž provede o sobě známými methodami, například Reneyovým niklem nebo Pd na CaCO3 v přítomnosti vody nebo nízkého alkoholu· jako methanolu nebo ethanolu při normálním nebo zvýšeném tlaku. Takto získaný monoamid kyseliny 5-amino-isoftalové se nyní obvyklým způsobem trijoduje a volná karboxylová skupina se převede ve skupinu halogenidu kyseliny, výhodně ve skupinu -COC1. Nasadí-li se do reakce s thionylchloridem 2,3-dihydroxypropylamid, tak se (jak zmíněno výše) chrání vicinální diolové skupiny současně jako sulfitester. Tyto hydroxylové skupiny se však také mohou chránit nejdříve například' jako acetáty a potom karboxylové skupiny převést v halogenidy kyselin. Potom se aromatická aminoskupina obvyklým způsobem reaktivním derivátem kyseliny R'5/CH2~CO N-acyluje na výchozí produkt obecného vzorce II tím, že se například amin ve vodném inertním rozpouštědle, jako například v acetátu, ethylenglykoldimethyletheru, dioxanu, THF, dichlorethanu, pyridinu, DMA, DMF a j. při teplotách 0 °C až 100 °C nechá reagovat s reaktivím derivátem kyseliny R'5-CH2-CO, zejména s odpovídajícím halogenidem kyseliny, zejména chloridem kyseliny nebo také s odpovídajícím anhydridem kyseliny, zejména v přítomnosti kyselého katalysatoru, jako například H2SO4. Zavedení zbytku R'5-CH2-CO se však také může provést před vznikem halogenidu kyseliny.
Příklad 1 (2,3-Dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl)-diamid kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové
a) (2-Acetoxy-ethyl)monoamid kyseliny
5-amino-2,4,6-trijod-isoftalové
Ve 300 ml dioxanu se suspenduje 300,96 g (500 mmol) (2-hydroxy-ethyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalové, přidá se 6,1 g (50 mmol) 4-dimethylamino-pyridinu a 56,4 ml (600 mmol) acetanhydridu a reakční směs se při vnitřní teplotě 80 °C míchá. Po cca 1 hodině je k disposici roztok, po 2 hodinách je reakce kvantitativní. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 300 ml acetátu, naočkuje se autentickými krystaly a produkt během 5 hodin vykrystaluje. Odsaje se, promyje acetátem a při 50 °C se ve vakuu.suší.
Získá se 321 g (442,3 mmol) = 88,46 % teorie s přihlédnutím na solvátový obsah 10,2 % dioxanu.
Analysa s přihlédnutím na 10,2 % dioxanu, 0,25 % acetátu a 0,82 % vody:
vypočteno: C 25,55 H 2,57 J 52,45 N 3,86 O 15,54 % nalezeno 25,83 2,68 52,21 4,05 %
b) (2-Acetoxy-ethyl)-monoamid-chlorid kyseliny 5-amino-
2,4,6-trij od-isoftalové
Ve 2,88 1 dichlorethanu se suspenduje 577 g (800 mol s přihlédnutím na obsah 12 % dioxanu) (2-acetoxy-ethyl)-monoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalové, přidá se 174,2 ml (2,4 mol) thionylchloridu a reakční směs se při teplotě lázně 120 °C vaří pod zpětným chladičem. Po 1 hodině vznikne ze suspense roztok. Po 3 hodinách je reakce ukončena. Za sníženého tlaku se oddestiluje přebytečný thionylchlorid a dichlorethan. Částečně olejovitý, částečně pevný zbytek se vyjme do- 1,3 1 dichlorethanu a po částech se přidá 228,9 g (800 mmol) dekahydrátu sody, aby se hydrolysoval sulfinylimid. Barva suspense se mění z oranžové na světle žlutou. Filtruje, se, zbytek na filtru se extrahuje 1,8 1 horkého tetrahydrofuranu, filtruje se, tetrahydrofuranový filtrát se odpaří a při 50 °C se suší ve vakuu. Získá se 487,1 g (735,4 mmol) chloridu kyseliny.
