PT95770A - Processo para a preparacao de (2,3-dihidroxi-n-metil-propil)-(2-hidroxi-etil)-diamida do acido 5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodo-isoftalico e de agentes de contraste para raios x nao ionicos com alto teor de iodo que a contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de SCHERIIG AKTIEEUESELDSCHAET, alemã, in dustrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Muller strasse, Berlin 65), Republica federal Alemã, (inventores: Prof. Dr. Ulriob Speck e Dr. Peter Blaszltiewicz, residentes na República Pederal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (2,3-DIHIDROXI--Ε-1Ε!ΓΙ1-ΡΡ0ΡΙΙι)- (2-HIDROXI--ΕΪΙ1)-DIAMIDA DO ICIDO 5-HI-DROXIACEíDAMIDO-2,4,6-gRIIODO--ISOEgllICO E DE ACEITES DE OORgRASTE PARA RAIOS X IÃO IÓEICOS COM ÃLTQ JEOR DE IODO QUE A CONTÊM".

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DESCRIÇÃO A invenção refere-se aos objectivos caracterizados nas reivindicações, isto é, a uma isoftaldiami-da triiodada, ao processo para a sua preparação, a agentes de contraste para raios X contendo este composto, assim como à sua utilização para a preparação de agentes de contraste para raios X. . As exigências que se põem para uma te- 1 rapia com êxito é uma diagnose exacta. Precisamente no campo lxt 1

do diagnóstic· as possibilidades nestes últimos anos cresceram acentuadiamente, estando o diagnóstico por raios X em condições de representar selectivamente e com grande exactidão pratica-mente todos os pormenores anatómicos. Em muitos casos, porém, as correspondentes estruturas só se podem tornar visíveis por utilização de agentes de contraste para raios X. Isto é válido especialmente para os vasos sanguíneos, onde o desenvolvimento de catéteres mais finos e um desenvolvimento posterior da técnica dos raios X desempenham igualmente um papel importante.

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J A partir da mera representação para diagnóstico dos vasos sanguíneos, por meio de catéteres e agentes de contraste para raio X, desenvolveu-se entretanto um grande número de métodos de tratamente menos invasivos, de custos favoráveis. Assim, por exemplo, é possível, mesmo em artérias coronárias, alargar uma zona de constrição no quadro de raios X, imediatamente depois da representação, com auxilio de catéteres especiais por "enchimento" de um balão de modo que se obtenha de novo um vaso sanguíneo aproximadamente normal. Por injecção repetida de agentes de contraste pode-se acompanhar passo a passo a loeali zação exacta do balão e a dilatação da artéria. Deste modo pode evitar-se aos pacientes uma operação de coração aberto, muito custosa e traumatizante. Uma outra utilização terapêutica, em associação com a representação dos vasos sanguíneos por catéteres e agentes de contraste, é a embolização de vasos .sanguíneos deformados ou de vasos sanguíneos que alimentem tumores. Também neste caso o processo completo é acompanhado pela injecção frequente e repetida de agentes de contraste.

Em oposiçãa â técnica normal de raios X, a tomografia computorizada fornece imagens de secções através do corpo que alcançam uma definição espacial muito boa. Se bem que a definição de densidade da tomografia computorizada também seja nitidamente superior à definição em densidade das radiografias de projecção convencionais, são todavia necessários agentes de contraste para a identificação segura de muitas alterações originadas por doenças. Revelou-se como sendo uma vantagem essencial o facto de os novos aparelhos necessita . rem, para uma única tomada de imagem, apenas menos do que um segundo. Para a caracterização das modificações patológicas

não está pois à disposição apenas o teor de agente de contraste de uma lesão num determinado instante. Após uma rápida in-jecção intravenosa pode-se medir exactamente o afluxo e a expulsão do agente de contraste e, a partir destes resultados, obter informações adicionais essenciais, por exemplo sobre a irrigação sanguínea e a estrutura de um tumor. Como em regra I , so se pode observar uma imagem depois de cada injecção individual de agente de contraste, são necessárias injecções repetidas. (Também na representação das vias uri nárias se provou que a injecção rápida de uma elevada dose do agente de contraste conduz aos melhores resultados.

Em consequências destes desenvolvimentos as exigências postas à qualidade dos agentes de contras te para raios X tem aumentado continuamente. 12) A concentração A densidade aos raios X de um agente de contraste depende, como único parâmetro, da concentração de iodo na solução utilisada, desde que o agente de contraste não esteja diluido. É o caso especialmente na angiografia se o agente de contraste fôr injectado nos vasos sanguíneos com velocidade elevada, através de eatéteres; o agente de contraste desaloja o sangue. É pois tanto mais apropriado representar vasos saguíneos finos, quanto maior for a concentração de iodo, Os agentes de contraste com concentração de iodo extremamente elevada são especialmente úteis se se pretender determinar se um vaso sanguíneo está completamente obstruído ou, ainda, se existe um canal mais fino como ligação a vasos periféricos intactos e/ou se os tecidos periféricos podem ser irrigados com sangue através de finas vias envolventes (colaterais).

