JP2019535802A - 放射線画像診断剤中間体の機械化学的合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、アセチルイオパミドール、より一般的には、放射線造影剤の重要な中間体および造影剤そのものの製造のために、反応物の機械的粉砕を利用した機械化学手法を使用する方法に関する。

Description

本発明は、放射線造影剤の製造に関する。特に、本発明は、Ｘ線造影剤の重要な中間体の製造への機械化学の適用、および造影剤そのものの製造のための一般的手法に関する。

ヨウ素化造影剤は、Ｘ線画像診断技術において広く使用されている周知の化合物である。前記化合物およびそれらの前駆体の適切な例は、例えば、国際公開ＷＯ２００９／１０３６６６号（Ｂｒａｃｃｏ）およびその引用文献に提供されている。同様のヨウ素化造影剤のさらなる例はまた、例えば、国際公開ＷＯ９４／１４４７８（Ｂｒａｃｃｏ）に記載されている。

例として、イオパミドール（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、ＸＩＩＩ編、２００１、Ｎｏ．５０７３）（これは、Ｓ−（Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドは、日々の診療で広く使用されている周知の放射線造影剤である）は、例えば英国特許ＧＢ１４７２０５０号に開示されている合成手順を使用することによって製造することができる。

イオパミドール合成のための別の方法は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（Ｉ）の二塩化物から始まり、以下のスキーム１によって図式化して表すことができる。

ここで、
・（Ｉ）は、（Ｓ）−２−アセチルオキシプロピオニルクロリドの存在下で対応する式（ＩＩ）の化合物に変換される。
・式（ＩＩ）の中間体化合物は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）の存在下で、式（ＩＩＩ）のアセチル−イオパミドールに変換される。

次いで、式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解およびその後の得られた生成物の精製により、上記式（ＩＶ）の放射線画像診断剤であるイオパミドールを単離することが可能になる。上記方法の工程およびそれらの代替法の工程は、例えば、国際公開ＷＯ９６／０３７４５９号、国際公開ＷＯ９６／０３７４６０号、国際公開ＷＯ９７／０４７５９０号、国際公開ＷＯ９８／２４７５７号、国際公開ＷＯ９８／０２８２５９号、および国際公開ＷＯ９９／５８４９４号に開示されている。

現在使用されている工業的方法において、中間体化合物（ＩＩＩ）の製造は、一般に、反応溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中で行われる。得られた中間体を所望の放射線画像診断剤に変換する反応工程の最終作業では、反応溶媒を真空下でエバポレートして油状残渣にし、これを水で希釈し、イオン交換樹脂で精製し、次いでＮａＯＨで加水分解してイオパミドールにする。

ＤＭＡＣは高沸点溶媒（１６５℃）であるので、その蒸留は、特に工業的規模で行われる方法では、かなり煩雑な操作となり得る。

国際公開ＷＯ００／１５６０２号は、加熱下で中間体（ＩＩ）を大過剰量（６〜２５倍）のセリノールと反応させることによって中間体（ＩＩＩ）を得る、イオパミドールの製造方法を開示している。

適切な塩基の使用、例えば、ＤＭＡＣ中で行われる化合物（ＩＩ）と２−アミノ−１，３−プロパンジオールのカップリング反応において形成される酸を中和する、第三級アミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物の使用が、国際公開ＷＯ９８／２４７５７号および国際公開ＷＯ２０１０／０５７７６５号にそれぞれ開示されている。

本発明は、アセチルイオパミドール、より一般的には、放射線造影剤の重要な中間体および造影剤そのものの製造のために、反応物の機械的粉砕を利用した機械化学法の使用に関する。

特に、一態様では、本発明は、以下のスキーム２に従って、式（ＩＩ）の基質化合物をセリノールでアミド化することによってアセチルイオパミドールを製造するための新規な方法に関する。

ここで、アミド化反応は、化合物（ＩＩ）とセリノールの機械的粉砕により行われる。

別の態様において、本発明は、本発明によって提供される合成法に従って化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によってアセチルイオパミドールを得た後、放射線画像診断用中間体を最終の放射線画像診断剤（イオパミドール）に変換することを含む、イオパミドールの新規な製造方法に関する。

より詳細には、さらなる態様において、本発明は、次の工程を含むイオパミドールの合成的製造のための新規な方法に関する。
ａ）化合物（ＩＩ）とセリノールとの機械的粉砕によりアセチルイオパミドールを得ること、そして、単離せずに、
ｂ）得られた中間体を、例えば、塩基性条件下で、アセチル基の除去を促進して、イオパミドールに変換すること。

興味深いことに、アセチルイオパミドールを製造するために反応物の機械的粉砕を利用することを含む、本発明により特定される解決手段は、一般的な適用が可能であり、放射線造影剤の重要の中間体の製造に一般的に利用できる合成経路を提供する。

特に、上記反応は、減少した過剰のセリノール（例えば、基質（ＩＩ）量の６倍未満）を使用し、反応混合物に外部からの加熱を付与することなく行われる。

本発明によって提案される機械化学的手法を使用することによって好適に製造され得る中間体としては、式（Ｖ）：

のヨウ素化化合物が挙げられる。

上記式中、Ｒ_１は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、または１つ以上のヒドロキシル基で任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｐｇおよび−ＣＯＲ_３からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、１つ以上のＣ_１〜Ｃ_４のアルコキシまたはアセチルオキシ（−ＯＡｃ）基によって任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
Ｐｇはアミノ保護基である。

したがって、さらなる実施形態では、本発明は上記式（Ｖ）：

（上記式中、Ｘ、Ｒ_１およびＲ_２は上記の通りである。）
の放射線画像診断中間体の合成製造方法に関するものであって、該方法は、次の工程ａ）およびｂ）を含む。

ａ）式（ＶＩ）：

（式中、Ｘは式（Ｖ）の化合物について定義した通りである）
の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを得ること；
および、
ｂ）得られた二塩化物を式ＮＨＲ_１Ｒ_２のアミンと反応させること（ここで、工程ｂ）の反応は、本発明によって特定される解決手段に従って、反応物の機械的粉砕によって行われる）。