Analysa: vypočteno: C 21,76 H 1,52 Cl 5,35 J 57,48
N 4,23 0 9,66 % nalezeno: C 22,15 H 2,03 Cl 5,67 J 56,98
N 4,03 %
c) (2-Acetoxy-ethyl)-amid-chlorid kyseliny 5-acetoxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové
Při teplotě místnosti se v 1,19 1 dioxanu rozpustí 238,5 g (360 mmol) (2-acetoxy-ethyl)-monoamid-chloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalové. Přidá se 146,5 g (1,08 mol) acetoxyacetylchloridu a reakční roztok se míchá při 80 až 90 °C. Po 12 hodinách je reakce prakticky kvantitativní. Ochladí se na teplotu místnosti, naočkuje se a nechá se 10 hodin krystalovat. Krystalisat se odsaje, promyje dioxanem a při 50 °C se ve vakuu suší. Získá se 246,5 g (289,67 mmol s přihlédnutím na 10,4 % dioxanu jako solvátu) = 80,5 % teorie krystalického produktu. Analysa s přihlédnutím na 10,4 % dioxanu jako solvátu: vypočteno: C 28,23 H 2,61 Cl 4,16 J 44,69 N 3,38 0 16,99 % nalezeno: C 28,18 H 2,44 Cl 4,18 J 44,96 N 3,35 %
d) (2,3-Dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl)-diamid kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové
Při teplotě místnosti se ve 2,67 1 acetonu suspenduje
533.7 g (0,70 mol) (2-acetoxy-ethyl)-amid-chloridu kyseliny 5-acetoxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové a 300,4 g (1,05 mol) dekahydrátu uhličitanu sodného a přikape se
95.7 g (0,91 mol) N-methylamino-2,3-propandiolu. Po ukončeném přidávání aminu se suspense 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se odsaje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí vévodě 1:1, roztok se zahřeje na 50 °C a kontinuelním přidáváním 32% NaOH při pH 11-11,5 se zmýdelní. Po ukončené hydrolyse acetoxyskupin se neutralisuje HC1 a roztok se odsolí vždy 3 litry kationtoměniče a aniontoměniče. Vodný eluát se za sníženého tlaku odpaří na pěnu. Získá se 450 g amorfního surového Produktu. Tento se při teplotě varu rozpustí v 750 ml ethanolu, naočkuje se autentickými krystaly a nechá se hodin krystalovat při 60 °C. Krystalisat se odsaje, promyje ethanolem a 32 hodin se při 50 °C suší ve vakuu. Získá se 345,4 g (462,35 mmol) = 66,95 % teorie krystalisatu.
T.t. 258 - 260 °C.
Analysa s přihlédnutím na 0,39 % vody a 0,1 % ethanolu: vypočteno: C 25,65 H 2,74 J 50,71 N 5,59 0 15,29 % nalezeno: 25,73 2,79 50,67 5,58 %
Alternativní výroba (2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl)-diamidu kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové
74,85 g (100 mmol) (2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-amidchloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalové (příklad 8c. v DOS 2.9 09 439) se rozpustí ve 225 ml suchého acetátu, přidá se 34,13 g (250 mmol) acetoxyacetylchloridu a 5 hodin se vaří pod zpětným chladičem. Reakční roztok se pak za sníženého tlaku odpaří na olej, tento olej se rozpustí v 225 ml acetonu, přidá se 57,23 g (200 mmol) dekahydrátu sody a 9,16 g (150 mmol) ethanolaminu a 5 hodin se míchá při teplotě místnosti. Suspense se pak filtruje a filtrát se odpaří na olej. Olej se rozpustí v 300 ml vody, roztok se zahřeje na 50 °Ca přidáváním po částech koncentrovaného louhu sodného při pH 11-11,5 se O-acetátové skupiny zmýdelní. Po ukončení hydrolysy se neutralisuje kyselinou chlorovodíkovou a roztok se odsolí vždy na 1 litru kationtoměniče a aniontoměniče. Vodný eluat se za sníženého tlaku odpaří na pěnu. Získá se 65 g amorfního produktu. Tento se rozpustí ve 100 ml vroucího ethanolu, roztok se při teplotě varu naočkuje autentickými krystaly a 12 hodin krystaluje při 60-70 ’C.