Além disso, uma concentração de iodo elevada reveste-se de grande importância se as condições da tomada da imagem no restante forem desfavoráveis, por exemplo, se o trajecto da radia ção através do corpo de um paciente pesado puder ser bastante longo.

Numa série de outros ensaios são de-* sejáveis igualmente agentes de contraste altamente concentra- ^ dos, ou porque a diluição no corpo será forte (injecção nas

cavidades cardíacas, na aorta, ou no caso da angiografia de subtracção digital intravenosa) ou porque, apenas por razões práticas, o volume injectado para a produção de uma determinada dose (gramas de iodo/paoiente ou gramas de iodo/kg de peso corporal) tiver que ser mantida o ma is baixo possível. Os agen tes de contraste para os raios X disponíveis até ao presente atingem, no máximo, uma concentração de iodo utilisável na prática de 320-370 mg/ml. A causa disto é o facto de para concentrações mais elevadas se tornarem demasiado viscosos, e/ou se tornarem dificilmente toleráveis. Os problemas da inocuidade surgem sobretudo como consequência da alta osmolarzlade das soluções para uma elevada concentração de iodo. i 22) A viscosidade

Os agentes de contraste para raios X são em regra soluções altamente concentradas (50 a ) 8o$ em peso). Estas soluções podem ser muito viscosas, em parte apenas porque o teor de água se situa nitidamente abaixo de 1 g por cada ml. Por outro lado, a utilização dos agentes de contraste exige frequentemente a injecção muito rápida de gran des volumes (30-100 ml) por agulhas o mais delgadas possível ou - o que ainda é mais problemático - a injecção através de catéteres que podem alcançar mais de um metro de comprimento, que em parte tem que conter diversos canais muito estreitos para permitir também, além da aplicação do agente de contraste ainda o enchimento de um balão ou a medição da pressão sanguínea local. Se bem que em algumas técnicas sejam já utilisados injectores de pressão, a viscosidade das soluções de agentes de contraste tem, no entanto, que estar limitada a cerca de 10 cP a 37°C.

Além da sua má capacidade de ser injectados os agentes de contraste altamente viscosos têm também o inconveniente da má miscibilidade com o sangue (formação de estrias em vez do enchimento homogéneo das cavidades do coração ou dos vasos sanguíneos^ e o impedimento da passagem por capilares, por exemplo dos pulmões (M. Langer, R. Pelix, R. Keysser, U. Speck, D. Banzer; Beeinflussung der Abbildungstua-* litãt der i.V. PSA durch die Jodkonzentration des Kontratmit-1 tels. Digit. Bilddiagn. 5; 154-159 (1985).

Por todas estas razões os agentes de contraste para raios X para a utilização vasal devem ser o mais fluidos possível. 32) 1 osmolaridade

Gomo os agentes de contraste para raios X, para a maioria das aplicações, têm que conter iodo numa concentração muito elevada, os preparados inicialmente desen volvidos eram fortemente hipertónicos relativamente ao sangue ! e aos tecidos. Isto causou uma série de acção colaterais, em | parte com gravidade, como por exemplo dores fortes, lesões dos ; vasos sanguíneos e perturbações do sistema coração-circulação. Adicionalmente, em alguns ensaios o contraste da imagem foi bas tante prejudicado por uma forte diluição osmótica dos agentes de contraste (urografia).

Entretanto conseguiram-se melhoramentos através de novos agentes de contraste não iónicos (B. Hagen Iohexol and iopromide - Two new non-ionic water-soluble radio-graphic contrast media: Randomized, intraindividual double--blind study versus ioxaglate in peripheral angiography. In Contrast Media, Edited by volker Taenzer and Eberhard Zeitler (1983), Georg Ihieme yerlag, pags, 104-114).

Sobretudo para estados dolorosos, não podem ser utilisados os preparados altamente concentrados que proporcionam forte contraste (350-370 mg de iodo/ml) porque estes, com > 750 mosm/kg HgO, possuem ainda uma osmolaridade 2,5 vezes superior à do sangue e, consequentemente, são muito dolorosos. 42) Solubilidade

Os agentes de contraste solúveis em água derivam quase sempre do triiodo-benzeno. Este composto em si mesmo é praticamente insolúvel e é tóxico, la molécula existem 3 posições que podem ser substituídas com cadeias laterais para melhorar a solubilidade e a inocuidade. Ambas as propriedades são tanto mais fáceis de optimisar quanto mais volumosas forem as cadeias laterais. Os grandes substituintes causam, porém, simultaneamente um decréscimo relativo do teor de iodo na ' molécula (em percentagem do peso molecular) um indesejável au-I mento da viscosidade, assim como um outro decréscimo do teor de «

água, já de si reduzido, das soluções altamente concentradas visto que, para uma dada concentração de iodo, cada aumento da quantidade de substância orgânica na solução vai sobrecarregar a proporção da água.

