CN110023279B - 放射照相剂中间体的机械化学合成 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及使用机械化学途径的方法，其利用机械研磨反应物来制备乙酰基碘帕醇，更一般地制备放射照相造影剂的关键中间体以及造影剂本身。

Description

放射照相剂中间体的机械化学合成
发明领域
本发明涉及放射照相造影剂的制备。特别地，它涉及机械化学在制备X射线造影剂的关键中间体中的应用，以及制备造影剂本身的一般方法。
现有技术
碘化造影剂是广泛用于X射线成像诊断技术的众所周知的化合物。所述化合物及其前体的合适实例例如在WO2009/103666(Bracco)和所引用的文献中提供。类似的碘化造影剂的其他实例也描述于例如WO 94/14478(Bracco)中。
例如，碘帕醇(The Merck Index,XIII Ed.,2001,No.5073)S-(N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧代丙基]-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是一种广泛用于日常诊断实践的众所周知的放射照相造影剂，可以通过使用例如GB1472050中公开的合成方法制备。
碘帕醇合成的另一种方法从5-氨基-2,4,6-三碘间苯二酸(I)的二氯化物开始，并且可以由以下方案1示意性地表示
方案1
Figure BDA0002067717060000011
其中:
-在(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的存在下将(I)转化为相应的式(II)的化合物；且
-在2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)的存在下将式(II)的中间体化合物转化为式(III)的乙酰基-碘帕醇。
然后，式(III)化合物的水解和随后所得产物的纯化使得可以分离上述式(IV)的放射照相剂碘帕醇。上述方法的步骤及其替代方案公开于例如：WO96/037459、WO96/037460、WO97/047590、WO98/24757、WO98/028259和WO99/58494中。
在目前使用的工业方法中，中间体化合物(III)的制备通常在作为反应溶剂的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。将所得中间体转化为所需放射照相剂的反应步骤的后处理包括在真空下将反应溶剂蒸发至油状残余物，将其用水稀释，用离子交换树脂纯化，然后用NaOH水解为碘帕醇。
由于DMAC是高沸点溶剂(165℃)，其蒸馏可能是相当麻烦的操作，尤其是以工业规模进行的方法。
WO00/15602公开了一种制备碘帕醇的方法，其中中间体(III)通过使中间体(II)与大量过量(6至25倍)的丝氨醇在加热下反应而获得。
使用合适的碱，例如，在WO98/24757和WO2010/057765中分别公开了一种叔胺或碱金属或碱土金属氧化物或氢氧化物，它们中和在DMAC中进行的化合物(Ⅱ)与2-氨基-1,3-丙二醇的偶联反应中形成的酸。
发明概述
本发明一般涉及机械化学方法的用途，该机械化学方法利用反应物的机械研磨来制备乙酰基碘帕醇，更一般地制备放射照相造影剂的关键中间体以及造影剂本身。
特别地，在一个方面，本发明涉及根据以下方案2通过用丝氨醇酰胺化式(II)的底物化合物来制备乙酰基碘帕醇的新方法：
方案2
Figure BDA0002067717060000031
其中酰胺化反应通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇进行。
另一方面，本发明涉及一种制备碘帕醇的新方法，该方法包括根据本发明提供的合成方法通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇获得乙酰基碘帕醇，然后将该放射照相中间体转化为最终的放射照相剂(碘帕醇)。
更具体地，在另一方面，本发明涉及合成制备碘帕醇的新方法，其包括:
a)通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇获得乙酰基碘帕醇；且，未经分离
b)将获得的中间体转化为碘帕醇，例如，在碱性条件下，促进乙酰基的去除。
有趣的是，本发明所确定的包括利用反应物的机械研磨来制造乙酰基碘帕醇的解决方案具有普遍的适用性，并提供了通常可用于制备放射照相造影剂的关键中间体的合成途径。
特别地，上述反应通过使用减少过量的丝氨醇(例如低于底物(II)的量的6倍)并且不对反应混合物提供任何外部加热来进行。
可通过使用本发明提出的机械化学方法方便地制备的中间体包括式(V)的碘化化合物
Figure BDA0002067717060000032
其中:
R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基，其任选地被一个或多个羟基取代；且
X选自:H、Pg和-COR3，其中
R3是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或乙酰氧基(-OAc)基团取代，且
Pg是氨基保护基团。
因此，在一个另外的实施方案中，本发明涉及合成制备上式(V)的放射照相中间体的方法
Figure BDA0002067717060000041
其中X、R1和R2如上所述，所述方法包括:
a)获得式(VI)的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯，其中X如对式(V)的化合物所定义；