Krystalisat se odsaje, promyje ethanolem a 48 hodin a při 50 °c suší ve vakuu. Získá se 51,02 g (68,3 mmol) = 68,3 % teorie, vztaženo na nasazený amin
Příklad 2
1,5 1 injekčního roztoku s 370 mg J/ml sloučeniny z příkladu ld) se vyrobí tím že se 1089,1 g jodové sloučeniny rozpustí v 500 ml dvakrát destilované vody, roztok se 1,89 g hydrouhličitanu sodného upraví na pH 7,3, přidá se 162,3 mg CaNa2EDTA, dvakrát destilovanou vodou se doplní na 1 litr, filtrem o velikosti pórů 0,22 μπι se filtruje, plní se do lahviček a 20 minut se steriluje při 120 °C.
Příklad 3
1 injekčního roztoku s 370 mg J/ml sloučeniny s příkladu ld) se vyrobí tím, že se 726,06 g jodové sloučeniny rozpustí v 330 ml dvakrát destilované vody, přidá se 1,211 g a, a, a-tris-(hydroxymethyl)-methylaminu a 108,2 mg CaNa2EDTA, 5,6 ml
N kyseliny chlorovodíkové se upraví na pH 7,3 filtruje se filtrem o velikosti pórů 0,22 μη, plní se do lahviček a 20 minut se steriluje při 120 °C.
Příklad 4
K orálnímu použití se dobře smíchá 100 g sloučeniny z příkladu ld) s 5 g sacharosy, 0,5 g aromatické látky a 100 mg polyoxyethylen-polyoxypropylenového polymeru a sterilně se zabalí. Tento prášek se aplikuje jako suspense ve vodě.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY.1. (2-, 3-Dihydroxy-N-methyl-propyl) - (2-hydroxy-ethyl) -diamid kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové.
- 2. Způsob výroby (2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl)-diamidu kyseliny 5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalové podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IICpXJ J ve které značíR3 atom vodíkuR'4 2-hydroxyethylovou skupinu popřípaděR3 methylovou skupinu a R'4 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, přičemž hydroxyskupina(y) je/jsou popřípadě chráněná(é),R'5 chráněnou hydroxyskupinu,X reaktivní kyselinový nebo esterový zbytek, nechá reagovat s bází obecného vzorceNH (III)R' ve kterém když R3 představuje atom vodíku a R'4 popřípadě chráněnou 2-hydroxyethylovou skupinu,R-£ značí methylovou skupinu aR'2 značí 2,3-dihydroxypropylovou skupinu,jejiž hydroxyskupiny jsou popřípadě chráněné, popřípadě když R3 představuje methylovou skupinu aR'4 popřípadě chráněnou 2,3-dihydroxyskupinu, značí R3 atom vodíku a *R2 značí 2-hydroxyethylovou skupinu, jejíž hydroxyskupina • je popřípadě chráněná, a potom se přítomná(é) ochranná(é) skupina(y) odštěpí.
- 3. Rentgenový kontrastní prostředek obsahující sloučeninu podle bodu 1 jako stín-dávající látku.