Tem que ser pois encontrado um compromisso entre uma solubilidade em água o mais alta possível e uma boa inocuidade, com cadeias laterais o mais pequenas possí vel.

Os compostos referidos por 2)-6) nos quadros adiante são considerados aetualmente os agentes de con traste melhor apropriados. Verifica-se que pesos moleculares compreendidos entre 777 e 821, para um teor de iodo de 46 a 49fó, uma viscosidade de 8,1 cP (350 mg i/ml, 37°0) uma osmola-ridade de 680 mosm/Kg H20 (370 mg i/ml) e um valor 1D^Q (rato) de 15 g de iodo/kg são considerados os valores susceptíveis de obtenção nos casos mais favoráveis, devendo notar-se que nenhum composto possui simultaneamente estes valores aetualmente óptimos.

QUADRO

Propriedades dos agentes de contraste para a angiogra-fia, urografia e tomografia computarisada peso moifcecular teor de iodo % (37°< viscosi_ dade cP D, 370 ou osmolaridade mosm/kg H2Q 350*mg i/ml) LI)50 i 1) Exemplo 1 da presen te invenção 747 51 6,6 590 18 2) Iopromida 791 48 9,5 770 15 3) Iopamidol 777 49 9,4 830 15 4) Iohexol 821 46 10,5 * 820 * 15 5) Iomeprol 777 49 8,6 680 14 6) Ioxilan 791 8,1 * 700* 15 no rate

Entretanto regista-se actualmente ainda um novo aumento das exigências : injecções repetidas tam bém no caso de áreas de vasos sanguíneos fortemente lesionados o abandono da pré-medicação com analgésicos, anteriormente necessários, a omissão da utilisação da narcóticos ou a adição de anestésicos locais à solução do agente de contraste, as doses globalmente elevadas e os ensaios por vezes repetidos, e/ou o tratamente de pacientes idosos e muito doentes, refor-' çam a pretensão de agentes de contraste com osmolaridades ainda mais reduzidas e, consequentemente, uma inocuidade melhorada. Para a ampliação de secções individuais das artérias, fre-quentemente necessariamente repetidas para o mesmo paciente, estes agentes de contraste com melhor inocuidade são sobretudo uma exigência para aumentar a adaptação dos respectivos pacien tes a este tipo de terapia. Gomo além disso (ver acima) as pro prieáades essennialmente práticas da solução pronta do agente de contraste, como por exemplo a sua capacidade para ser injec tada através de catéteres finos e o seu comportamente de fluidez e contraste nos vasos sanguíneos, dependem directamente da viscosidade, é bastante desejável também dispor-se de agentes de contraste cujos valores de viscosidade sejam mais reduzidos em comparação com os dos agentes já conhecidos.

Subsiste pois uma necessidade de se dispor de agentes de contraste para raios X que satisfaçam a estas exigências cada vez maiores, procurando-se não melhorar uma única propriedade prejudicando outras grandezas igualmente importantes, mas sim descobrir substâncias que satisfaçam ao má ximo possível de exigências.

Estes problemas são solucionados através da presente invenção. lo pedido de patente europeia com o numero de publicação 0 015 867 descrevem-se compostos que se enquadram na fórmula geral I reivindicada

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(I), na qual são diferentes entre os radiacis amida -CO-I^R-jRg e -GO-l.R^R^ si e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, R2 representa um radical monohidroxialquilo ou polihidroxial-quilo de cadeia linear ou ramificada, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior

J R^ representa um radical monohidroxialquilo ou polihidroxial-quilo de cadeia linear ou ramificada, R,- representa alquilo inferior ou um radical hidroxialquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior eventualmente hidroxilado, 0 composto mais apropriado neste caso foi a iopromida (exemplos 6, 7, 8) que é conhecido no mercado como Ultravist (ver quadro).

Descohriu-se agora, surpreendentemente, que a (2,3~dihidro-xi-líT-metilpropil)-(2-hidroxietil}-diami-do do ácido 5-hidroxiacetamido-2,4,6-triiodo-isoftálico preenche as condições anteriormente referidas.

Este composto não tinha sido posto 1 em destaque na especificação EP 0 015867.