Figure BDA0002067717060000042
和
b)使得到的二氯化物与式NHR1R2的胺反应；
其中根据本发明确定的解决方案，通过机械研磨反应物进行步骤b)的反应。
在另一方面，本发明涉及制备下式的放射照相造影剂的一般方法
Figure BDA0002067717060000043
其中:
R1和R2如对式(V)的化合物所定义，
R4是H或C1-C5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自羟基(-OH)和C1-C3烷氧基的基团所取代；
R5是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个羟基或C1-C4烷氧基取代，
所述方法包括根据本发明的方法通过机械研磨反应物获得式(V)的中间体化合物，然后例如通过本领域已知的方法将其转化为最终的放射照相剂。
附图简述
图1:商用行星式磨机。小图a)行星式球磨机PM100；小图b)研磨罐；小图c)研磨球(罐内)。
图2:水平旋转球磨机的商业实例。
图3:用于大规模制备的
Figure BDA0002067717060000051
CM 900。
图4:用于工业规模制备的桶式研磨机。
发明详述
本发明涉及一种制备乙酰基碘帕醇的方法，更一般地说，涉及通过机械研磨反应物制备X射线造影剂的关键中间体和造影剂本身的方法。
如本文所公开的，机械研磨适合于基于机械化学(或机械力化学)原理有效地利用期望的化学反应，由此机械力将激活给定反应所需的能量传递给化学系统(机械化学的IUPAC定义：“直接吸收机械能引起的化学反应”)。
特别地，本发明的一个目的是制备乙酰基碘帕醇的方法，其中该化合物是通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇来获得的。在一个实施方案中，进行机械研磨的混合物基本上由化合物(II)和丝氨醇组成。
本文所用的措辞“研磨”或“机械研磨”在其含义内包括在球磨机系统中进行的过程，通常是装有钢球的研磨罐，例如行星式球磨机或水平球磨机，其中用于(反应物的)研磨和混合和越过(化学反应的)活化屏障所需的机械能由研磨球的高能碰撞和与罐内壁的摩擦产生。
就此而言，技术人员清楚的是，根据本发明的方法，反应物、特别是化合物(II)和丝氨醇的“机械研磨”包括同时研磨一起包含在研磨罐中的化合物(II)和丝氨醇，从而导致形成乙酰基碘帕醇，为机械“共研磨”或“研磨”(在本文中可互换使用)的反应产物。
在本发明的方法中，反应物的机械研磨在研磨设备中进行，例如所述的行星式球磨机或水平球磨机，其配备有研磨罐，适当量的反应物与不锈钢球一起装入其中。
图1-4中提供了市场上已有的合适碾磨机的非限制性实例。
将适量的化合物(II)和丝氨醇装入(球磨设备的)罐中，优选在室温下。
由于所涉及反应的化学计量，进行酰胺化的底物化合物例如化合物(II)与胺例如丝氨醇之间的摩尔比至少为2。
因此，在本发明的方法中，对于每摩尔负载的化合物(II)，将至少2摩尔的丝氨醇负载到研磨罐中。然而，对于每摩尔二氯化物(II)，优选过量的丝氨醇、优选小于6摩尔的丝氨醇，使得偶联(酰胺化)反应和中和所产生的盐酸成为可能。
特别地，在一个实施方案中(当仅共同研磨丝氨醇和化合物(II)时)，本发明的方法通过使用2到小于6的摩尔比进行，更优选3到小于6、甚至更优选为4到5.5的摩尔比，例如，对于负载在研磨罐中的每摩尔化合物(II)使用5摩尔丝氨醇。
在一个优选的实施方案中，可以进一步向共研磨的反应物中加入碱；在有助于中和形成的盐酸的同时，它可以减少丝氨醇的总量。
在这种情况下，对于每摩尔共研磨的化合物(II)，本发明的方法可以通过使用2至5、优选2至4、更优选2至3摩尔的丝氨醇进行。
合适的碱的实例包括无机碱，例如选自CaO和Na2CO3，和有机碱，例如包括叔胺如三乙胺、三乙醇胺(TEA)和N-甲基吗啉，后两者是特别优选的。
在一个实施方案中，本发明的方法通过对于进行酰胺化的每摩尔化合物(II)使用至少2摩尔的另外的碱来进行。
然而，优选过量的碱。例如，本发明的方法可以通过对与丝氨醇进行酰胺化反应的每摩尔式(II)的酰二氯使用约2.5至约12、优选3至10、更优选4至8、甚至更优选4.5至7摩尔的另外的碱来进行。
在一个实施方案中，本发明的方法在无机碱、优选Na2CO3存在下进行。更优选地，该方法通过使用摩尔比为1:2:5的化合物(II):丝氨醇:Na2CO3为来进行。
在一个替代实施方案中，本发明的方法在有机碱存在下进行，例如叔胺；在一个优选的实施方案中，有机碱是液体胺。
以上述量使用另外的液体碱、如三乙醇胺或N-甲基吗啉通常优选用于大规模生产。
为进一步减少过量的丝氨醇，这些液体胺实际上可以作为合适的润滑剂，有助于防止在使用更大量的反应物时在罐内形成可能的粘性物质。
在一个特别优选的实施方案中，本发明因此涉及通过机械研磨包含化合物(II)、丝氨醇和选自三乙醇胺和N-甲基吗啉的有机碱的混合物来制备乙酰基碘帕醇的方法。在一个实施方案中，所述混合物基本上由化合物(II)、丝氨醇和所述有机碱组成。
最优选地，对于反应中每摩尔的底物化合物(II)，本发明的方法通过使用2至5、优选2至4、更优选2至3、例如最优选约2.5摩尔的丝氨醇和2.5至12、优选3至10、更优选4至8、甚至更优选4.5至7、例如最优选5至6摩尔的选自三乙醇胺和N-甲基吗啉的有机碱来进行。
在实践中，申请人观察到加入液体碱的量(以体积计)大致相当于进行酰胺化的底物化合物(例如化合物(II))的量(以重量计)或所述量的一半至多至例如两倍，是有用的。
