JP2012509290A - ヨウ化造影剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
。
したがって、本発明の目的は、非プロトン性双極性溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物存在下で実施する、式(II)の酸ジクロリドと2-アミノ-1,3-プロパンジオールとの縮合反応を含む式(III)の化合物の製造方法である:
。
a) 非プロトン性双極性有機溶媒中で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドを(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドと反応させて式(II)の化合物の溶液を得、
b) アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物および2-アミノ-1,3-プロパンジオールを式(II)の化合物の溶液に加えて式(III)の化合物の化合物を得る
。
[式中、
R1は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する;
R2は、少なくとも1のヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分枝アルキル基である;
R3は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する。]。
水酸化カルシウム(12.8g、0.173mol)を、撹拌下、温度を25℃以下に保ちながら、305gのDMA中の化合物(II)(120g、0.169mol)の溶液に徐々に加える。
イオパミドール(IV):97.9%;
F-不純物:0.2%。
撹拌下で温度を25℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウム(13.9g、0.346mol)を、305gのDMA中の化合物(II)(120g、0.169mol)の溶液に徐々に加えた。
イオパミドール(IV):97.4%;
F-不純物:0.3%。
DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(610g、28%w/w、1.87mol)を、DMAC(1510g)中の化合物(II)の溶液(600g、0.845mol)に、撹拌下で約45分間かけて加えた。
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I)(506g、0.85mol)およびジメチルアセトアミド塩酸塩(37g)を25℃でDMA(690g)に溶解した。次に、こうして得られた溶液に、(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸クロリドを温度を約10〜15℃に維持し、4時間かけて加えた。次に、溶液の温度を約20℃とし、30時間撹拌を続けた。粗物質それ自体を下記実施例5〜9に示すように用いた。
HPLCプロフィール:
化合物(II):94%;
5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド(I):<0.1%。
DMA中の、423gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.25理論mol]をDMA(199g)で希釈し、次いで反応混合物を約-5℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(42g、0.567mol)を、撹拌下、5℃以下の温度に維持しながら反応混合物に徐々に加えた。
イオパミドール(IV):89.6%;
F-不純物:0.4%。
実施例5の方法をより低温で操作することにより以下に記載のごとく修飾した。
イオパミドール(IV):93.9%;
F-不純物:0.3%。
DMA中の、1440gの実施例4の粗反応物質[化合物(II)0.85理論mol]をDMA(677g)で希釈し、次いで反応混合物を約15℃に冷却した。次に、水酸化カルシウム(157g、2.12mol)を、撹拌下、20℃以下の温度に維持しながら5回に分けて反応混合物に徐々に加えた。次に、DMA中の2-アミノ-1,3-プロパンジオールの溶液(785g、24%w/w、2.06mol)を1時間かけて加えた。次に、混合物を徐々に30℃に加熱し、反応が完結するまで20時間、その条件下に保った。次に、粗反応混合物を真空下で蒸留し(95℃、10mbar、7.5mmHg)、粘性残渣が形成されるまでほとんどの溶媒を除去した。次に、熱い残渣を脱イオン水(1460g)で処理し、次いで塩酸(108g、34%w/w)を加えてpHを2に調整した。
<比較例>
実施例3a
酸化カルシウムまたは酸化マグネシウム存在下の、単離された化合物(II)から出発するイオパミドール(IV)の製造
実施例7a
酸化カルシウム存在下のイオパミドール(IV)の製造
先の実施例5と同様の方法を、以下のごとく水酸化カルシウムの代わりに炭酸ナトリウムを用いて修飾した。
イオパミドール(IV):92.0%
F-不純物:0.2%
総不純物:8%。
実施例5の手順を、以下のごとく水酸化カルシウムの代わりにトリエチルアミンを用いて修飾した。
イオパミドール(IV):89.1%;
F-不純物:検出されず;
総不純物:10.9%。
Claims (9)
- 非プロトン性双極性有機溶媒中、アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物または水酸化物の存在下で実施する式(V)の化合物と式(VI)のアミノアルコールの縮合反応を含む式(VII)の化合物の製造方法:
[式中、
Rは、保護形であることがある1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていることがあり、-O-および-NH-から選ばれる1またはそれ以上の異種原子で中断されていることがある炭素数1〜6の直鎖または分枝アルキル基である;
R1は水素原子であるか、またはRの意義の一つを有する;
R2は、少なくとも1のヒドロキシ基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分枝アルキル基である;
R3は水素原子であるか、またはR2の意義の一つを有する。]。 - アルカリまたはアルカリ希土類金属水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムから選ばれる請求項1記載の方法。
- 該水酸化物が水酸化カルシウムである請求項2記載の方法。
- アルカリまたはアルカリ希土類金属酸化物が酸化マグネシウムまたは酸化カルシウムから選ばれる請求項1記載の方法。
- Rが-CH3であり、
R1が-OCOCH3であり、
R2R3が-CH(CH2OH)2である先の請求項のいずれかに記載の方法。 - R1が-COCH3であり、Rが-CH3である式(V)の化合物を、非プロトン性双極性有機溶媒中で、式(I)の5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリドと(S)-[2-(アセチルオキシ)]プロピオン酸ジクロリドを反応させることにより得ることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 非プロトン性双極性有機溶媒がジメチルアセトアミド(DMA)である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- さらに、化合物(VII)を塩基性加水分解にかけてイオパミドール(IV)を得る工程を含む、
Rが-CH3であり、
R1が-OCOCH3;であり、
R2が-CH(CH2OH)2であり、
R3がHである
先の請求項のいずれかに記載の方法。 - 溶媒がDMAであり、水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムから選ばれる請求項7記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018517705A (ja) * | 2015-06-02 | 2018-07-05 | ホビオネ サイエンティア リミテッド | 非イオン性造影剤の調製に有用な中間体の調製プロセス |
JP2019535802A (ja) * | 2016-12-05 | 2019-12-12 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニBracco Imaging S.P.A. | 放射線画像診断剤中間体の機械化学的合成 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100976097B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 z 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