Yerificou-se que este novo composto, apesar de um teor de iodo mais elevado em 5 a 2$, é surpreendentemente facilmente solúvel em água. A distribuição, de aoor do com a invenção, dos substituintes hidrófilos em torno do anel aromático triiodado, ao contrário do que se verifica nos compostos anteriormente descritos, conduz a uma inocuidade superior de muitos pontos de vista.

Como se depreende do quadro anterior, o composto ns. 1 de acordo com a invenção reuniu em si cada um dos valores mais favoráveis de todos os 6 agentes de contraste. Os valores de viscosidade e osmolaridade, relativamente ao melhor composto citado na Especificação EP 0 015 867 (iopromi-da) melhoraram de 30,5 a 23,4$ respectivamente; a maior melhoria dentro dos 5 agentes de contraste já conhecidos foram pelo contrário de apenas 22,9$ (iohexol/ioxilano) ou de 18,1$ (io-pamidol/iomeprol) e são também repartidos ainda por dois compostos diferentes.

Os valores LD^q (rato) são os mais favoráveis do quadro. Devido às excelentes propriedades do composto de acordo com a invenção é possível, sem lesionar os vasos sanguíneos, tornar visíveis, mesmo em condições menos fa voráveis, vasos sanguíneos muito finos ou menos irrigados. Con segue-se que os danos dos constituintes sanguíneos e das membranas celulares sejam comparativamente muito pequenos. A boa inocuidade dos novos agentes de contraste de raios X permite a sua utilização não só em concentrações mais elevadas do que até ao presente, mas também em doses muito elevadas no caso de áreas de vasos sanguíneos muito sensíveis ou lesionadas, ou de pacientes com inúmeras doenças, incluindo as do sistema cardi£ vascular. 0 novo' agente de contraste, devido à sua capacidade de ser rapidamente injectado, é apropriado para a passagem di-recta através dos pulmões e para a segregação renal selectiva muito rápida e também especialmente apropriado para a tomogra-fia computarizada, a angiografia de subtracção digital intrave nosa, assim como para a urografia.

Einalmente deve ter-se em consideração que os agentes de contraste para raios X não iónicos ac-tualmente preferidos são de preparação dispendiosa. Devido às quantidades muito elevadas para cada paciente (até 200 g) os agentes de contraste constituem um factor de custo apreciável, pelo menos de uma parte dos ensaios radiológicos. É pois uma vantagem do agente de contraste descrito que se tenham conseguido obter as propriedades mais favoráveis sem aumentar os custos de preparação. \ ι 0 novo agente de contraste caracte-riza-se por uma estabilidade quimica tão boa que não são neceis sários, nem para a esterilização por calor, nem para a armazenagem prolongada, determinados tampões ou estabilizadores que seriam indispensáveis noutras condições. A composição farmacêutica podem em geral adaptar-se a quaisquer necessidades específicas do utilizador. Para a injecção intravasal ou infusão são apropriadas soluções aquosas com um teor de agentes de con traste correspondente a 50 mg de iodo/ml até 450 mg de iodo/mH, de preferência de 100 a 420 mg de iodo/ml. Estas soluções podem conter substâncias tampão fisiologicamente aceitáveis (bicarbonato, fosfato, citrato, tris, etc), estabilizadores (EDIAj DTPA, etc) electrólitos (Ua+, Ca2+, K+, Mg2+, HCO^, Cl~, etc) substâncias para o ajustamento da osmolaridade (manite, glucose, etc) ou também substâncias farmacologicamente activas (va-sodilatadres, inibidores de coagulação, etc). Estas mesmas soluções podem também ser utilizadas para a representação de quaisquer cavidades corporais, tecidos ou outras estruturas, injectando-as ou de qualquer outro modo aplicando-as directa-mente na zona cuja imagem se pretende obter.

Uma outra aplicação dos referidos agentes de contraste pode ser a tomada oral para representação do tracto tastro-intestinal. Para esta finalidade o agente de contraste pode ser apresentado como um pó para a preparação de uma solução antes da utilização, ou como concentrado ou como solução já pronta. Em qualquer dos casos o agente de contraste pode conter aditivos fisiologicamente aceitáveis da classe doa tampões, estabilizadores, substâncias para ajustamento da osmolaridade, substâncias farmacologicamente activas, conservantes, correctores de paladar e/ou desintegrantes.

Em geral o agente de acordo com a invenção é doseado em quantidades de 2 a 500 ml e mais frequen

temente de 20 a 200 ml por ensaio.

Por adição dos agentes de contraste a diversos dispositigos, preparados ou férmacos, utilizados em medicina, pode ser controlada radiologicamente a sua permanência no corpo.

Pinalmente o novo agente de contraste, devido ao seu peso específico elevado, à sua reduzida viscosidade e às suas propriedades fisiológicas, é também apropri ado como um meio para utilização em gradientes de densidade na centrifugação isopícnica, para o fraccionamento de materiais biológicos (Biological Separations in Iodinated Rensity Gra-dient ledia, Information Retrieval ]jtd and Washington R.C.,

Ed. D. Rickwood).

