MX2011005236A - Proceso para la preparacion de agente de contraste yodado. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de agentes de contrate yodados no iónicos y, en más detalle, se refiere a un proceso para la preparación de Yopamidol en altos rendimientos y con un alto grado de pureza. En más detalles, la invención describe un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) que comprende la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (II) con 2-amino-1,3-propandiol, llevándose a cabo la reacción en un solvente dipolar aprótico y en la presencia de un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE AGENTE DE CONTRASTE YODADO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general a un proceso para la preparación de agentes de contraste yodados no iónicos y, en más detalle, se refiere a un proceso para la preparación de Yopamidol en altos rendimientos y con un alto grado de pureza. El Yopamidol, asi como también otros agentes de contraste yodados no iónicos, es empleado en el campo de diagnóstico en las técnicas de imágenes de rayos-X.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ?,?' -Bis [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] -5- [ [ (2S) - 2-hidroxi-l-oxopropil] -amino] -2,4, 6-triyodo-l, 3-•bencendicarboxamida (véase la fórmula siguiente) , en general conocido como Yopamidol (The Merck Index, XIII Ed., 2001 , Nr . 5073), es un compuesto ampliamente usado para metodologías de diagnóstico: Se conocen en la literatura varios procesos para preparación de Yopamidol, por ejemplo, partiendo de ácido nitroisoftálico, contemplando el uso de muchos reactivos y sistemas de solventes, el aislamiento opcional de los intermediarios sintéticos y la purificación del producto final. El ácido 5-nitroisoftálico, como un posible material de partida, es adecuadamente reducido al derivado amina correspondiente, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, y es subsecuentemente yodado en el anillo fenilo para así formar el derivado 2, 4, 6-triyodo correspondiente.

Este último, por ejemplo, en la presencia de cloruro de tionilo, es entonces convertido en el dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico correspondiente, (véase, por ejemplo, los documentos WO 96/037458, WO96/037459, WO96/016927 y WO96/036590) .

El proceso para la preparación de Yopamidol partiendo de dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4, 6-triyodoisoftálico, que comprende posibles variaciones del mismo, puede ser descrito de conformidad con el siguiente esquema de reacción sintético (véase, por ejemplo, los documentos WO 96/037460, US 5,362,905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 y WO 99/058494): (i) di) El dicloruro del ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico (I) es convertido al compuesto correspondiente de fórmula (II) en la presencia de cloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi ) ] propiónico . El intermediario de la fórmula (II) de este modo preparado, es entonces convertido en el acetil-yopamidol de fórmula (III) en la presencia de 2-amino-l, 3-propandiol .

Finalmente, la hidrólisis del compuesto de fórmula (III) y la subsecuente etapa de purificación, permiten el aislamiento de Yopamidol (fórmula (IV) .

Se conoce en la técnica el uso de bases adecuadas en la reacción de condensación entre 2-amino-l , 3-propandiol y el compuesto (II) en donde, particularmente, se agrega una amina terciaria al sistema de reacción antes de la adición de 2-amino-l , 3-propandiol (véase, por ejemplo, el documento O 98/24757) .

Tal adición resulta ser notablemente ventajosa ya que permite la neutralización del ácido que se forma durante la reacción entre el compuesto (II) y 2-amino-l, 3-propandiol, evitando por esto, la posible e indeseada salificación del ácido con el 2-amino-l, 3-propandiol .

Entre las posibles aminas terciarias que pueden ser empleadas, en particular, se han reportado, aminas terciarias alifáticas tales como por ejemplo, trietilamina, tripropilamina, tributilamina y diisopropiletilamina .

Como se describe en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, el uso de bases inorgánicas en lugar de las aminas terciaras no podría resultar tan favorable como el uso de una amina terciaria, puesto que podría requerir tiempos de reacción particularmente prolongados, debido a la insolubilidad de las bases en el solvente de reacción orgánico, tal como por ejemplo, dimetilacetamida (DMA) .

Además, las sales que resultan de la reacción del exceso de dicloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi) ] propiónico en el sistema de reacción podrían probablemente ser filtradas junto con el producto, y por lo tanto podrían ayudar en comprometer el rendimiento total y el perfil de impurezas del producto final.