实际上，将适量的化合物(II)、丝氨醇和任选的碱(共)负载到(球磨设备的)罐中，其适当地配备有适当数量和尺寸的不锈钢球。
在这种程度上，罐的尺寸，不锈钢球的数量和尺寸可基于机械化学反应的规模适当选择。例如，当以实验室规模制备乙酰基碘帕醇时，可以方便地使用10至300、例如25至125mL的装有适当的不锈钢球的研磨罐。例如，较小的、例如约50mL的罐，可以方便地装载直径
Figure BDA0002067717060000081
小于10mm的球，例如具有至少20、例如20至100、更优选40至60个直径为约5mm的球，或者具有超过1000、例如1000至2000、且优选地具有约1500个具有较小直径的球，例如约2mm。当使用更大量的反应物时，优选与更大的罐一起使用更大的不锈钢球，例如直径至少10mm、优选等于或大于15mm例如大至25mm直径的不锈钢球。例如，20至30个约10mm直径的球和40至70个约5mm直径的球可以与125mL的罐一起使用，而当与约250mL的罐一起使用时，例如10-15个约20mm直径的球优选与例如50-70个约5mm直径的球一起使用。当以工业规模运行时，可与最大的碾磨机一起使用大至40mm直径的球。
优选地，所有反应物在室温下直接负载(即共同负载)在罐中，例如，立刻，或者，分批。
在负载反应物之后，罐内的研磨球进行旋转运动，产生高能量碰撞(来自球)，促进反应物的非常有效的研磨和混合。例如，在行星式磨机中，罐子规划圆形路径，同时在相反方向旋转，模仿行星围绕太阳的运动，从而在铣削球之间产生高能量碰撞并与罐子的内壁摩擦。或者例如在较大的设备中使用旋转刀片，以期望的转速移动研磨球。
本发明的方法通过使用至少200转/分钟(rpm)的研磨设备转速进行；优选为200至1500rpm、更优选为400至1000、最优选为约500至700，例如，650rpm每分钟。当使用较大的设备时，例如，包括水平式球磨机或甚至用于工业用途的更大的磨机，该方法适合通过使磨机系统经至少120rpm、优选120至1000rpm、更优选230至650、最优选地约280至550rpm的旋转频率来进行。
可以使用合适的夹套设备，特别是用于大规模生产，允许抵消通常由研磨过程中的碰撞助长的罐内温度的不希望的或不可控制的增加。夹套优选用水冷却、优选温度10至20℃、优选约15℃的循环水。
适当的研磨时间以及最佳反应时间将与所有上述参数密切相关。特别是，在具有降低的或次优的转速的较大的设备或较低功率的研磨机中进行的反应需要较长的反应时间，允许较少的能量(并且因此较不有效)的碰撞。
例如，当使用具有高转速、高于400rpm、例如优选约650rpm的设备时，在不到3小时内，例如在20至180分钟、优选20至120、更优选30至90、最优选约30至约60分钟的时间内，获得化合物(II)的几乎彻底的酰胺化。
当在(研磨罐的)较低转速下或用较大的设备(例如，当以工业规模运行时)进行该过程时，优选更长的时间。例如，当研磨过程以降低的功率/转速(例如400rpm)或用大量的反应物进行时、优选反应时间大于50分钟、优选50-180分钟、更优选50-120分钟。
然而，有利的是，即使在使用较大的设备时，本发明的方法也会在不到3小时产生所需的化合物，例如乙酰基碘帕醇。
因此，在一个方面，所提出的方法导致目前使用的工业方法所需的总反应时间显著减少。事实上，除了需要将丝氨醇缓慢加入到化合物(II)的冷却溶液中(以控制反应温度)之外，还需要约8小时以完成酰胺化反应。
当通过WO00/15602中公开的方法，使用大量过量的丝氨醇并通过机械共研磨(仅)丝氨醇和化合物(II)，比较在不存在任何溶剂的情况下获得乙酰基碘帕醇所需的时间时，根据本发明确定的解决方法观察到特别有利的反应时间的减少。
实际上，如实验部分的表1中所示，在WO00/15602的实验测试1-4中实现酰胺化反应完成所需的时间范围为约40至约70小时，而在实验部分实施例1-3的实验测试所用的相应的反应时间远低于2小时。
此外，当丝氨醇和化合物(II)的机械共研磨在液体碱诸如三乙醇胺或N-甲基吗啉的存在下进行时，意外地实现了甚至进一步的减少(在反应时间内)。事实上，在这种情况下，酰胺化反应的完成有利地在很短的时间内完成，例如，约1小时或甚至更短，例如约30分钟，如例如用实验部分的实施例7和8的实验测试所验证的。
另一方面，反应物的机械研磨(在本发明的新方法中利用)能够促进反应物非常有效的混合，从而可能通过简单地混合两种固体反应物(任选地与少量(液体)碱组合)来获得所需产物(例如乙酰基碘帕醇)。
在另一个实施方案中，可任选地加入少量液体润滑剂，例如，当以工业规模运行时，以进一步防止形成任何任选的减缓或阻碍球的高能碰撞的“胶水效应”。
合适的液体润滑剂包括例如偶极溶剂，例如DMAC，二甘醇二甲醚，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈(CH3CN)，N,N-二甲基辛酰胺，N,N-二甲基癸酰胺和二乙二醇二乙醚。优选的是DMAC、DMSO和DyGlyme，其用作有用的润滑剂并且还有助于至少部分地溶解反应物，和仅用作润滑剂的CH3CN。特别优选的是DMAC，DMSO和CH3CN。
在一个实施方案中，本发明的方法通过使用一定量的润滑剂来进行，例如以体积计为进行酰胺化反应的化合物(II)的量(以重量计)的约0.5-1.5倍。优选地，在研磨罐中加入的润滑剂的量(以体积计)对应于加入的化合物(II)的量(以重量计)、更优选对应于其重量的一半。
虽然非常少，但是上述量的润滑剂足以防止形成任何任选的粘性物或胶质，即使在与大量试剂一起使用时，例如，工业规模的。