1 invenção refere-se ainda a um processo para a preparação da (2,3-dihidroxi-R-metilpropil)-(2--hidroxi-etil)-diamida do ácido 5-hidroxiacetamido-2,4,6-tri-iodo-isoftálico, o qual se caracteriza por se fazer reagir de forma conhecida por si um composto de fórmula geral II

GOX

J na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo 2-hidroxietilo, ou R^ representa um grupo metilo e R^ representa um grupo 2,3« dihidroxipropilo, estando o ou os grupos hidroxi eventualmente bloqueados,

R* ^ representa um grupo hidroxi bloqueado, X representa um radical ácido ou éster reactivo, com uma

base de fórmula geral III

Rn

RH (III), R1 na qual, se R^ representar um átomo de hidrogénio e R'^ representar um grupo 2-hidroxietilo eventualmente bloqueado, R^ representa um grupo metilo e R*2 representa um grupo 2,3-dihidroxipropilo cujos grupos há~ droxi estão eventualmente bloqueados, ou se R^ representar um grupo metilo e R'^ representar um grupo 2,3-dihidroxi eventualmente bloqueado, *1 representa um átomo do hidrogénio e R2 representa um grupo 2-hidroxietilo cujo grupo hidroxi está eventualmente bloqueado, e por sm seguida se dissociarem o ou os grups de bloqueio de hidroxi existentes.

Gomo radical ácido ou éster reactivc X interessam especialment.e. um átomo de halogéneo, como por exemplo cloro, bromo ou iodo. Basicamente é realizável a trans formação mesmo se X representar também o radical azida, um radical alcoxi carboniloxi ou o radical de um grupo éster reactivo, por exemplo um grupo 0-alquilo, 0-arilo ou -0-CH2-C=I corrente; parte-se de preferência de produtos de partida em que X tem o significado de átomo de cloro.

Os grupos hidroxilo presentes nas substâncias de partida II e III podem estar na forma livre ou numa forma bloqueada. Caso estes grupos hidroxilo estejam presentes numa forma bloqueada, interessam então todos os grupos de bloqueio de hidroxilo que sejam apropriados, de forma conhe cida, para uma protecção intermediária de grupos hidroxilo,

isto é, que possam ser facilmente introduzidos e que mais tarde também possam ser facilmente dissociados de novo, com recuperação dos grupos hidroxilo livres finalmente pretendidos, t preferida a protecção por exterificação, por exemplo por intro dução do radical benzoilo, alcanoilo ou acilo, espeeialmente ί do radical acetilo, e no caso de 1,2-diois também do éster sul fito cíclico ^/lopics in Stereochemistry, Vol. 13, (1982), 364JZ São também grupos de bloqueio apropriados grupos éter, como por exemplo grupos éter benzílico, éter difenil-metílico e éter trifenil-metílico, assim como grupos acetal e cetal, por exemplo com acetaldeído, acetona ou dibidropirano. A reacção de amidação é realizada num dissolvente apropriado, a uma temperatura compreendida en-! tre 0 e 100°G, de preferência de 2o a 80°0. Os dissolventes apropriados são entre outros, dissolventes polares. Como exem-Xjlos citam-se acetona, água, dioxano, éter etilenoglicol-dime-tílico, tetrabidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametapol, etc, e as suas misturas. Gomo a reacção de amidação decorre exotermicamente, é eventualmente conveniente arrefecer ligeiramente a mistura reactiva para se poder manter a temperatura de reacção em cerca de 50°0. Uma vez que na reacção de amidação se libertam hidrácidos de halogéneos HX, são necessários para a sua neutralização, por cada grupo 00X, 2 equivalentes de uma base, preferivelmente um excesso de cerca de 10<f0. Para a realização prática o produto de partida de fórmula II, dissolvido ou posto em suspensão, é submetido a reacção com 2 equivalentes da base de fórmula III ou com um equiva lente da base III e um equivalente de uma base diferente de III que então serve como aceitante de protões.