A nuestro conocimiento, el uso de bases especificas en la reacción de condensación entre un aminoalcohol y un dicloruro de ácido isoftálico apropiado, se ha descrito en la literatura aún para la preparación de otros agentes de contraste yodados no iónicos.

Se refiere, por ejemplo, a un proceso para la preparación de ioversol (The Merck Index, XIII Ed., 2001, Ne . 5085) haciendo reaccionar 3-amino-l, 2-propandiol con dicloruro del ácido 5-acetoxiacetamido-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico, en la presencia de bases y solventes orgánicos dipolares apróticos, particularmente dimetilacetamida (DMA) dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO) .

Sin embargo, la única evidencia experimental notada acerca de la reacción de condensación anterior, cada vez que la reacción se lleva a cabo en la presencia de bases inorgánicas como se describe, por ejemplo, en la patente India IN 187816, se contempla el uso de hidróxido de sodio en la presencia de isopropanol como posible solvente o, alternativamente, el empleo de carbonato de potasio en DMF.

De manera sorprendente, se ha encontrado que bases inorgánicas especificas, tales como, por ejemplo, óxidos o hidróxidos de metales alcalinos o térreos raros, en las condiciones de reacción como se expone en la presente, pueden ser convenientemente empleadas en el proceso para la preparación de yopamidol. Tal proceso permite al mismo tiempo la neutralización del ácido ya formado durante la reacción de condensación mencionada antes y el uso de condiciones leves en el solvente seleccionado. El proceso, además, permite la preparación de yopamidol en altos rendimientos y con un alto grado de pureza.

En este sentido, como para otros agentes de contraste siendo usados en el campo de diagnóstico, es de principal importancia también para el yopamidol que el material puro se pueda obtener con un alto grado de pureza para asi permitir optimizar, aún con resultados remarcables, las etapas de purificación como se requieran para la realización del producto final, siendo el último propuesto para la administración y por lo tanto de conformidad con los limites y las especificaciones de conformidad con la Farmacopea .

Entre las impurezas conocidas relacionadas con yopamidol, vale la pena señalar, en particular, el compuesto N'-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-5-[ [ (2S)-2-hidroxipropanoil] amino] -2,4, 6-triyodo-N, -dimetilbenceno-1 , 3-dicarboxamida, en el cual la estructura se reporta abajo: El compuesto anterior, posteriormente indicado como impureza-F, está dentro de la lista de posibles productos secundarios generados a partir de la síntesis de yopamidol (por ejemplo, véase la Farmacopea Europea 6.0 Ed. 01/2008:1115).

Ventajosamente, el proceso de la presente invención permite la preparación de yopamidol con una cantidad particularmente baja de impureza-F asi como también otros productos secundarios, mientras se usan bases inorgánicas. Todo lo anterior permite la remoción de tales productos secundarios por etapas ordinarias de purificación, para así recolectar el producto final dentro de las limitaciones impuestas, como se indica previamente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es por lo tanto, un objeto de la presente invención, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) que comprende la reacción de condensación del dicloruro del ácido de fórmula (II) con 2-amino-l, 3-propandiol, llevándose a cabo la reacción en un solvente dipolar aprótico y en la presencia de un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro: di) ("I) Como se expone ampliamente en la parte experimental, el uso de tales bases inorgánicas especificas permite el logro del producto de fórmula (III) sin las desventajas conocidas en la técnica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se proporcione de otro modo, los términos "óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro" significan los óxidos o hidróxidos de litio, potasio, magnesio o calcio.

Con respecto a los óxidos, son particularmente preferidos los óxidos de calcio y magnesio.

Preferiblemente, la reacción se realiza en la presencia de hidróxido de sodio o calcio, y aún más preferiblemente, en la presencia de hidróxido de calcio.

La adición del hidróxido se lleva a cabo de conformidad con aquellas técnicas convencionalmente empleadas en las aplicaciones industriales, es decir, agregando una cantidad adecuada de la base seleccionada, ya sea en una forma sólida o como una solución acuosa.

La adición se realiza por adición única o, alternativamente, en forma de porciones, hasta lograr la cantidad necesaria de hidróxido.