さらに別の態様では、本発明は、下記式：

（上記式中、Ｒ_１およびＲ_２は、式（Ｖ）の化合物について上記で定義した通りであり、
Ｒ_４は、Ｈ、またはヒドロキシル（−ＯＨ）およびＣ_１〜Ｃ_３のアルコキシから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_５のアルキルであり、
Ｒ_５は、１つ以上のヒドロキシル基またはＣ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基で任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキルである）
の放射線造影剤の製造のための一般的な方法に関するものであって、
当該方法は、本発明の方法に従って、反応物の機械的粉砕により式（Ｖ）の中間体化合物を得ること、次いで、それを最終的な放射線画像診断剤に、例えば当該分野の公知の手法によって、変換することを含む。

商業用の遊星ミルである。ａ）は、遊星ボールミルＰＭ１００であり、ｂ）は、粉砕ジャーであり、ｃ）は、（ジャー内の）粉砕ボールである。 水平回転ボールミルの商業的な例である。 大規模での製造のための、Ｓｉｍｏｌｏｙｅｒ（登録商標）ＣＭ ９００である。 工業規模での製造のためのドラムミルである。

本発明は、反応物の機械的粉砕により、アセチルイオパミドール、より一般的には、Ｘ線造影剤の重要な中間体および造影剤そのものを製造する方法に関する。

本明細書に開示する機械的粉砕は、メカノケミカル化学（つまり機械化学）の原理に基づいた所望の化学反応を効果的に利用するのに適しており、機械的な力は、目的の反応を活性化するのに必要なエネルギーを化学系に伝達する（機械化学のＩＵＰＡＣの定義は、「機械エネルギーの直接吸収によって引き起こされる化学反応」である）。

特に、本発明の目的は、アセチルイオパミドールの製造方法であり、この化合物は、化合物（ＩＩ）とセリノールとの機械的粉砕により得られる。一実施形態では、機械的粉砕を受ける混合物は、本質的に化合物（ＩＩ）およびセリノールからなる。

本明細書で使用される用語「粉砕」または「機械的粉砕」は、その意味の中に、ボールミルシステム、一般的には鋼球を充填した粉砕ジャー、例えば、遊星ボールミル、水平ボールミルなどの中で行われる方法を含んでおり、そこでは、（反応物の）粉砕および混合のために、および（化学反応の）活性障壁を乗り越えるために必要な機械的エネルギーは、粉砕ボールによる高エネルギー衝突およびジャーの内壁との摩擦によって発生する。

この範囲において、本発明の方法による反応物、具体的には化合物（ＩＩ）とセリノールの反応物の「機械的粉砕」は、粉砕ジャーに一緒に入れられた化合物（ＩＩ）とセリノールを同時に粉砕することを含むことは当業者にとって明らかであり、したがって、本明細書では互換的に使用される機械的「共粉砕」または「粉砕」の反応生成物として、アセチルイオパミドールの形成が誘導される。

本発明の方法では、反応物の機械的粉砕は、適切な量の反応物がステンレス鋼ボールと一緒に投入される粉砕ジャーを備えた粉砕装置、例えば前記のような遊星ボールミルまたは水平ボールミル中で行われる。

図１〜４に、すでに市場にある適切な粉砕機の例を示すが、これに限定されるものではない。

適切な量の化合物（ＩＩ）およびセリノールは、（ボールミル装置の）ジャーに、好ましくは室温で投入される。

関与する反応の化学量論によると、アミド化を受ける基質化合物、例えば化合物（ＩＩ）と、アミン、例えばセリノールとのモル比は、少なくとも２である。

従って、本発明の方法では、投入した化合物（ＩＩ）の１モルに対して、少なくとも２モルのセリノールを粉砕ジャーに投入する。しかしながら、カップリング（アミド化）反応および生成された塩酸の中和の両方を可能にするために、過剰量のセリノールが好ましく、また、二塩化物（ＩＩ）の１モルに対して６モル未満のセリノールが好ましい。

特に、一実施形態において（セリノールおよび化合物（ＩＩ）のみが共粉砕される場合）、本発明の方法は、粉砕ジャーに投入した化合物（ＩＩ）１モルにつき、２から６未満、より好ましくは３から６未満、さらに好ましくは４から５．５未満、例えば、５モルのセリノール、のモル比を用いて行われる。

好ましい実施形態では、塩基を共粉砕反応物にさらに添加することができるが、一方で、形成された塩酸の中和に寄与しながら、セリノールの総量を減らすことを可能にする。

この場合、本発明の方法は、共粉砕化合物（ＩＩ）の１モルに対して、２から５、好ましくは２から４、より好ましくは２から３モルのセリノールを使用することによって実施することができる。

適切な塩基の例としては、例えばＣａＯおよびＮａ_２ＣＯ_３から選択される無機塩基、ならびに、例えばトリエチルアミン、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびＮ−メチルモルホリン（これらのうち後者２つが特に好ましい）のような第三級アミンといった有機塩基が挙げられる。

一実施形態において、本発明の方法は、アミド化を受ける化合物（ＩＩ）の１モルに対して少なくとも２モルの追加の塩基を使用することによって行われる。

しかしながら、過剰量の塩基が好ましい。例えば、本発明の方法は、セリノールとアミド化反応する式（ＩＩ）の酸ジクロリドの１モルに対して、約２．５から約１２、好ましくは３から１０、より好ましくは４から８、さらに好ましくは４．５から７モルの追加の塩基を使用することによって実施することができる。

一実施形態では、本発明の方法は、無機塩基の存在下で、好ましくはＮａ_２ＣＯ_３の存在下で行われる。より好ましくは、本方法は、化合物（ＩＩ）：セリノール：Ｎａ_２ＣＯ_３を１：２：５のモル比で用いて行われる。

代替的な実施形態では、本発明の方法は、有機塩基、例えば三級アミンの存在下で行われ、好ましい態様において、有機塩基は液体アミンである。

トリエタノールアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような液体塩基を追加で上記の量で使用することは、一般的に、大規模な製造に好ましい。

過剰量のセリノールを減少させることを可能にすることに加えて、これらの液体アミンは、実際、適切な潤滑剤として作用することができ、より多量の反応物を用いて実施する場合に、ジャーの内側に起こり得る粘着性物質の形成を防ぐのに寄与する。

このように、特に好ましい実施形態において、本発明は、化合物（ＩＩ）、セリノール、ならびにトリエタノールアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択される有機塩基を含む混合物の機械的粉砕によりアセチルイオパミドールを製造する方法に関する。一実施形態では、前記混合物は、本質的に化合物（ＩＩ）、セリノール、および前記有機塩基からなる。