Gomo aceitantes de protões para a neutralização utilizam-se vantajasamente aminas terciárias, como por exemplo trietilamina, tributilamina, ou piridina, assim como bases inorgânicas como por exemplo hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos e os correspondentes carbonatos e ou hidrogenocarbonatos, por exemplo hidróxido de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, | hidróxido de cálcio ou hidróxido de magnésio, í Os sais orgânicos ou ionrgânicos for

mados no decurso da reacção são separados de forma conhecida, e vantajosamente por exemplo com auxilio de colunas de permuta dores iónicos correntes ou por filtração através de adsorven-tes conhecidos, como por exemplo Diaion ou Amberlite XAD-d2 e 4. A posterior dissociação dos grupos de bloqueio introduzidos intermediariamente com libertação dos grupos hidroxilo finalmente pretendidos, é realizada igual mente segundo métodos que na generalidade são do domínio dos especialistas. Assim, por exemplo, a dissociação dos grupos de bloqueio pode ser realizada sem passos de reacção especiais com o tratamento pós-reactivo e isolamento dos produtos da reacção. Mas também pode ser realizada de forma comum num passo de reacção separado. Os grupos de bloqueio acilo podem ser dissociados por exemplo por hidrólise alcalina e os grupos de bloqueio acetal, cetal ou éter por hidrólise ácida. 0 produto de partida de fórmula II é obtido preferivelmente a partir do composto de fácil obtenção 5-nitro-isoftalato de monoetilo. Por aminólise do grupo éster introduz-se primeiro o radical amida -I.RjR| . Se os grupos hidroxilo presentes no radical amida estiverem na forma livre estes são eventualmente protegidos de forma corrente, por exemplo como O-acetato. A redução subsequente do grupo nitro ao grupo amino aromático é igualmente realizada de acordo com métodos conhecidos por si, por exemplo com Raney-níquel ou com paládio sobre carbonato de cáclcio, na presença de água ou de um álcool inferior, como por exemplo metanol ou etanol, à pressão normal ou a uma pressão superior. A monoamida do ácido 5-amino-isoftálico assim obtida é então triiodada de forma corrente e o grupo carboxilo livre no grupo halogeneto de acilo é transformado de preferência no grupo -OOCl. Se na reacção com cloreto de tionilo se utilizar uma 2,3-dihidroxi-propilamida, os grupos diol vizinhos (como já foi referido an-teriormente) são então simultaneamente protegidos como éster sulfito. Mas pode-se também proteger primeiro estes grupos hidroxilo, por exemplo como acetato e em seguida transformar o grupo carboxilo no halogeneto de acilo. Em seguida o grupo ami no aromático é acilado no azoto de forma corrente com um de

rivado reactivo de R’pj-OH^-OO-ácido ao produto de partida de fórmula geral II, fazendo-se reagir por exemplo a amina num dissolvente inerte, como por exemplo acetato de etilo éter etilenoglicol-dimetílico, dioxano, tetrahidrofurano, dicloro-etano, piridina, dimetilacetamida, dimetilformamida, etc, a temperaturas compreendidas de 0°G a 100°0, com um derivado reactivo de R’^-CH2“C0-ácido, de preferência com o correspondente halogeneto de acilo, especialmente cloreto de acilo, ou também com um correspondente anidrido de ácido, de preferência na presença de um catalisador ácido, como por exemplo ácido sulfúrico. A introdução do radical R^-CHg-CO- pode no entanto ser realizada também antes da formação do halogeneto de acilo*

Exemplo 1 (2,3-dihidroxi-R-metil-propil)-(2-hidroxi-etil)-diamida do ácido 5-hidroxiacetamido-2,4,6-iriiodo-isoftálico_ a) 2-acetoxi-etil-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo--isoftálico 300,96 g (500 mmol) de 2-hidroxi-etil-monoamida do ácido 5--amino-2,4,6-triiodo-isoftálico (G-B 1 146 133) são postos em suspensão em 300 ml de dioxano, adicionam-se 6,1 g (50 mmol) de 4-dimetilamino-piridina e 56»4 ml (600 mmol) de anidrido acético e a mistura reactiva é agitada a 80°0 de temperatura interna. Depois de cerca de 1 hora forma-se uma solução, e ao fim de 2 horas a reacção é quantitativa. A solução reactiva é arrefecida até à temperatura ambiente, é diluída com 300 ml de acetato de etilo, é inoculada, com cristais autênticos e o produto separa-se em forma cristalina decorridas 5 horas. Ril-tra-se para remoção, lavam-se os cristais com acetato de etilo e sscam-se em vácuo a 50°C. Obtêm-se 321 g (442,3 mmol) = = 88,46$ do rendimento teórico tendo em consideração um teor do colvato de 10,2$ de dioxano.