Típicamente, la base seleccionada es empleada en una relación de al menos 2:1 (equivalentes) comparada con la cantidad del compuesto (II) [es decir, en una relación de 1:1 (equivalentes), comparada con la cantidad de 2-amino-l, 3-propandiol] y más preferiblemente en exceso.

Como se reportó en la parte experimental, la base puede ser agregada a la solución del compuesto (II) ya sea previamente, o al mismo tiempo, o aún después, de la adición de 2-amino-l , 3-propandiol .

Durante la adición de la base y 2-amino-l, 3-propandiol al sistema de reacción, la mezcla es convenientemente agitada, de conformidad con los procedimientos comunes industrialmente empleados.

De conformidad con un aspecto preferido de la invención, la adición de tanto el 2-amino-l , 3-propandiol como la base se realizan gradualmente, monitoreando la temperatura de la mezcla de reacción, siendo la temperatura mantenida bajo aproximadamente 30 °C.

Como se reportó anteriormente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente orgánico dipolar aprótico, preferiblemente dimetilacetamida (DMA) .

Tanto los reactivos como los solventes como se emplean en la reacción son conocidos y ampliamente usados en el contexto industrial. También el material de partida, es decir, el compuesto de fórmula (II), es un compuesto conocido, y, en tal caso, puede ser preparado con el esquema de reacción anterior, partiendo del dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico correspondiente de fórmula (I).

En este sentido, cabe señalar que el compuesto de fórmula (III) se puede obtener de conformidad con el proceso objeto de la presente invención, ya sea partiendo del compuesto de fórmula (II) como tal, u, opcionalmente, partiendo del compuesto correspondiente de fórmula (I) , sin la necesidad de aislar el intermediario de la fórmula (II), de este modo formado. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III) que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el dicloruro del ácido 5-amino- 2 , 4 , 6-triyodoisoftálico de fórmula (I) con dicloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi) ] propiónico, en un solvente orgánico dipolar aprótico, para obtener una solución del compuesto de fórmula ( II ) , y b) agregar un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro y 2-amino-l , 3-propandiol a la solución del compuesto de fórmula (II), para obtener el compuesto de fórmula (III) La reacción de condensación entre el dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico de fórmula (I) y dicloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi) ] propiónico, como para la etapa (a) , se realiza siguiendo métodos conocidos en la técnica, preferiblemente en DMA como posible solvente orgánico dipolar aprótico.

La mezcla de reacción de este modo obtenida es entonces directamente agregada con el óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro seleccionado junto con la cantidad adecuada de 2-amino-l, 3-propandiol, en una manera como se reporta previamente.

Sin embargo, distinto de la reacción conducida partiendo del derivado aislado de fórmula (II), en la reacción realizada bajo un procedimiento de "un recipiente" la cantidad de base a ser empleada es remarcablemente superior .

En tal caso, la base es empleada no solamente para la neutralización del ácido formado durante la reacción de amidación entre el dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico (I) y dicloruro del ácido (S)-[2- (acetiloxi) ] propiónico, sino también para la neutralización del ácido que puede originarse del posible exceso de dicloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi) ] propiónico, y, también, para la neutralización del ácido formado durante la reacción de amidación entre el compuesto (II) y 2-amino-l, 3-propandiol .

Por lo tanto, de conformidad con una modalidad preferida de la invención, cuando el presente proceso se lleva a cabo sin aislamiento del intermediario (II) , la base seleccionada es empleada en una relación de al menos 3:1 (equivalentes) respecto a la cantidad de dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico de fórmula (I), y más preferiblemente en exceso.

Típicamente, debido a la presencia del ácido en el material de reacción puro que contiene el compuesto de fórmula (II), la adición de la base al sistema de reacción se realiza antes de que ocurra realmente la adición de 2-amino-1 , 3-propandiol .

También en este caso, la adición de reactivos, por ejemplo, la adición del hidróxido u óxido, ya sea en una forma sólida o como solución acuosa, y el 2-amino-l , 3-propandiol, es preferiblemente efectuada lentamente o en forma de porciones, bajo agitación y manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 30 °C.

Aún más preferiblemente, la adición de la base al material de reacción crudo, el cual contiene el intermediario de la fórmula (II) , se conduce a una temperatura entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 20°C.