最も好ましくは、本発明の方法は、反応下での基質化合物（ＩＩ）の１モルに対して、２から５、好ましくは２から４、より好ましくは２から３、例えば最も好ましくは約２．５モルのセリノールと、２．５から１２、好ましくは３から１０、より好ましくは４から８、さらに好ましくは４．５から７、例えば最も好ましくは５から６モルの、トリエタノールアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択される有機塩基とを用いて行われる。

実際に、本出願人は、アミド化を受ける基質化合物（例えば、化合物（ＩＩ））の重量にほぼ相当する量の体積量、またはその半分の量から例えば２倍の量で、液体塩基を添加することが有用であることを観測する。

実際には、適切な量の化合物（ＩＩ）、セリノールおよび任意の塩基が、適切な数および寸法のステンレスボールを適切に備えた（ボールミル装置の）ジャーに、（同時に）投入される。

その程度については、ジャーの寸法、ステンレス鋼ボールの数および寸法は、機械化学的反応の規模に基づいて適切に選択される。例えば、実験室の規模でアセチルイオパミドールを製造する場合、適切なステンレスボールを充填した１０から３００、例えば２５から１２５ｍＬの粉砕ジャーを好適に用いることができる。例えば、小さいジャー、例えば約５０ｍＬのものは、直径（φ）１０ｍｍ未満のボール、例えば直径約５ｍｍでは、少なくとも２０、例えば２０から１００、より好ましくは４０から６０個のボール、または、例えばより小さい直径約２ｍｍでは、１０００を超える、例えば１０００から２０００、好ましくは約１５００個のボールを、好適に充填することができる。より多くの量の反応物を実施する場合、代わりに、例えば直径が少なくとも１０ｍｍ、好ましくは１５ｍｍ以上、例えば２５ｍｍまでのより大きなステンレス鋼ボールが、より大きなジャーとともに使用される。例えば、直径約１０ｍｍの２０から３０個のボール、および直径約５ｍｍの４０から７０個のボールは、１２５ｍＬのジャーと一緒に使用することができ、約２５０ｍＬのジャーで実施する場合には、例えば直径約２０ｍｍの１０から１５個のボールが、例えば直径約５ｍｍの５０から７０個のボールとともに好ましく用いられる。一方、工業規模で実施する場合には、直径４０ｍｍのボールを大型粉砕機で使用することができる

好ましくは、全ての反応物は、室温でジャーに、例えば一度に、または代わりに分けて、直接投入（すなわち同時投入）される。

反応物の投入後、ジャー内の粉砕ボールは、（ボールから）高エネルギー衝突を発生させる回転運動を受け、反応物の非常に効率的な粉砕および混合を促進する。例えば、遊星ミルでは、ジャーは、太陽の周りの惑星の動きに似て、円形経路を描きながら、同時に逆方向に回転し、それによって粉砕ボール間の高エネルギー衝突とジャーの内壁との摩擦を発生させる。その他、回転翼を使用し、例えば、より大きな装置では、粉砕ボールを所望の回転速度で動かすようにする。

本発明の方法は、少なくとも毎分２００回転（ｒｐｍ）、好ましくは２００から１５００ｒｐｍ、より好ましくは４００から１０００、最も好ましくは約５００から７００、例えば毎分約６５０ｒｐｍ、の粉砕装置の回転速度を使用することによって実施される。水平ボールミルまたは工業用の大型ミルなど、より大きな装置を使用する場合、この方法は、ミルシステムを、少なくとも１２０ｒｐｍ、好ましくは１２０から１０００ｒｐｍ、より好ましくは２３０から６５０、最も好ましくは２８０から５５０ｒｐｍの回転数に適用することによって適切に実施される。

特に大規模生産のためには、適切にジャケットが付けられた装置が使用されてもよく、これにより、一般的に粉砕工程での衝突によって促進される、ジャー内の望ましくないまたは制御できない温度の上昇を抑制することを可能にする。ジャケットは、好ましくは、水、好ましくは循環水で、１０から２０℃、好ましくは約１５℃の温度に冷却される。

適切な粉砕時間、ひいては最適な反応時間は、上記のすべてのパラメーターと密接に関係している。特に、低下したまたは最適以下の回転速度を有し、より少ないエネルギー（したがってより効果的ではない）衝突をさせる、より大きな装置またはより強力ではないミルで行われる反応には、より長い反応時間が必要とされる。

例えば、４００ｒｐｍを超えた、例えば好ましくは約６５０ｒｐｍの高速回転速度の装置で実施する場合、３時間未満、例えば、例えば２０から１８０分、好ましくは２０から１２０、より好ましくは３０から９０、最も好ましくは約３０から約６０分の範囲の時間で、化合物（ＩＩ）のほぼ完全なアミド化が得られる。

より低速の（粉砕ジャーの）回転速度で、またはより大型の装置で製造が行われる場合、例えば工業規模で実施する場合には、代わりに、より長い時間が好ましい。例えば、粉砕工程が、低い出力／回転速度（例えば４００ｒｐｍ）で、または大量の反応物を用いて実施される場合、反応時間は、５０分を超えること、好ましくは５０から１８０分、より好ましくは５０から１２０分が好ましい。

しかしながら、有利なことに、より大きな装置を用いて実施するときでさえも、本発明の方法は、所望の化合物、例えばアセチルイオパミドールを３時間未満で作り出す。

したがって、一態様では、提案する方法は、現在使用されている工業的方法によって必要とされる全体の反応時間の大幅な短縮をもたらす。実際、これら最新のものは、（反応温度を制御下に保つために）冷却された化合物（ＩＩ）の溶液にセリノールをゆっくり添加することを要することに加えて、アミド化反応の完了を達成するために約８時間かかる。

反応時間の特に有利な減少は、本発明によって特定される解決手段によれば、国際公開ＷＯ００／１５６０２号に開示されている方法によるいかなる溶媒の非存在下で、大過剰のセリノールを使用し、かつセリノールおよび化合物（ＩＩ）（のみ）の機械的共粉砕により、アセチルイオパミドールを得るのに必要な時間と比較するときに、観測される。

実際、実施例の欄の表１に示されるように、国際公開ＷＯ００／１５６０２号の実験の例１〜４においてアミド化反応の完了を達成するのに必要とされる時間は、約４０から約７０時間の範囲であるのに対し、実施例の欄の実施例１〜３の実験で用いられた対応する反応時間は、２時間をはるかに下回る。