Análise tendo em consideração 10,2$ de dioxano, 0,25$ de aceta to de etilo e 0,82$ de água: calculado: 0 25,55 li 2,57 I 52,45 obtido: 25,83 2,68 52,21 I 3,86 o 15,54 $ 4,05 $

b) cloreto de 2-acetoxi-etil-monoamida do ácido 5-amino-2,4, 6-triiodo-isoftálico 577 g (800 mmol tendo em consideração um teor de 12$ de dioxa-no) de 2-aceoxi-etil-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-i -isoftálico são postos em suspensão em 2,88 litros de dicloro-| etano, adicionam-se-lhes 174,2 ml (2,4 mol) de cloreto de tio-nilo e a mistura reactiva é fervida ao refluxo a uma temperatu ra de banho de 120° C. Depois de 1 hora formou-se uma solução a partir da suspensão. Ao fim de 3 horas a reacção está comple ta. Por destilação a pressão reduzida o excesso de cloreto de tionilo e o dicloroetano são eliminados continuamente. 0 resíduo em parte oleoso e em parte sólido, é tomado em 1,3 litros de dicloroetano e adicionam-se-lhe às porções 228,9 g (800 mmol) de carbonato de sódio decahidrato para se hidrolisar a sulfinilimida. A cor da suspensão muda de alaranjado para amarelo claro. Piltra-se, o resíduo desta filtração é extraído a quente com 1,8 litros de tetrahidrofurano, filtra-se de novo, evapora-se o filtrado do tetrahidrofurano e seca-se a 50°G em vácuo. Obtem-se 487,1 g (735,4 mmol) do cloreto de acilo.

Análise·. calculado: C 21,76 H 1,52 01 5,35 I 57,48 JS 4,23 0 9,66 $ encontrado: 22,15 2,03 5,67 56,98 4,03 $ c) Cloreto de 2-acetoxi-etil-amida do ácido 5-acetoxiaeeta-mido-2,4,6-triiodo-isoftálico 238,5 g (360 mmol) de cloreto de 2-acetoxi-etil-monoamida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são dissolvidos à temperatura ambiente em 1,19 litros de dioxano. Adieionam-se--lhes 146,5 g (1,08 mol) de cloreto de acetoxiacetilo e agita- -se a solução reactiva a 80 a 90°C· Passadas 12 horas a reacçad é praticamente quantitativa. Arrefece-se até à temperatura ambiente, inocula-se com um cristal e deixa-se cristalizar durante 10 horas. 0 produto cristalino é removido por filtração, é lavado com dioxano e é seco em vácuo a 50°C. Obtêm-se 246,5 g (289,67 mmol tendo em consideração 10,4$ de dioxano como sol • vato) = 80,5$ do rendimento teórico de um produto cristalino. i /·*

Análise tendo em consideração 10,4$ de dioxano como solvado. Calculado: C 28,23 H 2,61 Cl 4,16 I 44,69 I 3,28 0 16,99 $ obtidos 28,18 2,44 4,18 44,96 3,35 $ d) (2,3-dihidroxi-I-metil-propil)-(2-hidroxi-etil)-diamida do ácido 5-Mdroxiacetamido-2,4,6-triiodo-isoftálico λ temperatura ambiente põem-se em suspensão em 2,67 litros de acetona 533,7 g (0,70 mol) de cloreto de 2-acetoxi-etil-amida do ácido 5-acetoxiacetamido-2,4,6-triioâo-isoftálico e 300,4 g (1,05 mol) de carbonato de sódio decahidrato e adicionam-se gota a gota 95,7 g (0,91 mol) de H-metilamino-propanodiol-2,3. Depois de terminada a adição da amina a suspensão é fervida ao refluxo durante 1 hora. Arrefece-se depois até à temperatura ambiente, o sólido e removido por filtração e o filtrado é evaporado completamente. 0 resíduo oleoso é dissolvido em água a 1:1, a solução é aquecida a 50°C e, mediante a adição contínua de soda cáustica a 32$, saponifica-se a pH 11-11,5· Depois de terminada a hidrólise dos grupos acetoxi neutraliza-se com ácido clorídrico e a solução é separada dos sais utilizando-se 3 litros tanto de um permutador de catiães como de um permuta-dor de aniões. 0 eluido aquoso é evaporado a pressão reduzida obtendo-se uma espuma. Obtêm-se #50 g de um produto bruto amor fo. Este é dissolvido em 750 ml de etanol à temperatura de ebulição, é inoculado com cristais autênticos e deixa-se cris-talizar 12 boras a 60 0· 0 produto cristalino é removido por filtração, é lavado com etanol e é seco a 50°C em vácuo durante 32 horas. Obtêm-se 345,4 g (462,35 mmol) = 66,95$ do rendimento teórico, do produto cristalino.