El compuesto de fórmula (III) de este modo obtenido, ya sea partiendo del compuesto de fórmula (II) aislado o partiendo del precursor correspondiente de fórmula (I), es posteriormente convertido en yopamidol (IV), operando de conformidad con los métodos conocidos en la literatura.

Típicamente, por ejemplo como se reportó en la parte experimental, el compuesto de fórmula (III) es primero aislado del material de reacción crudo, purificado, opcionalmente por un pasaje a través de resinas de intercambio iónico, y después hidrolizado bajo condiciones básicas para el desdoblamiento del grupo acetilo.

En este sentido, un objeto adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de yopamidol (IV) que comprende la hidrólisis básica del acetil yopamidol de fórmula (III) correspondiente, siendo el compuesto de fórmula (III) preparado como se indica previamente, es decir, por una reacción de condensación del compuesto de fórmula (II), como es o cuando se presenta en el material de reacción crudo, preparado por la reacción entre el dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico de fórmula (I) y dicloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi) ] propiónico, con 2-amino-l, 3-propandiol en un solvente dipolar aprótico y en la presencia de un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro.

Condiciones operativas especificas y variaciones posibles a las especificaciones usadas, .por ejemplo, con respecto a los tiempos de adición de los reactivos, la dilución opcional de la mezcla de reacción, el exceso de la base, la concentración del hidróxido seleccionado cada vez que deba ser agregado como solución acuosa o, además variaciones posibles con respecto a la temperatura y/o tiempo de reacción, están propuestas como optimización posible del proceso en objeto y están comprendidas en el alcance de la invención .

El proceso en objeto conduce al producto deseado en alto rendimiento y con un alto grado de pureza. La cantidad de impurezas existentes, y entre ellas la impureza-F como se mencionó anteriormente, es particularmente baja de manera que las impurezas pueden ser removidas, por metodologías de purificación convencionales.

Sin embargo, el presente proceso puede tener una aplicabilidad industrial general y puede ser ventajosamente aplicado en la preparación de otros agentes de contraste no iónicos yodados, en los cuales la síntesis contempla la reacción de condensación entre un derivado adecuado del dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , ß-triyodoisoftálico y un aminoalcohol .

Es por lo tanto un objeto adicional de la presente invención un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VII) que comprende la reacción de condensación entre el dicloruro de ácido de fórmula (V) con un aminoalcohol de fórmula (VI), llevándose a cabo la reacción en un solvente dipolar aprótico y en la presencia de un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro (V) (VII) en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi opcionalmente en una forma protegida, estando el grupo alquilo opcionalmente' interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de -0- y -NH-; Ri es un átomo de hidrógeno o tiene uno de los significados de R; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por al menos un grupo hidroxi; R3 es un átomo de hidrógeno o tiene uno de los significados de R2.

En la presente descripción, a menos que se proporcione de otro modo, el término "grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono" significa aquellos grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.

El grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi como tal, o preferiblemente, en una forma protegida.

Con el término "forma protegida" se pretende que el grupo hidroxi sea convenientemente protegido por una porción adecuada la cual es responsable de la preservación del grupo sometido, durante el curso de la reacción, para ser subsecuentemente removido de conformidad con métodos conocidos, para asi desdoblar el grupo hidroxi nuevamente a la forma original.

El grupo hidroxi es preferiblemente protegido por un grupo acilo, por ejemplo, acetilo (-COCH3) , de manera que la porción acetoxi correspondiente (-OCOCH3) de este modo se forma. Como una referencia general al uso de grupos protectores en síntesis orgánica, véase, entre otros, T. . Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) .

A menos que se declare de otro modo, el aminoalcohol de fórmula (VI) es preferiblemente seleccionado de 2-amino-l , 3-propandiol o 3-amino-l , 2-propandiol, de manera que el grupo R2 corresponde a [-CH(CH2OH)2 o -CH2CHOHCH2OH] , respectivamente .

Con respecto al solvente orgánico dipolar aprótico, el óxido o hidróxido apropiado, así como también los parámetros de proceso principales, véase aquellos descritos previamente .