さらに、セリノールと化合物（ＩＩ）との機械的共粉砕を、トリエタノールアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような液体塩基の存在下で実施すると、意外にも、さらに（反応時間の）短縮が達成される。この場合、実際、アミド化反応の完了は、非常に短時間、例えば実施例の欄の実施例７および８の実験で確認されたように、約１時間またはそれ以下、例えば約３０分で、有利になされる。

他方、反応物の機械的粉砕（本発明の新規な方法において利用される）は、２つの固体反応物を、場合により少量の（液体）塩基と組み合わせて単に混合することによって、所望の生成物（例えばアセチルイオパミドール）を得ることを可能にする、非常に効率的な混合を促進することができる。

別の実施形態では、例えば工業的規模で実施するとき、ボールによる高エネルギー衝突を遅らせたり妨害したりする任意の「接着効果」の形成をさらに防止するために、少量の液体潤滑剤を任意に添加することができる。

適切な液体潤滑剤としては、例えば、ＤＭＡＣ、ジグリム（ＤｉＧｌｙｍｅ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカンアミド、およびジエチレングリコールジエチルエーテルなどの双極性溶媒が挙げられる。有用な潤滑剤として作用し、さらに反応物を少なくとも部分的に溶解させるのにさらに寄与するＤＭＡＣ、ＤＭＳＯおよびジグリム、ならびに潤滑剤としてのみ作用するＣＨ_３ＣＮが好ましい。ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯおよびＣＨ_３ＣＮが特に好ましい。

一実施形態では、本発明の方法は、潤滑剤をある量で、例えば、アミド化反応がなされる化合物（ＩＩ）の重量の約０．５から１．５倍の体積量の範囲で使用して、行われる。好ましくは、粉砕ジャー中に添加される潤滑剤の量（体積）は、充填された化合物（ＩＩ）の重量による量、より好ましくはその重量の半分に相当する。

非常に少量であるにもかかわらず、上記量の潤滑剤は、大量の試薬で、例えば、工業規模において実施するときでさえ、任意の接着剤またはガムの形成を防ぐのに十分である。

同時に、有利なことに、そのように減量された潤滑剤（本発明の方法において任意に使用される）は、粗反応物から除去されることを不要にする。実際、粗反応物を水で希釈することにより、最終の造影剤、すなわちイオパミドールに例えば公知の方法で変換する次工程において、中間体を単離することなく、そのまま使用することができるアセチルイオパミドールの水溶液を得ることができる。

もしくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタンアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルデカンアミドのような水不混和性潤滑剤は、粗中間体を含む水相（ジャーから集められる）から不混和性有機相を分離することによって、粗反応物から除去することができる。

上記の全てから、本発明の方法が、本質的に、ｉ）適切なボールが適切に充填されたステンレス鋼ジャーに、化合物（ＩＩ）およびセリノール、ならびに任意に塩基および／または潤滑剤を投入すること、ｉｉ）適切な時間、選択された回転速度で粉砕工程を実行すること、を含むことは当業者に明らかである。

実用的な実施によれば、適切な量の化合物（ＩＩ）、セリノール、ならびに任意の塩基および潤滑剤が、室温で、例えば、スチールボールが充填されたジャーに全ての試薬を（例えば一度に）添加することにより、粉砕ジャーに投入される。

あるいは、まず任意の潤滑剤をジャーに投入し、次いで適量の残りの試薬を投入する。投入後、ジャーを閉じてミルに挿入する。その後、工程規模（したがってジャーの寸法）、装置の出力、追加の塩基／溶媒の存在に応じた回転速度および時間で、粉砕工程を開始する。

例えば、１つの好ましい実施形態によれば、固形の化合物（ＩＩ）とセリノールは、例えば１：４から１：５．５の範囲のモル比で、直径５ｍｍ（５０個のボール）および直径２ｍｍ（１５００個のボール）のステンレス鋼ボールが充填された約５０ｍＬのジャーに入れられ、次いで、その固体の混合物は、アミド化反応の完了を達成するのに十分な、好ましくは３０から９０分間、より好ましくは３０から６０分間、６５０ｒｐｍで、粉砕される。

あるいは、スチールボールを備えたジャーに、固体の化合物（ＩＩ）、セリノール、およびＮａ_２ＣＯ_３のような無機塩基を投入し（投入された化合物（ＩＩ）の１モルに対して約２モルのセリノール、および約５モルのＮａ_２ＣＯ_３）、次いで、４０から９０、最も好ましくは５０〜７０分間、６５０ｒｐｍで処理する。

大型ミル、例えば、より大きな直径、例えば１５から２０ｍｍのスチールボールを適切に備えた水平ミル（例えば図２〜４に示す）は、半製造的または工業的規模において実施するときに、好ましい。

この場合には、少量の潤滑剤を、例えば、アミド化を受ける化合物（ＩＩ）の０．５から１倍量（重量）の範囲の量で、最初にジャーに入れることができる。次に、固体の化合物（ＩＩ）をジャーに入れ、セリノールおよび任意の塩基を加えた混合物（潤滑剤を含む）を得る。次いで、得られた混合物を、粉砕力およびジャーの寸法に応じて、３０から１８０分間、好ましくは４０から１２０分間粉砕する。少なくとも１２０ｒｐｍ、好ましくは２３０以上、より好ましくは３４０から１０００ｒｐｍ、例えば最も好ましくは４４０から７５０ｒｐｍの（粉砕ジャーの）回転数を用いることによって、３時間未満、好ましくは２時間未満の時間で、反応の完了を達成することができる。

特に好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、トリエタノールアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で、化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕を行うことによって、反応溶媒または追加の潤滑剤なしで、行われる。実際、化合物（ＩＩ）、および化合物（ＩＩ）の量（重量）またはその半分量に相当（体積で）するトリエタノールアミン（またはＮ−メチルモルホリン）を、ジャーに充填し、充填された化合物（ＩＩ）の１モルにつき、２から３、例えば約２．５モルのセリノールを加える。次いで、得られた混合物を、０．５から３時間、好ましくは２時間未満、より好ましくは約１時間、機械的粉砕にかける。

上記の条件を使用することによって、アセチルイオパミドールは、大量の試薬を用いて作業する場合でさえ、３時間未満の時間で、良好な収率および純度で得られる。

本発明の方法は、工業的に製造された中間体についての分析規格を満足しながら、良好な収率および純度で所望の化合物を得ることが可能であり、それにより、それに続く所望の放射線画像診断剤への変換において、典型的には単離も追加の精製もせずにそのまま使用することができる。