同时，有利地，体积如此减少的润滑剂(任选地在本发明的方法中使用)使得不必从粗反应物中将其消除。事实上，用水稀释粗反应物可以收集可以原样使用的乙酰基碘帕醇水溶液，而不需要分离中间体，例如在后续步骤中通过已知方法将其转化为最终的造影剂(即碘帕醇)。
通过从包含粗中间体的水相(从罐中收集)中分离不混溶的有机相，可以另外从粗反应物中除去与水不混溶的润滑剂如N,N-二甲基辛酰胺和N,N-二甲基癸酰胺。
综上所述，本领域技术人员应该清楚，本发明的方法基本上包括：i)将化合物(II)和丝氨醇和任选的碱和/或润滑剂装入适当填充适合球的不锈钢罐中；ii)以选定的转速进行研磨过程一段适当的时间。
根据实际实施方案，将适量的化合物(II)、丝氨醇和任选的碱和润滑剂在室温下装入研磨罐中，例如，通过在装有钢球的罐中加入所有试剂(例如立刻)。
或者，首先将罐中装入任选的润滑剂，然后装入适量的剩余试剂。负载后，将罐子关闭并插入研磨机中。然后根据工艺规模(以及由此的罐的尺寸)、设备的功率、另外的碱/溶剂的存在，以一定转速和时间开始研磨过程。
例如，根据一个优选的实施方案，将摩尔比例如为1:4至1:5.5的固体化合物(II)与丝氨醇装入约50mL的罐中，装入直径＝5mm(50个球)和直径＝2mm(1500个球)的不锈钢球，然后使固体混合物以650rpm的速度经受研磨，优选进行足以完成酰胺化反应的30至90、更优选30至60分钟。
或者，将装备钢球的罐中装入固体化合物(II)、丝氨醇和无机碱如Na2CO3(对于每摩尔负载的化合物(II)，约2摩尔丝氨醇和约5摩尔Na2CO3)，然后以650rpm进行40至90分钟、最优选50至70分钟。
当在半制备或工业规模上操作时，优选使用较大的研磨机，例如水平式研磨机(例如图2-4所示)，其适当地配备有更大直径例如15至20mm的钢球。
在最后一种情况下，少量(例如进行酰胺化的化合物(II)的量(以重量计)的0.5至1倍的)润滑剂可以首先加入罐中。然后将固体化合物(II)装入罐中，得到混合物(含有润滑剂)，其中加入丝氨醇和任选的碱。然后将所得混合物研磨30至180分钟，这取决于研磨能力和罐的尺寸、优选40至120分钟。可以使用(研磨罐的)至少120rpm、优选高于230、更优选高于340和高达1000rpm、例如最优选440至750rpm的旋转频率，从而实现完成反应时间低于3小时、优选低于2小时。
根据特别优选的实施方案，本发明的方法在不存在任何反应溶剂或另外的润滑剂的情况下，通过在选自三乙醇胺和N-甲基吗啉的碱的存在下机械研磨化合物(II)和丝氨醇进行。实际上，将化合物(II)和相应于化合物(II)的量(以重量计)或其一半的量的三乙醇胺(或N-甲基吗啉)(以体积计)一起装入罐中，并对于每摩尔负载的化合物(II)加入2至3、例如约2.5摩尔的丝氨醇。然后将所得混合物进行机械研磨0.5至3小时、优选小于2小时、更优选约1小时。
通过使用上述条件，即使在使用大量试剂时，也可以在低于3小时的时间内以良好的收率和纯度获得乙酰基碘帕醇。
本发明的方法可以获得具有良好收率和纯度的所需化合物，满足工业生产的中间体的分析规格，因此可以在随后转化为所需的放射照相剂时原样使用，通常不需要任何分离或额外的纯化。
因此，本发明的另一个目的是制备(N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧代丙基]-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(即碘帕醇)的方法，所述方法包括基本上如前所述通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇获得N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-乙酰氧基)-1-氧代丙基]-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(即乙酰基碘帕醇)。
更具体地，在另一方面，本发明涉及合成制备碘帕醇的方法，所述方法包括：
a)通过使用本发明的方法机械研磨化合物(II)和丝氨醇获得乙酰基碘帕醇；而且，未经分离
b)通过乙酰基的水解将得到的乙酰基碘帕醇转化为碘帕醇，并纯化粗化合物。
该方法的步骤a)通过本发明的方法进行，如之前部分中广泛报道的。
该方法的步骤b)(包括将步骤a)得到的乙酰基碘帕醇转化为最终的放射照相造影剂(碘帕醇))可以按照常规方法进行，例如在相关的现有技术中报道的。
例如，可以将从步骤a)回收的粗产物冷却至室温，然后直接在研磨罐中水解成碘帕醇。
特别地，根据一个实施方案，将适量的30％NaOH水溶液加入到直接在研磨罐中冷却至室温的粗混合物中，然后将该最后混合物以约400rpm旋转几分钟，例如1至20分钟、优选5至10分钟。然后用水从罐中收集粗碘帕醇，并用交换离子树脂纯化，然后根据已知方法结晶。
或者，首先通过用水洗涤槽和球来从罐中收集粗中间体的水溶液，将其任选地经离子交换树脂(例如阳离子树脂如Dowex C350、Amberlyst 15Wet和Diaion SK)洗脱水溶液来纯化，固定未反应的丝氨醇和任选的碱，然后在碱性条件下例如通过加入30％NaOH水解，导致(乙酰基碘帕醇的)乙酰基裂解，形成所需的放射照相剂。
特别地，根据一个优选的实施方案，本发明涉及根据以下合成方案3在不分离乙酰基碘帕醇的情况下进行碘帕醇的合成制备的新方法
方案3
Figure BDA0002067717060000131
所述方法包括:
a)如上所述根据本发明的方法，通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇获得乙酰基碘帕醇；