- 4. Použití sloučeniny podle bodu 1 k výrobě rentgenových kontrastních prostředků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3937118A DE3937118A1 (de) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS540690A3 CS540690A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277785B6 true CZ277785B6 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6393077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905406A CZ277785B6 (en) | 1989-11-03 | 1990-11-02 | 5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodoisophthalic acid diamide derivatives, process of their preparation and x-ray contrast compositions |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5183654A (cs) |
| EP (1) | EP0426610B1 (cs) |
| JP (1) | JP2807075B2 (cs) |
| KR (1) | KR910009715A (cs) |
| AT (1) | ATE109129T1 (cs) |
| AU (1) | AU640177B2 (cs) |
| CA (1) | CA2029194A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ277785B6 (cs) |
| DE (2) | DE3937118A1 (cs) |
| DK (1) | DK0426610T3 (cs) |
| ES (1) | ES2058866T3 (cs) |
| FI (1) | FI905419A0 (cs) |
| HU (1) | HU208807B (cs) |
| IE (1) | IE903953A1 (cs) |
| NO (1) | NO904774L (cs) |
| PT (1) | PT95770A (cs) |
| ZA (1) | ZA908821B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0408654B1 (en) * | 1988-04-06 | 1995-05-24 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-n-alkylisophthalamic acid |
| US5013865A (en) * | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
| US5611342A (en) * | 1994-02-15 | 1997-03-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of computer tomography imaging the gastrointestinal tract and surrounding upper abdominal tissues and organs using an orally administered low density contrast medium |
| US5622687A (en) * | 1994-11-15 | 1997-04-22 | Molecular Biosystems, Inc. | Calixarene conjugates useful as MRI and CT diagnostic imaging agents |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| DE19731591C2 (de) * | 1997-07-17 | 1999-09-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie |
| KR100466809B1 (ko) * | 1998-06-30 | 2006-01-27 | 씨제이 주식회사 | 즉석닭튀김식품의제조방법 |
| DE10117242C1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-05-16 | Schering Ag | Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| WO2005123039A1 (en) | 2004-06-12 | 2005-12-29 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
| AU2009317450B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-05-07 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| CH626873A5 (cs) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
-
1989
- 1989-11-03 DE DE3937118A patent/DE3937118A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-10-27 ES ES90730014T patent/ES2058866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-27 DE DE59006585T patent/DE59006585D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-27 AT AT90730014T patent/ATE109129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-27 DK DK90730014.9T patent/DK0426610T3/da active
- 1990-10-27 EP EP90730014A patent/EP0426610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-31 JP JP2292213A patent/JP2807075B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 FI FI905419A patent/FI905419A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 PT PT95770A patent/PT95770A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-02 AU AU65788/90A patent/AU640177B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 US US07/607,115 patent/US5183654A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 NO NO90904774A patent/NO904774L/no unknown
- 1990-11-02 HU HU907013A patent/HU208807B/hu unknown
- 1990-11-02 ZA ZA908821A patent/ZA908821B/xx unknown
- 1990-11-02 IE IE395390A patent/IE903953A1/en unknown
- 1990-11-02 CA CA002029194A patent/CA2029194A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-02 CZ CS905406A patent/CZ277785B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-03 KR KR1019900017792A patent/KR910009715A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5183654A (en) | 1993-02-02 |
| CS540690A3 (en) | 1992-11-18 |
| CA2029194A1 (en) | 1991-05-04 |
| KR910009715A (ko) | 1991-06-28 |
| EP0426610A2 (de) | 1991-05-08 |
| HU208807B (en) | 1994-01-28 |
| JPH03173858A (ja) | 1991-07-29 |
| IE903953A1 (en) | 1991-05-08 |
| DE3937118A1 (de) | 1991-05-08 |
| DK0426610T3 (da) | 1995-03-27 |
| FI905419A0 (fi) | 1990-11-01 |
| PT95770A (pt) | 1991-09-13 |
| AU640177B2 (en) | 1993-08-19 |
| NO904774L (no) | 1991-05-06 |
| ES2058866T3 (es) | 1994-11-01 |
| AU6578890A (en) | 1991-05-09 |
| ZA908821B (en) | 1991-09-25 |
| JP2807075B2 (ja) | 1998-09-30 |
| EP0426610A3 (en) | 1991-09-25 |
| HU907013D0 (en) | 1991-05-28 |
| ATE109129T1 (de) | 1994-08-15 |
| DE59006585D1 (de) | 1994-09-08 |
| NO904774D0 (no) | 1990-11-02 |
| EP0426610B1 (de) | 1994-07-27 |
| HUT57181A (en) | 1991-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9738596B2 (en) | Contrast agents | |
| US5232685A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| CZ277785B6 (en) | 5-hydroxyacetamido-2,4,6-triiodoisophthalic acid diamide derivatives, process of their preparation and x-ray contrast compositions | |
| EP1989178B1 (en) | Contrast agents | |
| JP5248330B2 (ja) | 造影剤 | |
| WO2009060021A1 (en) | Contrast agents | |
| US8066970B2 (en) | Contrast agents | |
| EP2231200A1 (en) | Contrast agents | |
| US7662859B2 (en) | Contrast agents | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives | |
| SK121797A3 (en) | Radiographic contrasting agent for computerised tomography and urography | |
| EP2200655B1 (en) | Contrast agents | |
| GB2457358A (en) | X-Ray contrast agents comprising three iodinated phenyl groups |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991102 |