したがって、本発明のさらなる目的は、実質的に上記に開示されたように、化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕により、Ｎ，Ｎ'−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［［（２Ｓ）−２−アセチルオキシ）−１−オキソプロピル］−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（すなわち、アセチルイオパミドール）を得ることを含む、Ｎ，Ｎ'−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］−アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（すなわち、イオパミドール）を製造するための方法である。

より具体的には、さらなる態様において、本発明は、次の工程を含むイオパミドールの合成方法に関する。
ａ）本発明の方法を用いて化合物（ＩＩ）およびセリノールを機械的に粉砕することにより、アセチルイオパミドールを得ること；および、単離することなく、
ｂ）得られたアセチルイオパミドールを、アセチル基の加水分解および粗化合物の精製によりイオパミドールに変換すること。

この方法の工程ａ）は、前記において広く述べているように、本発明の方法によって行われる。

工程ａ）で得られたアセチルイオパミドールを最終的な放射線造影剤（イオパミドール）に変換することを含む工程ｂ）は、例えば関連分野において報告されている従来の方法に従って実施することができる。

例えば、工程ａ）により回収された粗生成物を室温に冷却した後、粉砕ジャー内で直接、イオパミドールに加水分解することができる。

特に、一実施形態によれば、適切な量の３０％ＮａＯＨ水溶液を、粉砕ジャー内で室温に冷却した粗混合物に直接添加した後、これを約４００ｒｐｍで数分間、例えば１から２０分、好ましくは５から１０分、撹拌する。次に、粗イオパミドールを水でジャーから集め、イオン交換樹脂で精製した後、公知の方法に従って結晶化させる。

あるいは、タンクおよびボールを水で洗浄することにより粗中間体の水溶液を最初にジャーから集め、場合により、イオン交換樹脂、例えば、Ｄｏｗｅｘ Ｃ３５０、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５ Ｗｅｔ、およびＤｉａｉｏｎ ＳＫ上を水溶液を溶出することにより、未反応セリノールおよび任意の塩基を固定して、これを精製し、次いで例えば３０％ＮａＯＨの添加によって塩基性条件下、加水分解して、所望の放射線画像診断剤の形成を伴う（アセチルイオパミドールの）アセチル基の切断をもたらす。

特に、好ましい一実施形態によれば、本発明は、以下の合成スキーム３により、アセチルイオパミドールの単離なしに実施されるイオパミドールを合成するための新規な方法に関する。

これは、次の工程を含む。
ａ）上記のように、本発明の方法に従って、化合物（ＩＩ）およびセリノールを機械的に粉砕することによりアセチルイオパミドールを得ること；
ｂ）粉砕装置で、例えば、水で、およびイオン交換樹脂上を粗溶液を任意に溶出させることにより、粗いアセチルイオパミドールを除去すること；
ｃ）集められたアセチルイオパミドールから、典型的には３０％のＮａＯＨを用いて、塩基性条件下でアセチル基を加水分解し、イオパミドールを得ること；
ｄ）イオン交換樹脂により精製すること；および、
ｅ）イオパミドールを結晶化すること。

この方法の工程ａ）は上記のように実施されるが、その後の工程、包括的な実験操作条件、およびそれらの任意の変形は、全て当業界で報告されている慣用の方法に従って実施されるであろう。

例えば、本方法の工程ｃ）は、アセチルイオパミドールの（粉砕ジャーから集められるかまたは樹脂上で溶出した後の）水溶液に、３０％ＮａＯＨをｐＨ約１０まで添加することによって、約７時間で、好適に実施することができる。その後、粗反応物は、ＨＣｌによってｐＨ６〜７に中和し、次に、例えば、国際公開ＷＯ９８／２４７５７号および国際公開ＷＯ２０１０／０５７７６５号に開示されているような慣用の方法に従ってイオン交換樹脂により精製することによって、英国特許ＧＢ１４７２０５０号に従ってまたは国際公開第９７／０９３００号に開示されているように処理されるイオパミドールの水溶液を導くことができる。

例えば、国際公開ＷＯ９８／２４７５７号に広く開示されているような、反応時間と、イオパミドールに対する１つの工業的プロセスに必要な後処理条件との間の比較によって、イオパミドールを製造するための本発明の方法は、

粗反応の蒸留による除去が必要となるＤＭＡＣを大量に使用することによる問題を解決することに加えて、全体の反応時間、および（粗反応の）処理工程の数を低減することを可能にし、所望の生成物の単離を導く。

実際、工業的方法は、（反応温度を２０℃より低く保つために）５から２０時間に及ぶ時間で、冷却された化合物（ＩＩ）のＤＭＡＣ溶液に、セリノールのＤＭＡＣ溶液をゆっくり添加することを必要としており、ＤＭＡＣの蒸留による粗反応物の濃縮、水での希釈、カチオン樹脂上での（アセチルイオパミドール水溶液の）溶出、およびＮａＯＨでの加水分解によるイオパミドールへの変換までに、最大８時間に及ぶ反応を行うのであるが、一方、本発明の方法においては、全ての反応物は、例えば室温で、ジャーの中に一度に入れられ、（反応物の機械的粉砕によって行われる）アミド化反応の完了は、溶媒の濃縮または蒸発を要さず、および水での希釈後にイオパミドールへの次の工程にそのまま使用可能な、粗混合物（アセチルイオパミドールを含む）に導くことによって、３時間未満でなされる。

前述のように、反応物の機械的粉砕による、セリノールを用いた化合物（ＩＩ）のアミド化を行うことを含んだ本発明で用いられる手法は、一般的に適用可能であり、より一般的にはＸ線造影剤の重要な中間体の製造に利用することができる。

本発明の機械化学的手法を用いることによって、すなわち反応物の機械的粉砕を利用することによって、好適に製造され得る放射線画像用中間体の適切な例として、以下の式（Ｖ）のヨウ素化化合物が挙げられる。

式中、Ｒ_１は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、または１つ以上のヒドロキシル基で任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｐｇおよび−ＣＯＲ_３からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３は、１つ以上のＣ_１〜Ｃ_４のアルコキシまたはアセチルオキシ（−ＯＡｃ）基によって任意に置換された、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
Ｐｇはアミノ保護基である。