b)例如用水通过研磨设备除去粗乙酰基碘帕醇，并经交换离子树脂任选洗脱粗溶液；
c)在碱性条件下(通常用30％NaOH)从收集的乙酰基碘帕醇水解乙酰基，得到碘帕醇；
d)经交换离子树脂进行纯化；和
e)结晶碘帕醇。
虽然如上所述进行该方法的步骤a)，但是后续步骤，综合实验操作条件及其任选变型都是根据本领域报道的常规方法进行的。
例如，该方法的步骤c)可方便地通过向乙酰基碘帕醇水溶液(从研磨罐中收集或在树脂上洗脱后)加入30％NaOH至pH约10，进行约7小时的时间。然后可以用HCl将粗反应物中和至pH 6-7，并根据例如如WO98/24757和WO2010/057765中所公开的常规方法通过离子交换树脂纯化，得到碘帕醇的水溶液，然后将其根据GB1472050或WO97/09300中公开的方法处理。
通过比较一种碘帕醇的工业方法(例如WO98/24757中广泛公开的)所需的反应时间和后处理条件，显然得出本发明制备碘帕醇的方法除了解决由于使用大量DMAC导致的问题(需要通过蒸发粗反应来消除)，还允许减少整体反应时间和分离所需产物的(粗反应的)加工步骤的数量。
事实上，工业过程需要在为5-20小时的时间内将丝氨醇在DMAC中的溶液缓慢添加至化合物(II)在DMAC中的冷却溶液中(以保持反应温度<20℃)，并进行反应高达8小时，随后通过蒸发DMAC浓缩粗反应物，用水稀释，经阳离子树脂洗脱(乙酰基碘帕醇的水溶液)，并用NaOH水解转化成碘帕醇，而在本发明的方法中，所有反应物例如在室温一次装入罐中，通过产生不需要任何浓缩或蒸发溶剂的粗混合物(包含乙酰基碘帕醇)(用水稀释后在接下来的碘帕醇步骤中原样使用)，在不到3小时内完成酰胺化反应(通过机械研磨反应物进行)。
如前所述，本发明所采用的方法包括通过机械研磨反应物进行化合物(II)与丝氨醇的酰胺化，具有普遍的适用性，并且可以更普遍地开发用于制备X射线造影剂的关键中间体。
可通过使用本发明的机械化学方法(即通过利用反应物的机械研磨)方便地制备的放射照相中间体的合适实例，包括下式(V)的碘化化合物
Figure BDA0002067717060000141
其中:
R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R2是H或任选地被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；且
X选自:H、Pg和-COR3，其中
R3是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或乙酰氧基(-OAc)取代，且
Pg是氨基保护基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“保护基团”在其含义中包括适于保持与其结合的官能团的特征化学功能的基团。具体地，在本文中，保护基团Pg用于保持与其结合的氨基的功能。合适的氨基保护基团的合适实例包括，例如碳苄氧基(Cbz)、苯甲酰基(Bz)和9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)，其中第一个是优选的。[作为保护基团的一般参考，见T.W.Green和P.G.M.Wuts；Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,N.Y.1999,第三版]。
除非另有说明，否则表述“烷基”在其含义内包括任何直链或支链烃链、优选包含最多12个碳原子。特别地，“C1-C6烷基”在其含义内包括含有1至6个碳原子的直链或支链，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异-戊基、叔戊基、己基、异己基等。
同样，术语“烷氧基”在其含义内包括任何相应的烷氧基，包括C1-C4烷氧基、如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等；
本发明的另一个目的是制备上式(V)的放射照相中间体化合物的方法，其包括作为主要步骤的：
a)获得式(VI)的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯
Figure BDA0002067717060000151
其中X如上对式(V)化合物所定义，和
b)使得到的二氯化物与式NHR1R2的胺反应，其中R1和R2如上所定义，得到相应的二酰胺衍生物，
其中，根据该方案进行该方法的步骤b)的酰胺化反应
Figure BDA0002067717060000161
其根据本发明确定解决方案通过机械研磨反应物进行。
而制备式(VI)的二氯化物的上述方法的步骤a)可以根据公知的方法进行，例如在WO9637460、WO982828259和US 5,075,502中公开的方法。
根据本发明优选的是根据上式(V)的中间体化合物，其中:
R1是被一个或多个、优选两个羟基取代的C1-C3烷基；
R2是H；且
X是H或-COR3，其中R3是C1-C3烷基，例如丙基、乙基或甲基，其任选地被一个或多个选自乙酰氧基(-OAc)和甲氧基(-OCH3)的基团取代。
特别优选的中间体化合物选自：
式(VIII)的化合物
Figure BDA0002067717060000162
其是合成碘帕醇的替代中间体，
式(IX)的化合物
Figure BDA0002067717060000163
其是合成
Figure BDA0002067717060000164
和
Figure BDA0002067717060000165
的共同中间体；
和式(X)的化合物
Figure BDA0002067717060000171