De conformidad con un ejemplo de realización práctica, a una solución de dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , ß-triyodoisoftálico (I) en un solvente dipolar aprótico, preferiblemente DMA, se agrega una cantidad adecuada de dicloruro del ácido (S) - [2- (acetiloxi) ]propiónico, manteniendo la mezcla de reacción bajo agitación a una temperatura preferiblemente inferior de 30 °C.

En la terminación de la reacción, la mezcla de reacción es apropiadamente diluida con una cantidad complementaria de solvente y opcionalmente enfriada, por ejemplo, a aproximadamente 15 °C.' Por adiciones subsecuentes bajo agitación, y manteniendo la temperatura bajo control, son de este modo agregadas una cantidad adecuada de base seleccionada, por ejemplo hidróxido de calcio en polvo, junto con una cantidad apropiada de 2-amino-l, 3-propandiol .

La mezcla es finalmente mantenida bajo agitación durante la noche a temperatura seleccionada, por ejemplo, a aproximadamente 30°C, hasta la terminación de la reacción. El material puro obtenido es destilado bajo vacio para remover la mayoria del solvente, y lo crudo residual es diluido con agua y purificado por medio de una resina catiónica, de conformidad con técnicas convencionales.

El material eluido, que contiene el producto de fórmula (III), es entonces hidrolizado bajo condiciones básicas y, en la terminación de la reacción, la mezcla se ajusta a un pH sustancialmente neutral (es decir, aproximadamente 7) .

La mezcla resultante, la cual contiene yopamidol (IV), es finalmente purificada por métodos conocidos, que comprende, por ejemplo, purificación a través de resinas, nano-filtración y cristalización en la presencia de un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, 2-butanol.

La filtración subsecuente y etapas de secado conducen a yopamidol (IV) el cual cumple con las especificaciones de pureza mencionadas anteriormente.

Con la intención de ilustrar mejor la presente invención y sin poner algunos limites a esta, los siguientes ejemplos son por consiguiente proporcionados.

Ejemplo 1: Preparación del compuesto de fórmula (III) partiendo del compuesto aislado (II), en la presencia de hidróxido de calcio .

Se agregó lentamente hidróxido de calcio (12.8 g, 0.173 mol), bajo agitación y manteniendo la temperatura por debajo de 25°C, a una solución del compuesto (II) (120 g, 0.169 mol) en 305 g de DMA.

Además, a la mezcla de reacción se agregó una solución de 2-amino-l, 3-propandiol en DMA (133 g, 28% en p/p, 0.406 mol) por goteo en un ' periodo de tiempo de aproximadamente 45 minutos. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 30 °C por 10 horas, hasta la terminación de la reacción. El material de reacción crudo que contiene el derivado de fórmula (III) puede ser purificado e hidrolizado de conformidad con del procedimiento del Ejemplo 3 siguiente. Perfil de HPLC de la mezcla después del tratamiento de la muestra con NaOH: Yopamidol (IV): 97.9%; impureza-F: 0.2%.

Ej emplo 2 : Preparación del compuesto de fórmula (III) partiendo del compuesto aislado (II) , en la presencia de hidróxido de sodio .

Bajo agitación y manteniendo la temperatura por debajo de 25°C, se agregó lentamente hidróxido de sodio (13.9 g, 0.346 mol) a una solución del compuesto (II) (120 g, 0.169 mol) en 305 g de DMA.

Además, una solución de 2-amino-l , 3-propandiol en DMA (133 g, 28% en p/p, 0.406 mol) se agregó por goteo a la mezcla de reacción, durante aproximadamente 45 minutos. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 30 °C por 10 horas, hasta la terminación de la reacción.

El material de reacción crudo que contiene el derivado de fórmula (III) puede ser purificado e hidrolizado de conformidad con el procedimiento del siguiente Ejemplo 3.

Perfil de HPLC de la mezcla después del tratamiento de la muestra con NaOH: Yopamidol (IV): 97.4%; impureza-F: 0.3%.

Ejemplo 3: Preparación de yopamidol (IV) partiendo del compuesto aislado (II), en la presencia de hidróxido de calcio.

Una solución de 2-amino-l, 3-propandiol en DMA (610 g, 28% en p/p, 1.87 mol) se agregó a una solución del compuesto (II) (600 g, 0.845 mol) en DMAC (1510 g) bajo agitación y durante aproximadamente 45 minutos.