本明細書では、特に断りのない限り、「保護基」との用語は、その意味の中に、それが結合している官能基の特徴的な化学機能を保存するために採用される基を含んでいる。具体的には、本文脈において、保護基Ｐｇは、それが結合しているアミノ基の機能を保存するために用いられる。適切なアミノ保護基の適切な例としては、例えば、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンゾイル（Ｂｚ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基が挙げられ、ここで最初のものが好ましい。［保護基についての一般的な言及としては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、有機合成における保護基、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．１９９９、第３版を参照されたい］。

特に断りのない限り、「アルキル」との表現は、その意味の中に、好ましくは１２個までの炭素原子を含む任意の直鎖または分岐の炭化水素鎖を含んでいる。特に、「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル」は、その意味の中に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖を含んでいる。

同様に、「アルコキシ」の用語は、その意味の中に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルオキシを含む、対応するアルキル−オキシ基を含んでいる。

本発明のさらなる目的は、主工程として以下を含む、上記式（Ｖ）の放射線画像用中間体化合物の製造方法である。

ａ）式（ＶＩ）

（式中、Ｘは式（Ｖ）の化合物について定義した通りである）
の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを得ること；および、
ｂ）得られた二塩化物を式ＮＨＲ_１Ｒ_２（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は上で定義する通りである）のアミンと反応させて、対応するジアミド誘導体を得ること、ここで、本方法の工程ｂ）のアミド化反応は、次のスキーム

に従って、本発明によって特定される解決手段に従って反応物の機械的粉砕によって、実施される。

式（ＶＩ）のジクロリドの製造を導く上記方法の工程ａ）は、代わりに、例えば、国際公開ＷＯ９６３７４６０号、国際公開ＷＯ９８２８２８２５９号および米国特許ＵＳ５，０７５，５０２号に開示されているような周知の手法に従って実施することができる。

本発明によれば、上記式（Ｖ）による中間体化合物が好ましい。
ここで、Ｒ_１は、１個以上の、好ましくは２個のヒドロキシル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３のアルキルであり、
Ｒ_２は、Ｈであり、そして
Ｘは、Ｈ、または−ＣＯＲ_３であり、ここで、Ｒ_３は、アセチルオキシ（−ＯＡｃ）またはメトキシ基（−ＯＣＨ_３）から選択される１つ以上の基によって任意に置換された、例えばプロピル、エチルまたはメチルといったＣ_１〜Ｃ_３のアルキルである。

以下の、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、および式（Ｘ）の化合物、から選択される中間体化合物が特に好ましい。

上記は、イオパミドールの合成における代替中間体である。

上記は、イオヘキソール（登録商標）、イオペントール（登録商標）、およびイオジキサノール（登録商標）の合成における一般的な中間体である。

上記は、イオメプロール（登録商標）およびイオベルソール（登録商標）の両方の製造において有用な中間体である。

一度得られると、式（Ｖ）の中間化合物は、当該分野で知られている手順に従って、所望の放射線造影剤に加工処理することができる。

さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の放射線造影剤の一般的な製造方法に関する。

上式において、Ｒ_１およびＲ_２は、式（Ｖ）の化合物について上記で定義した通りであり、
Ｒ_４は、Ｈ、またはヒドロキシル（−ＯＨ）およびＣ_１〜Ｃ_３のアルコキシから独立して選択される１つ以上の基により任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_５のアルキルであり、
Ｒ_５は、１つ以上のヒドロキシル基またはＣ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基で任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
当該方法は、本発明により特定された解決手段に従って、反応物の機械的粉砕により得られた式（Ｖ）の中間化合物から出発すること、および、次いで、それを、例えば、米国特許ＵＳ５０４３１５２号、欧州特許ＥＰ００２６２８１号、および欧州特許ＥＰ００８３９６４号に開示されているような、例えば、当該分野において報告されている従来の方法に従って、所望の放射線画像診断剤に変換すること、を含む。

上記式（Ｘ）による放射線造影剤の例としては、イオパミドールと同様に、本発明の機械的方法を用いて得られるヨウ素化中間体から出発して得ることができる、例えば、イオメプロール、イオビトリドール、イオベルソール、イオペントール、およびイオヘキソールが挙げられるが、これに限定されるものではない。

本発明の方法に関するさらなる詳細については、本発明を限定することなく、本発明をよりよく説明することのみを目的とした、以下の実施例の欄に記載されている。

得られた化合物の同定
アセチルイオパミドール
本発明の方法により回収されたアセチルイオパミドールの収率および純度は、粗中間体（アセチルイオパミドール）の直接的な加水分解、および外部標準としての純粋な化合物との比較による、得られた粗生成物（イオパミドール）のＨＰＬＣ分析により、決定された。

一般的な手順
ＨＰＬＣクロマトグラフィー法
固定相：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ ８０Å ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
移動相：Ａ相：Ｈ_２Ｏ
Ｂ相：Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ ５０／５０（ｖ／ｖ）
溶出：グラジエント溶出
グラジエントテーブル：

温度：６０℃
検出：ＵＶ（λ＝ ２４０ｎｍ）
流速：２ｍＬ／ｍＬ
試料濃度：１０ｍｇ／ｍＬ
注入量：２０μＬ
イオパミドール保持時間：約１８分

化合物ＶＩＩＩ
本発明の方法で回収された中間体化合物ＶＩＩＩの収率および純度は、外部標準としての純粋な化合物との比較による、粗反応のＨＰＬＣ分析により、決定された。

クロマトグラフィー条件
固定相：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ ８０Å ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
移動相：Ａ相：０．００２５ＭのＫＨ_２ＰＯ_４および０．０４３ＭのＨ_３ＰＯ_４の水溶液
Ｂ相：ＣＨ_３ＣＮ
溶出：グラジエント溶出
グラジエントテーブル：

流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出（ＵＶ）：２４０ｎｍ
注入量：２０μＬ
試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ（水／アセトニトリル ９２：８）
温度：７０℃
化合物（ＶＩＩＩ）保持時間：約１６分

材料と設備
市販の試薬および溶媒は、すべてさらに精製することなく使用した。
機械化学的反応は、遊星ボールミルＰＭ１００（Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ）で行った（図１）。ステンレス製粉砕ジャー（５０ｍＬ）には、２種類の、すなわち、直径５ｍｍ（５０個のボール）および直径２ｍｍ（１５００個のボール）のステンレス鋼ボールが入れられた。
スケールアップ工程は、ジャケット付き水平ボールミルで実施された（図２）。粉砕タンク（５Ｌ）に、直径１５ｍｍのステンレス鋼ボール（３５０個のボール）が入れられた。