其是制备
Figure BDA0002067717060000172
和
Figure BDA0002067717060000173
的有用中间体。
一旦获得，可以根据本领域已知的方法将式(V)的中间体化合物加工成所需的放射照相造影剂。
在又一方面，本发明涉及制备式(VII)的放射照相造影剂的一般方法。
Figure BDA0002067717060000174
其中:
R1和R2如对式(V)的化合物所定义；
R4是H或C1-C5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自羟基(-OH)和C1-C3烷氧基的基团所取代；
R5是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个羟基或C1-C4烷氧基取代；
所述方法包括根据本发明确定的解决方案从通过机械研磨反应物获得的式(V)中间体化合物开始，然后例如根据本领域报道的常规方法将其转化为所需的放射照相剂，例如如US5043152；EP0026281；和EP0083964中所公开的。
可以从通过使用本发明的机械方法获得的碘化中间体开始获得根据上式(X)的放射照相造影剂(与碘帕醇相同)的非限制性实例，例如包括：碘美普尔、碘比醇、碘佛醇、碘喷托、碘海醇。
在以下实验部分中报告了关于本发明方法的进一步细节，其唯一目的是更好地说明本发明，而不代表对其进行任何限制。
实验部分
所得化合物的表征。
乙酰基碘帕醇
通过与作为外标的纯化合物相比较，通过粗中间体(乙酰基碘帕醇)的直接水解和所得粗产物(碘帕醇)的HPLC分析，确定用本发明方法回收的乙酰基碘帕醇的收率和纯度。
一般方法
HPLC色谱法
固定相:Zorbax SB-Phenyl
Figure BDA0002067717060000181
5μm,250x 4.6mm(Agilent Technologies)
流动相:A:H2O
B:H2O/CH3CN 50/50(v/v)
洗脱:梯度洗脱
梯度表:
Figure BDA0002067717060000182
温度:60℃
检测:UV(λ＝240nm)
流速:2mL min-1
样品浓度:10mg mL-1
进样:20μL
碘帕醇保留时间:约18min
化合物VIII
通过与作为外标的纯化合物比较，通过粗反应物的HPLC分析测定了用本发明方法回收的中间体化合物VIII的收率和纯度。
色谱条件
固定相:Zorbax SB-Phenyl
Figure BDA0002067717060000191
5μm,250x 4.6mm(Agilent Technologies)
流动相:A:0.0025M KH2PO4和0.043M H3PO4的水溶液
B:CH3CN
洗脱:梯度洗脱
梯度表:
Figure BDA0002067717060000192
流速:1.5mL min-1
检测(UV):240nm
进样:20μL
样品浓度:1mg mL-1，在92:8的水/乙腈中
温度:70℃
化合物(VIII)保留时间:约16min
材料和设备
使用所有市售可得的试剂和溶剂而无需进一步纯化。
机械化学反应在行星式球磨机PM100(Retsch GmbH)(图1)中进行。向不锈钢研磨罐(50mL)中加入两种类型的不锈钢球：直径＝5mm(50个球)和直径＝2mm(1500个球)。
在带夹套的水平式球磨机(图2)中测试放大规模的过程。将研磨槽(5升)中装入直径＝15毫米的不锈钢球(350个球)。
合成乙酰基碘帕醇(一般方法)。
将不锈钢罐中装入适当的球。
向固体化合物(II)、丝氨醇(可变量，取决于所选择的摩尔比)和任选的碱或溶剂加入罐中。将罐关闭并插入球磨机中。
研磨过程以不同的rpm值进行不同的反应时间。一旦获得，粗制的乙酰基碘帕醇未经分离，但是如在目前的工业过程中，它通过水解立即转化为碘帕醇。
然后基于通过外标测量的粗(水解)反应中碘帕醇的收率和纯度，通过HPLC评估收集的中间体的收率和纯度。
乙酰基碘帕醇水解为碘帕醇(一般方法)。
水解方法:
a)将粗反应(通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇获得)冷却至室温后，将30％NaOH(约1mL)直接加入罐中，然后以400rpm进行10分钟。通过用水洗涤罐和球来收集粗反应物。将所得溶液用2N HCl中和，并通过使用外标，通过粗溶液的HPLC来测定所得的碘帕醇的收率和纯度。
b)将粗反应冷却至室温后，用水洗涤罐和球，并定量回收溶液。然后可以将收集的溶液直接加入30％NaOH直至pH 10，并在搅拌下保持过夜。优选地，所获得的乙酰基碘帕醇水溶液首先经离子交换树脂洗脱，通常是阳离子树脂如Dowex C350，固定任选的丝氨醇和过量的碱，例如通过使用约3:1(w/w)的树脂和加工的化合物(II)之间的比例，然后加入30％NaOH至pH 10，并在搅拌下保持7小时。然后用2N HCl中和碱性溶液。通过使用外标，通过HPLC分析粗溶液来测定衍生的碘帕醇的收率和纯度。
实施例1
通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间20min；650rpm，化合物(II):丝氨醇的摩尔比＝1:5。
将化合物(II)(1g，1.40mmol)和丝氨醇(0.640g；7mmol)装入装有
Figure BDA0002067717060000211
(50个球)和
Figure BDA0002067717060000212