Se agregó entonces lentamente hidróxido de calcio (70.0 g, 0.945 mol) a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura arriba de 30 °C. La mezcla además se mantuvo a aproximadamente 30 °C por 10 horas, hasta la terminación de la reacción .

La mezcla de reacción cruda entonces se destiló bajo vacío (95°C, 0.01 kgf/cm2 (10 mbar) , 7.5 mmHg) para remover la mayoría del solvente, hasta la obtención de un residuo viscoso. El residuo caliente entonces se trató con agua desionizada (1455 g) y el pH se ajustó a 1.7 por adición de ácido clorhídrico (33 g, 34% en p/p) .

La solución resultante se eluyó a través de 1500 mi de una resina de intercambio catiónico fuerte (Dowex C350™ por DOW) en la forma de Na+, para remover los iones de Ca2+, junto con el exceso de 2-amino-l, 3-propandiol .

La solución eluida posteriormente se trató con una solución de hidróxido de sodio (250 g, 30%) y mantuvo a aproximadamente 35°C por 7 horas, para hidrolizar el éster acético. El pH entonces se ajustó a un valor de aproximadamente 7 por adición de ácido clorhídrico y la solución resultante se trató con sulfito de sodio (0.25 g) , purificado en una resina PS-DVB (1300 mi, Amberlite XAD 100™ por Rohm and Haas) y después se desaló por nano-filtración.

La etapa de desalación final se realizó por una serie de dos placas de resina que comprenden 425 mi de una resina de intercambio catiónico fuerte en la forma de H+ (Dowex C350™ y 500 mi de resina de intercambio aniónico débil (Relite MGl® por Mitsubishi) .

La solución resultante entonces se concentró bajo vacío, obteniendo tal contenido de agua de 30% en p/p, y el residuo se cristalizó de 2-butanol (1250 g) . La cristalización se completó agregando una alícuota adecuada de 2-butanol y destilando simultáneamente el azeotropo a presión atmosférica, hasta un contenido de agua en la suspensión cercano a 3% en p/p. Después de enfriar el sistema a aproximadamente 25 °C, el producto se filtró y secó bajo vacío a aproximadamente 50°C, para obtener yopamidol (591 g, 90.0% de rendimiento, partiendo del compuesto (II) . El yopamidol de este modo obtenido satisface las especificaciones de pureza como se requieren.

Ejemplo 4 Preparación del compuesto (II) Dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , ß-triyodoisoftálico (I) (506 g, 0.85 mol) y clorhidrato de dimetilacetamida (37 g) se disolvieron en DMA (690 g) a 25°C. A la solución de este modo obtenida, se agregó entonces cloruro del ácido (S)- [2- (acetiloxi) ] propiónico durante 4 horas, manteniendo la temperatura entre aproximadamente 10° y 15°C. La temperatura de la solución entonces se ajustó a aproximadamente 20 °C y la agitación se continuó por 30 horas. El material crudo se usó como tal, como se indica en los siguientes Ejemplos 5-9.

Perfil de HPLC: compuesto (II): 94%; dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , 6-triyodoisoftálico Ejemplo 5 Preparación del compuesto de fórmula (III) partiendo del material de reacción crudo que contiene el compuesto de fórmula (II) . 423 g del material de reacción crudo en DMA como para el Ejemplo 4 [0.25 mol teórico del compuesto (II)] se diluyeron con DMA (199 g) y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente -5°C. Se agregó entonces lentamente hidróxido de calcio (42 g, 0.567 mol) a la mezcla de reacción, bajo agitación y se mantiene la temperatura por debajo de 5°C.

Subsecuentemente, se agregó una solución de 2-amino-1, 3-propandiol en DMA (231 g, 24% en p/p, 0.608 mol) durante 1 hora. La mezcla entonces se calentó hasta 70°C mantuvo en las condiciones por 3 horas, hasta la terminación de la reacción.

Perfil de HPLC de la mezcla, después del tratamiento de la muestra con NaOH: Yopamidol (IV): 89.6%; impureza-F: 0.4%.

Ejemplo 6 Preparación del compuesto de fórmula (III) partiendo del material de reacción crudo que contiene el compuesto de fórmula (II) .