アセチルイオパミドールの合成（一般手順）。
ステンレス鋼製のジャーに、適切なボールを充填する。
固体の化合物（ＩＩ）、セリノール（選択されたモル比に応じた可変量）、および任意の塩基または溶媒をジャーに添加する。ジャーを密閉してボールミルに入れる。
粉砕工程は、反応時間を変えて異なるｒｐｍ値で行う。一度得ると、粗アセチルイオパミドールは、単離することなく、現在の工業的方法と同様に、加水分解によってすぐにイオパミドールに変換する。
その後、集めた中間体の収率および純度を、外部標準により測定された粗（加水分解）反応物におけるイオパミドールの収率および純度に基づき、ＨＰＬＣにより評価する。

アセチルイオパミドールのイオパミドールへの加水分解（一般的手順）。
加水分解手順：
ａ法）粗反応物（化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕により得られる）を室温に冷却した後、３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）をジャーに直接添加し、次いで４００ｒｐｍで１０分間処理する。ジャーとボールを水で洗浄することにより、粗反応物を集める。得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、得られたイオパミドールの収率および純度を、外部標準を用いて、粗溶液のＨＰＬＣによって決定した。
ｂ法）粗反応物を室温に冷却した後、ジャーおよびボールを水で洗浄し、溶液を定量的に回収する。次いで、収集した溶液に３０％ＮａＯＨをｐＨ１０まで直接添加し、一晩、撹拌を続ける。好ましくは、得られたアセチルイオパミドールの水溶液を、まず、イオン交換樹脂、典型的にはＤｏｗｅｘ Ｃ３５０のようなカチオン樹脂上に溶出させ、例えば樹脂と処理される化合物（ＩＩ）との比を約３：１（ｗ／ｗ）にして、過剰な任意のセリノールおよび塩基を固定し、３０％ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にし、７時間、撹拌を続ける。その後、塩基性の溶液を２ＮのＨＣｌで中和する。誘導されたイオパミドールの収率および純度は、外部標準を使用することにより、粗溶液のＨＰＬＣ分析により決定する。

実施例１
化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間２０分、６５０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：５（モル比）。

化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．６４０ｇ、７ｍｍｏｌ）を、φ＝５ｍｍ（５０個のボール）およびφ＝２ｍｍ（１５００個のボール）のステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いで、ジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで２０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。反応混合物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：８２％

実施例２
化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間４０分、６５０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：５。

実施例１と同様に、化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．６４０ｇ、７ｍｍｏｌ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いで、ジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで４０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。反応混合物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：８９％

実施例３
化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間７０分、４００ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：５。

実施例１と同様に、化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．６４０ｇ、７ｍｍｏｌ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いで、ジャーを閉じ、ミルに挿入し、４００ｒｐｍで７０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。反応混合物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：６１％

実施例４
固体の塩基（Ｎａ_２ＣＯ_３）の存在下での化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間３０分、６５０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：２、化合物（ＩＩ）：Ｎａ_２ＣＯ_３＝１：５。

実施例１と同様に、化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、セリノール（０．２５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．７５ｇ、７ｍｍｏｌ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いで、ジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで３０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。反応混合物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：７３％

実施例５
潤滑剤（ＤＭＡＣ）の存在下での化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間５５分、６５０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：５、化合物（ＩＩ）（ｗ）：潤滑剤（ｖ）＝１：１

実施例１と同様に、化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．６４０ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＣ（１ｍＬ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いで、ジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで５５分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。得られた混合物を水でジャーから集め、溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：９９％

実施例６
潤滑剤（ＤＭＡＣ）の存在下での化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造のスケールアップ
反応時間３時間、回転数４４０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：５、化合物（ＩＩ）（ｗ）：溶媒（ｖ）＝１：１

スケールアップするために、水平ボールミル中で反応を試験した。ステンレス鋼タンク（５Ｌ）に、直径φ＝１５ｍｍのステンレス鋼ボール（３５０個）を入れ、固体の化合物（ＩＩ）（３００ｇ、０．４２ｍｏｌ）、セリノール（１９２ｇ、２．１１ｍｏｌ）およびＤＭＡＣ（３００ｍＬ）を、投入中の間垂直位置に維持されたジャーに入れた。ジャー内のボールが確実に最大効率となるように、タンクを閉じ、ミル内に斜めに設置した。粉砕工程は、回転数４４０ｒｐｍで３時間行った。室温に冷却した後、タンクを水で洗浄し、溶液を定量的に回収した。３０％ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０まで）を溶液に添加し、それを一晩撹拌した。次いで、それを２ＮのＨＣｌで中和し、イオパミドールの収率を外部標準によるＨＰＬＣ分析によって決定した。
収率：９７％

実施例７
液体の塩基（トリエタノールアミン−ＴＥＡ）の存在下での化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間３０分、回転数約３４０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：２．５、化合物（ＩＩ）（ｗ）：ＴＥＡ（ｖ）＝１：１

水平ボールミル中で反応を試験した。ステンレス鋼タンク（５Ｌ）に、直径１５ｍｍのステンレス鋼ボール（３５０個）を入れ、固体の化合物（ＩＩ）（１００ｇ、０．１４ｍｏｌ）、セリノール（３２．４ｇ、０．３５５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１００ｍＬ）をジャーに加えた。タンクを閉じ、ミル内に斜めに設置した。粉砕工程は、回転数３０Ｈｚ≒３４０ｒｐｍで３０分間行った。室温に冷却した後、タンクを水で洗浄し、溶液を定量的に回収した。３０％ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０まで）を溶液に添加し、それを一晩撹拌した。次いで、それを２ＮのＨＣｌで中和し、イオパミドールの収率を外部標準によるＨＰＬＣ分析によって決定した。
収率：８５％

実施例８
液体の塩基（Ｎ−メチルモルホリン）の存在下での化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間３０分、６５０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝１：５、化合物（ＩＩ）（ｗ）：Ｎ−メチルモルホリン（ｖ）＝１：１

実施例１と同様に、化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．６４０ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１ｍＬ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いでジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで３０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。混合物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：９８％

実施例９
液体の塩基（Ｎ−メチルモルホリン）の存在下での化合物（ＩＩ）およびセリノールの機械的粉砕によるアセチルイオパミドールの製造
反応時間６０分、６５０ｒｐｍ、化合物（ＩＩ）：セリノール＝ １：２．５、化合物（ＩＩ）（ｗ）：Ｎ−メチルモルホリン（ｖ）＝１：１