Análise tendo em consideração 0,39$ de água e 0,1$ de etanol:

Calculado: C 25,65 H 2,74 I 50,71 I 5,59 0 15,29 $ obtido: 25,73 2,79 50,67 5,58 $

Preparação de alternativa de (2,3-dihidroxi-l-metil-propil)--(2-hidroxi-etil)-diamida do ácido 5-hidroxiacetamido-2,4,ó--triiodo-isoftálico ] 74,85 g (100 mmol) do cloreto de (2,3-diaoetoxi-lf-metil-propi])

-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico /Exemplo 8c) na Especificação DOS 2 909 4-39/ são dissolvidos em 225 ml de acetato de etilo anidro, adicionam-se-lhes 34,13 g (250 mmol) de cloreto de acetoxiacetilo e ferve-se ao refluxo durante 5 horas. A solução reactiva é depois evaporada a pressão reduzida até se obter um óleo, este óleo é dissolvido em 225 ml de acetona, é misturado com 57,23 g (200 mmol) de carbonato de sódio decahidrato e com 9,16 g (150 mmol) de etanolamina e agita--se 5 horas àiemperatura ambiente. A suspensão I depois filtrada e o filtrado é evaporado até se obter um óleo. 0 óleo é dissolvido em 300 ml de água, a solução é aquecida a 50°G e, por adição às porções de soda cáustica concentrada, a pH 11-11,5, saponifioam-se os grupos O-acetato. Depois de terminada a hidrólise neutraliza-se com ácido clorídrico e eliminam-se da solução os sais fazendo-a passar por 1 litro tanto de um permuta-dor de catiões como de um permutador de aniões. 0 eluido aquoso é evaporado a pressão reduzida, obtendo-se uma espuma. Obtêm-se 65 g de um produto amorfo. Este é dissolvido em 100 ml de eta-nol fervente, a solução éinoculada à temperatura de ebulição com cristais autênticos e deixa-se cristalizar 12 horas a 6o--70°G. 0 produto cristalino é removido por fitlração, é lavado com etanol e é seco em vácuo a 50°0 durante 48 horas. Obtêm-se 51,02 g (68,3 mmol) = 68,39¾ do rendimento teórico referido à amina utilizada.

Exemplo 2

Preparam-se 1,5 litros de uma solução injectável com 370 mg de 1/ml do composto do exemplo ld) dissolvendo-se 1089,1 g do composto de iodo em 500 ml de água bidestilada, ajustando-se a solução a pH 7,3 com 1,89 de bicarbonato de sódio, adicionando-~se 162,3 mg de Oalag-EDIA, completando-se ao volume de 1 litro com água bidestilada, filtrando-se por um filtro com abertura de poros 0,22 um, embalando em frasquinhos múltiplos e esterili zando 20 mintuos a 120°C.

Exemplo 3

Prepara-se 1 litro de uma solução injectável com 370 mg de I/ml de composto do exemplo ld) dissolvendo-se 726,06 g do η n

Claims (1)

1. composto de iodo em 330 ml de água bidestilada, adicionando-se 1,211 g de , aí., et -tris-(Mdroximetil)-metilamina e 108,2 mg de CalagEDTA, ajustando-se a pH 7,3 com 5,6 ml de ácido clorídrico ll, filtrando-se através de um filtro com abertura de poros 0,22 um, embalando em frasquinbos múltiplos e esterilizando 20 minutos a 120°C,. Exemplo 4 Para utilização oral misturam-se intimamente 100 g do composto do exemplo Id) com 5 g de sacarose, 0,5 g de um aromatizante e 100 mg de polímero polioxietileno-polioxipropileno, e embala-se em condições estéreis. Este pé é administrado na forma de suspensão em água. i i REIVIIEICAQÕES Processo para a preparação de (2,3~di Mdroxi-N-metil-propil)-(2-Mdroxi-etil)-diamida do ácido 5-M-droxiacetamido-2,4,6-triiodoisoftálico caraeterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral II COX

   (II),

   na qual Rj representa um átomo de hidrogénio e E*4 representa um grupo 2-hidroxietilo, ou R^ representa um grupo metilo e R*^ representa um grupo 2,3--dihidroxipropilo, estando o ou os grupos hidroxi eventual-mente bloqueados, R*^ representa um grupo hidroxi bloqueado, X representa um radical ácido ou éster reactivo, com uma base de fórmula geral III r1 -bh (III), R' na qual, se representar um átomo de hidrogénio e R1^ representar um grupo 2-hidroxietilo eventualmente bloquedado, R^ representa um grupo metilo e R*2 representa um grupo 2,3-dihidroxipropilo cujos grupos hidro xi estão eventualmente bloqueados, ou se R^ representar um grupo metilo e R1^ representar um grupo 2,3-dihidroxi eventualmente bloqueado, R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo 2-hidroxietilo cujo grupo hidroxi está eventualmente bloqueado, e em seguida se dissociarem o ou os grupos de bloqueio de hidro xi existentes. - 2s - Processo para a preparação de agentes de contraste para raios X caracterizado por se incorporar como ingrediente contrastante activo o composto de acordo com a in-• venção, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, de modo que a composição final contenha o agente de contraste numa quantidade que corresponda a 50 ug de ioio/ml até 450 ug de iodo/ml. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 5 de lovembro de 1989, soh o ns. p 59 57 118.2. lishoa, 2 de lovembro de 1990· v.°~nr