El procedimiento del Ejemplo 5 se modificó operando a una temperatura inferior, como se describe aqui posteriormente . 423 g del material de reacción crudo en DMA como para el Ejemplo 4 [0.25 moles teóricos del compuesto (H) ] se diluyeron con DMA (200 g) y . la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente -5°C. Se agregó entonces lentamente hidróxido de calcio (46.3 g, 0.625 mol) a la mezcla de reacción, bajo agitación y a una temperatura inferior de 5°C.

Subsecuentemente, se agregó una solución de 2-amino-1, 3-propandiol en DMA (231 g, 24% en p/p, 0.61 mol) durante 1 hora. La mezcla entonces se calentó hasta aproximadamente 30 °C y mantuvo en las condiciones por 20 horas, hasta la terminación de la reacción.

Perfil de HPLC de la mezcla, después del tratamiento de la muestra con NaOH: Yopamidol (IV) : 93.9%; impureza-F: 0.3%.

Ejemplo 7 Preparación de yopamidol (IV) 1440 g del material de reacción crudo en DMA como para el Ejemplo 4 [(0.85 mol teórico del compuesto (II)] se diluyeron con DMA (677 g) y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 15 °C. Se agregó entonces hidróxido de calcio (157 g, 2.12 mol) a la mezcla de reacción en 5 porciones, bajo agitación y manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Después de esto, se agregó una solución de 2-amino-l, 3-propandiol en DMA (785 g, 24% en p/p, 2.06 mol) durante una hora. La mezcla entonces se calentó poco a poco a 30°C y se mantuvo bajo tales condiciones por 20 horas, hasta la terminación de la reacción. El material de reacción crudo entonces se destiló bajo vacio (95°C, 0.01 kgf/cm2 (10 mbar) , 7.5 mmHg) para remover la mayoría del solvente, hasta la formación de un residuo viscoso. El residuo caliente por lo tanto se trató con agua desionizada (1460 g) y el pH se ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico (108 g, 34% en p/p) .

La solución resultante entonces se diluyó en 2500 mi de una resina de intercambio catiónico fuerte (Dowex C350™ por Dow) en la forma de Na+, para remover los iones de Ca++ junto con el exceso de 2-amino-l, 3-propandiol .

Lo eluido entonces se trató con una solución de hidróxido de sodio (260 g, 30%) y mantuvo a 35°C por 7 horas para hidrolizar el éster acético. El pH se ajustó a 7 por adición de ácido clorhídrico y la solución resultante se trató con sulfito de sodio (0.25 g) , purificado en una resina PS-DVB (1300 mi, Amberlite XAD1600™ por Rohm and Haas) y por lo tanto se desaló por nano-filtración . La etapa de desalación final se realizó por una serie de dos placas de resinas que comprenden 425 mi de una resina de intercambio catiónico fuerte en la forma de H+ (Dowex C350™) y 500 mi de una resina de intercambio aniónico débil (Relite MG1® por Mitsubishi) . La solución resultante entonces se concentró bajo vacío hasta la obtención de un contenido de agua de aproximadamente 30% en p/p, y el residuo entonces se cristalizó de 2-butanol (1250 g) . La cristalización se completó agregando 2-butanol y destilando simultáneamente el azeotropo a presión atmosférica hasta que el contenido de agua en la suspensión fue aproximadamente 3% en p/p. Después de enfriar a 25°C, el producto se filtró y secó bajo vacío a aproximadamente 50°C, para obtener yopamidol (576 g, 87.3% de rendimiento partiendo del compuesto II ) . El yopamidol de este modo obtenido satisface las especificaciones de pureza como se requieren.

Ejemplos Comparativos: Ejemplo 3a: Preparación de yopamidol (IV) partiendo del compuesto aislado (II), en la presencia de óxido de calcio o magnesio.

Se siguió el mismo procedimiento como el Ejemplo previo 3, con la excepción que el hidróxido de calcio se reemplazó por una misma cantidad molar de ya sea óxido de calcio u óxido de magnesio. Los resultados son listados abaj o : Ejemplo 7a: Preparación de yopamidol (IV) en la presencia de óxido de calcio Se siguió el mismo procedimiento como el Ejemplo previo 7, con la excepción que se reemplazó hidróxido de calcio por una misma cantidad molar de óxido de calcio. Se obtuvo yopamidol con 83.0% de rendimiento partiendo del compuesto II y satisface las especificaciones de pureza como se requieren.