(1500个球)的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行20分钟。冷却至室温后，将粗反应物中加入30％NaOH(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集反应混合物，用2N HCl中和所得溶液，并通过HPLC分析。
收率:82％
实施例2
通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间40min；650rpm；化合物(II):丝氨醇＝1:5。
将化合物(II)(1g，1.40mmol)和丝氨醇(0.640g；7mmol)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行40分钟。冷却至室温后，将粗反应物中加入30％NaOH(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集反应混合物，用2N HCl中和所得溶液，并通过HPLC分析。
收率:89％
实施例3
通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间70min；400rpm；化合物(II):丝氨醇＝1:5。
将化合物(II)(1g；1.40mmol)和丝氨醇(0.640g；7mmol)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以400rpm进行70分钟。冷却至室温后，向粗反应物中加入30％NaOH(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集反应混合物，然后将所得溶液用2N HCl中和，并通过HPLC分析。
收率:61％
实施例4
在固体碱(Na2CO3)的存在下通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间30min；650rpm；化合物(II):丝氨醇＝1:2；化合物(II):Na2CO3＝1:5。
将化合物(II)(1g；1.40mmol)、丝氨醇(0.255g；2.8mmol)和Na2CO3(0.75g；7mmol)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行30分钟。冷却至室温后，将粗反应物中加入30％NaOH(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集反应混合物，然后将所得溶液用2N HCl中和，并通过HPLC分析。
收率:73％
实施例5
在润滑剂(DMAC)的存在下通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间55min；650rpm，化合物(II):丝氨醇＝1:5；化合物(II)(w):润滑剂(v)＝1:1
将化合物(II)(1g，1.40mmol)和丝氨醇(0.640g；7mmol)和DMAC(1mL)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行55分钟。冷却至室温后，向粗反应物中加入30％NaOH(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集所得混合物，然后用2N HCl中和溶液，并通过HPLC分析。
收率:99％
实施例6
在润滑剂(DMAC)的存在下通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇进行乙酰基碘帕醇的放大规模的制备
(反应时间3h；旋转频率440rpm，化合物(II):丝氨醇＝1:5；化合物(II)(w):溶剂(v)＝1:1
在水平球磨机中测试反应以将该方法放大规模。在不锈钢槽(5L)中装入直径
Figure BDA0002067717060000221
(350个球)的不锈钢球，然后将固体化合物(II)(300g；0.42mol)、丝氨醇(192g；2.11mol)和DMAC(300mL)加入罐中，罐在负载期间保持在垂直位置。将槽关闭并倾斜放置在研磨机中，以确保罐内球的最大效率。研磨过程以440rpm的旋转频率进行3小时。冷却至室温后，用水洗涤槽，并定量回收溶液。向溶液中加入30％NaOH(至pH＝10)，将其搅拌过夜。然后，用2N HCl将其中和，通过HPLC分析，用外标法测定碘帕醇的收率。
收率:97％。
实施例7
在液体碱(三乙醇胺-TEA)的存在下通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间30min；旋转频率≈340rpm，化合物(II):丝氨醇＝1:2.5；化合物(II)(w):TEA(v)＝1:1
在水平式球磨机中测试反应。在不锈钢槽(5L)中装入直径＝15mm(350个球)的不锈钢球，然后将固体化合物(II)(100g；0.14mol)、丝氨醇(32.4g；0.355mol)和TEA(100mL)加入罐中。将槽关闭，并倾斜放置在研磨机中。研磨过程以30Hz≈340rpm的旋转频率进行30分钟。冷却至室温后，用水洗涤槽，并定量回收溶液。向溶液中加入30％NaOH(至pH＝10)，将其搅拌过夜。然后，用2N HCl将其中和，通过HPLC分析，用外标法测定碘帕醇的收率。
收率:85％。
实施例8
在液体碱(N-甲基吗啉)的存在下通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间30min；650rpm；化合物(II):丝氨醇＝1:5；化合物(II)(w):N-甲基吗啉(v)＝1:1