実施例１と同様に、化合物（ＩＩ）（１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．３２０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１ｍＬ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いでジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで６０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物に３０％ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、４００ｒｐｍで１０分間処理する。混合物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、ＨＰＬＣにより分析する。
収率：８３％

実施例１０
反応物の機械的粉砕による中間体（ＶＩＩＩ）の製造
中間体化合物（ＶＩＩＩ）は、以下のスキーム４に従って、基質化合物（Ｉ）をセリノールでアミド化することによって製造した。

アミド化反応は、実施例１と同様に、ステンレス鋼ボールを備えた遊星ボールミルＰＭ１００（Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ）で実施した。

実施例１と同様に、化合物（Ｉ）（例えば国際公開ＷＯ９６／３７４５９号に報告されているように調製される）（０．５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびセリノール（０．３８２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いでジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで３０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、外部標準を用いてＨＰＬＣにより分析する。
収率：４７％

実施例１１
反応物の機械的粉砕による中間体（ＩＸ）の製造
中間体化合物（ＩＸ）は、以下のスキーム５に従って、基質化合物２をイソセリノールでアミド化することによって得られる。

アミド化反応は、実施例１と同様に、ステンレス鋼ボールを備えた遊星ボールミルＰＭ１００（Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ）で実施した。

実施例１と同様に、化合物２（国際公開ＷＯ９８／５４１２４号に報告されているように調製される）（０．６４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびイソセリノール（０．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いでジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで３０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、外部標準を用いてＨＰＬＣにより分析する。
収率：５３％

実施例１２
機械的粉砕による中間体（Ｘ）の製造
中間体化合物（Ｘ）は、以下のスキーム６に従って、基質化合物３をイソセリノールでアミド化することによって得られる。

アミド化反応は、実施例１と同様に、ステンレス鋼ボールを備えた遊星ボールミルＰＭ１００（Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ）中で実施した。

実施例１と同様に、化合物３（米国特許ＵＳ４３５２７８８号に報告されているように調製される）（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびイソセリノール（０．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）を適切なステンレス鋼ボールを充填したジャーに入れる。次いでジャーを閉じ、ミルに挿入し、６５０ｒｐｍで３０分間処理する。室温に冷却した後、粗反応物を水でジャーから集め、得られた溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、外部標準を用いてＨＰＬＣにより分析する。
収率：５１％

比較データ
次の表は、溶媒の非存在下でアセチルイオパミドールを得るために大過剰のセリノールを用いた国際公開ＷＯ００／１５６０２号の実施例１〜４で記載された実験における、（セリノールに対する化合物（ＩＩ）の）モル比および反応時間と、化合物（ＩＩ）とセリノールのみを含む混合物の機械的共粉砕によって同一の化合物を得た上記実施例１〜３の試験で用いられた、対応するモル比および反応時間との比較である。

結論
上記の表のデータは、本発明によって提供される解決手段が、アミンの（化合物（ＩＩ）の１モル当たりに）必要な量の減少と、アミド化反応の完了を達成するのに必要な反応時間の有意な減少との両方を可能にすることを示しており、したがって、工業的方法の総費用についての有利な減少が認められる。

Claims (15)

1. 下記のスキームに従って、化合物（ＩＩ）をセリノールと反応させることを含む、アセチルイオパミドールの製造方法であって、
   該方法は、化合物（ＩＩ）とセリノールの機械的共粉砕によって行われる方法。
   

   
2. セリノールと化合物（ＩＩ）のモル比が２以上６未満である、請求項１に記載の方法。
3. 化合物（ＩＩ）とセリノールの機械的共粉砕が塩基の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
4. 塩基がトリエタノールアミンおよびＮ−メチルモルホリンから選択される有機塩基である、請求項３に記載の方法。
5. １モルの化合物（ＩＩ）に対して２〜５モルのセリノールを使用することによって行われる、請求項４に記載の方法。
6. 化合物（ＩＩ）とセリノールのモル比が１：２〜１：３である、請求項５に記載の方法。
7. 化合物（ＩＩ）と塩基のモル比が１：３〜１：１０である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 粉砕装置の回転速度４００〜１０００ｒｐｍで行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 反応時間が２０〜１８０分である、請求項８に記載の方法。
10. 重量比で、化合物（ＩＩ）の０．５〜１．５の範囲の量の潤滑剤の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法の使用によるアセチルイオパミドールの形成を含む、イオパミドールの製造方法。
12. 請求項１１に記載の方法であって、
    ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法を用いることによって、化合物（ＩＩ）とセリノールの機械的粉砕によりアセチルイオパミドールを得ること、
    ｂ）アセチル基の加水分解および粗化合物の精製によって、アセチルイオパミドールをイオパミドールに変換すること、
    を含む方法。
13. 下記の式（Ｖ）：
    

    

    （式中、Ｒ_１は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
    Ｒ_２は、Ｈ、または１つ以上のヒドロキシル基で任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであり、
    Ｘは、Ｈ、Ｐｇおよび−ＣＯＲ_３からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシおよびアセチルオキシ（−ＯＡｃ）から選択される１つ以上の基によって任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
    Ｐｇはアミノ保護基である）
    の化合物の製造方法であって、
    当該方法は、
    ａ）式（ＶＩ）：
    

    

    （式中、Ｘは式（Ｖ）の化合物について前記で定義した通りである）
    の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを得ること、および、
    ｂ）得られた二塩化物を式ＮＨＲ_１Ｒ_２（式中、Ｒ_１およびＲ_２は前記の通りである）のアミンと反応させて、対応するジアミド誘導体を得ること、
    を含み
    当該方法の工程ｂ）は以下のスキームに従って、反応物の機械的共粉砕によって行われる、方法。
    

    
14. 式（Ｖ）の化合物が、
    Ｒ_１は、１個または２個のヒドロキシル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_３のアルキルであり、
    Ｒ_２は、Ｈであり、そして、
    Ｘは、Ｈまたは−ＣＯＲ_３であり、
    ここで、Ｒ_３は、アセチルオキシ（−ＯＡｃ）およびメトキシ（−ＯＣＨ_３）から選択される１つ以上の基によって任意に置換されているＣ_１〜Ｃ_３のアルキルである、
    請求項１３に記載の方法。
15. 下記の式の化合物から選択される式（Ｖ）の化合物を製造するための、請求項１３または１４に記載の方法。
    

    

    

    

    および、
    

    

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