Ejemplo 8 Preparación del compuesto de fórmula (III) en la presencia de carbonato de sodio.

El mismo procedimiento como el Ejemplo previo 5, se modificó usando carbonato de sodio en lugar de hidróxido de calcio, como sigue. 423 g del material de reacción crudo en DMA como para el Ejemplo 4 (0.25 mol teórico del compuesto II) se diluyeron con DMA (200 g) y la mezcla se enfrió a -5°C.

Se agregó entonces lentamente carbonato de sodio (119 g, 1.13 mol) a la mezcla de reacción, bajo agitación y manteniendo a una temperatura inferior de 5°C. Posteriormente, se agregó una solución de 2-amino-l,3-propandiol en DMA (231 g, 24% en p/p, 0.61 mol) durante 1 hora. La mezcla entonces se calentó a 70 °C y mantuvo en tales condiciones por 3 horas hasta la terminación de la reacción.

Perfil de HPLC: yopamidol (IV): 92.0% impureza-F: 0.2% Impurezas totales: 8%.

Después de la filtración de las sales, operando como para el Ejemplo 3, se obtuvo yopamidol (IV) (rendimiento = 78.0%) por purificación e hidrólisis del compuesto de fórmula (III). El producto no satisface las especificaciones de pureza.

Ejemplo 9 Ejemplo Comparativo para la preparación del compuesto de fórmula (III) en la presencia de trietilamina .

El procedimiento como para el Ejemplo 5 se modificó usando trietilamina en lugar de hidróxido de calcio como sigue. 423 g del material de reacción crudo en DMA como para el Ejemplo 4 (0.25 mol teórico del compuesto II) se diluyeron con DMA (199 g) y la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente -5°C. Se agregó entonces lentamente trietilamina (114 g, 1.13 mol) a la mezcla de reacción, bajo agitación y manteniendo la temperatura inferior de 5°C. Después de esto, se agregó una solución de 2-amino-l, 3-propandiol en DMA ('231 g, 24% en p/p,. 0.61 mol) durante 1 hora. La mezcla entonces se calentó a 70°C y se mantuvo en tales condiciones por 3 horas hasta la terminación de la reacción.

Operando en una manera análoga como el Ejemplo 3, el yopamidol (IV) se obtuvo de este modo por purificación e hidrólisis del compuesto de fórmula (III) .

Perfil de HPLC: yopamidol (IV): 89.1%; impureza-F: no detectada; Impurezas totales: 10.9%.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VII) , caracterizado porque comprende la reacción de condensación entre un compuesto de fórmula (V) y el aminoalcohol de fórmula (VI) , la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico dipolar aprótico y en la presencia de un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro (V) (Vil) en donde : R es un grupo alquilo .lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi opcionalmente en una forma protegida, estando el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de -0- y -NH-; Ri es un átomo de hidrógeno o tiene uno de los significados de R; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por al menos un grupo hidroxi; R3 es un átomo de hidrógeno o tiene uno de los significados de R2.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro se selecciona de hidróxido de sodio o calcio .

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el hidróxido es hidróxido de calcio.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el óxido de metal alcalino o alcalinotérreo raro se selecciona de óxido de calcio o magnesio .

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque: R es -CH3; Ri es -OCOCH3; y R2R3 son -CH(CH2OH)2.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) en donde Ri es -COCH3 y R es -CH3, se obtiene haciendo reaccionar el dicloruro del ácido 5-amino-2 , 4 , ß-triyodoisoftálico de fórmula (I) con dicloruro del ácido (S)-[2-(acetiloxi) ] propiónico, en un solvente orgánico dipolar aprótico .

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el solvente orgánico dipolar aprótico es dimetilacetamida (DMA) .

8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque: R es -CH3; Ri es -OCOCH3; R2 es -CH(CH2OH)2; y R3 es H el cual además comprende la etapa de someter el compuesto (VII) a una hidrólisis básica, para obtener yopamidol (IV) .

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente es DMA y el hidróxido se selecciona de hidróxido de sodio o calcio.