GB2496971A (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-29 | Ge Healthcare As | Preparation of X-ray contrast agents |
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5182236A (en) * | 1974-12-13 | 1976-07-19 | Savac Ag | Mizuniiyoseino 2 4 66 toryoodooisofutarusanamidoruino seiho |
JPS55153755A (en) * | 1979-03-08 | 1980-11-29 | Schering Ag | Triiodoisophthalic acid diamide derivative* its manufacture and x ray contrast agent containing it |
JPS58131970A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-08-06 | マリンクロツド・インコ−ポレイテツド | X線造影剤 |
JPH03173858A (ja) * | 1989-11-03 | 1991-07-29 | Schering Ag | 5―ヒドロキシアセトアミド―2,4,6―トリヨード―イソフタル酸―(2,3―ジヒドロキシ―n―メチル―プロピル)―(2―ヒドロキシ―エチル)―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 |
JP2000505114A (ja) * | 1996-12-04 | 2000-04-25 | ディブラ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 5―アミノ―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法 |
JP2000505820A (ja) * | 1997-05-30 | 2000-05-16 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | 5―[アセチル(2,3―ジヒドロキシプロピル)アミノ]―n,n′―ビス(2,3―ジヒドロキシプロピル)―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 |
JP2002514654A (ja) * | 1998-05-14 | 2002-05-21 | コスモフェルム ベスローテン フェンノートシャップ | アミノアルコールのアシル化方法 |
JP2002517381A (ja) * | 1998-05-08 | 2002-06-18 | ディブラ・ソシエタ・ペル・アチオニ | S−n,n′−ビス〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル〕−5−〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する方法 |
JP2005281207A (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Konica Minolta Chemical Co Ltd | イオパミドールの製造方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3835121A (en) * | 1972-07-18 | 1974-09-10 | Essex International Inc | Theic-hydantoin-ester resins for wire coatings |
US4822890A (en) * | 1983-05-20 | 1989-04-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the production of amino terminus protected naturally occurring amino acids |
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5182236A (en) * | 1974-12-13 | 1976-07-19 | Savac Ag | Mizuniiyoseino 2 4 66 toryoodooisofutarusanamidoruino seiho |
JPS55153755A (en) * | 1979-03-08 | 1980-11-29 | Schering Ag | Triiodoisophthalic acid diamide derivative* its manufacture and x ray contrast agent containing it |
JPS58131970A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-08-06 | マリンクロツド・インコ−ポレイテツド | X線造影剤 |
JPH03173858A (ja) * | 1989-11-03 | 1991-07-29 | Schering Ag | 5―ヒドロキシアセトアミド―2,4,6―トリヨード―イソフタル酸―(2,3―ジヒドロキシ―n―メチル―プロピル)―(2―ヒドロキシ―エチル)―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 |
JP2000505114A (ja) * | 1996-12-04 | 2000-04-25 | ディブラ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 5―アミノ―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法 |
JP2000505820A (ja) * | 1997-05-30 | 2000-05-16 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | 5―[アセチル(2,3―ジヒドロキシプロピル)アミノ]―n,n′―ビス(2,3―ジヒドロキシプロピル)―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 |
JP2002517381A (ja) * | 1998-05-08 | 2002-06-18 | ディブラ・ソシエタ・ペル・アチオニ | S−n,n′−ビス〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル〕−5−〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキシアミドを製造する方法 |
JP2002514654A (ja) * | 1998-05-14 | 2002-05-21 | コスモフェルム ベスローテン フェンノートシャップ | アミノアルコールのアシル化方法 |
JP2005281207A (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Konica Minolta Chemical Co Ltd | イオパミドールの製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5012003803; HAAVALDSEN,J.,ET AL.: '"X-Ray contrast agents; I. Synthesis of some derivatives of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthlamide"' ACTA PHARMACEUTICA SUECICA VOL.20,NO.3, 19830101, PP.219-232 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018517705A (ja) * | 2015-06-02 | 2018-07-05 | ホビオネ サイエンティア リミテッド | 非イオン性造影剤の調製に有用な中間体の調製プロセス |
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