将化合物(II)(1g，1.40mmol)和丝氨醇(0.640g；7mmol)和N-甲基吗啉(1mL)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行30分钟。冷却至室温后，将粗反应物中加入NaOH 30％(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集混合物，用HCl 2N中和所得溶液，并通过HPLC分析。
收率:98％
实施例9
在液体碱(N-甲基吗啉)的存在下通过机械研磨化合物(II)和丝氨醇制备乙酰基碘帕醇
反应时间60min；650rpm，化合物(II):丝氨醇＝1:2.5；化合物(II)(w):N-甲基吗啉(v)＝1:1
将化合物(II)(1g，1.40mmol)和丝氨醇(0.320g；3.5mmol)和N-甲基吗啉(1mL)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行60分钟。冷却至室温后，将粗反应物中加入30％NaOH(约1mL)，并以400rpm处理10分钟。用水从罐中收集粗反应物，用2N HCl中和所得溶液，并通过HPLC分析。
收率:83％。
实施例10
通过机械研磨反应物制备中间体(VIII)
根据以下方案4，通过用丝氨醇酰胺化底物化合物(I)来制备中间体化合物(VIII)
方案4
Figure BDA0002067717060000241
该酰胺化反应在配备有如实施例1中的不锈钢球的行星式球磨机PM100(RetschGmbH)中进行。
将化合物(I)(如WO96/37459中报道进行制备)(0.5g 0.84mmol)和丝氨醇(0.382g；4.19mmol)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行30分钟。冷却至室温后，用水从罐中收集粗反应物，用2N HCl中和所得溶液，并经HPLC通过外标分析。
收率:47％
实施例11
通过机械研磨反应物制备中间体(IX)
根据以下方案5，通过用异丝氨醇酰胺化底物化合物2来得到该中间体化合物(IX)
Figure BDA0002067717060000251
该酰胺化反应在配备有如实施例1中的不锈钢球的行星式球磨机PM100(RetschGmbH)中进行。
将化合物2(如WO98/54124中报道进行制备)(0.64g；1mmol)和异丝氨醇(0.46g；5mmol)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行30分钟。冷却至室温后，用水从罐中收集粗反应物，用2N HCl中和所得溶液，并经HPLC通过外标分析。
收率:53％
实施例12
通过机械研磨制备中间体(X)
根据以下方案6，通过用异丝氨醇酰胺化底物化合物3来得到该中间体化合物(X)
Figure BDA0002067717060000252
该酰胺化反应在配备有如实施例1中的不锈钢球的行星式球磨机PM100(RetschGmbH)中进行。
将化合物3(如US4352788中报道进行制备)(0.7g；1mmol)和异丝氨醇(0.46g；5mmol)装入装有如实施例1中的适合的不锈钢球的罐中。然后关闭罐，将其插入研磨机中，并以650rpm进行30分钟。冷却至室温后，用水从罐中收集粗反应物，用2N HCl中和所得溶液，并经HPLC通过外标分析。
收率:51％
比较数据
表1比较了WO00/15602的实施例1-4中讨论的实验测试(其使用大量过量的丝氨醇在不存在任何溶剂的情况下获得乙酰基碘帕醇)的摩尔比(化合物(II)与丝氨醇)和反应时间与用于上述实施例1-3的试验(其中通过机械共研磨仅包含化合物(II)和丝氨醇的混合物获得了相同的化合物)的相应的摩尔比和反应时间。
表1
Figure BDA0002067717060000261
结论
表1的数据表明，本发明提供的解决方案既可以减少胺所需量(每摩尔化合物(II))，又可以显著减少完成酰胺化反应所需的反应时间，从而准许有利地降低工业过程的总成本。

Claims (14)

1.一种制备乙酰基碘帕醇的方法，所述方法包括使化合物(II)与丝氨醇根据以下方案反应：
Figure FDA0003422907350000011
其中所述方法通过化合物(II)和丝氨醇的机械共研磨进行。
2.根据权利要求1的方法，其中丝氨醇和化合物(II)的摩尔比为2至小于6。
3.根据权利要求1或2中任一项的方法，其中化合物(II)和丝氨醇的机械共研磨在碱的存在下进行。
4.根据权利要求3的方法，其中碱是选自三乙醇胺和N-甲基吗啉的有机碱。
5.根据权利要求4的方法，其对于每摩尔化合物(II)使用2至5摩尔的丝氨醇进行。
6.根据权利要求5的方法，其中化合物(II)和丝氨醇的摩尔比为1:2至1:3。
7.根据权利要求3的方法，其中化合物(II)与碱的摩尔比为1:3至1:10。
8.根据权利要求1的方法，其以400至1000rpm的研磨设备的转速进行。
9.根据权利要求8的方法，其中反应时间为20至180分钟。
10.根据权利要求1的方法，其在润滑剂的存在下进行，润滑剂的体积为化合物(II)的以重量计的量的0.5至1.5倍。
11.制备碘帕醇的方法，所述方法包括根据以下步骤形成乙酰基碘帕醇：
a)通过使用根据权利要求1的方法机械研磨化合物(II)和丝氨醇来获得乙酰基碘帕醇；所述方法还包括
b)通过乙酰基的水解将乙酰基碘帕醇转化为碘帕醇，并纯化粗化合物。
12.制备式(V)的化合物的方法
Figure FDA0003422907350000021
其中:
R1是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
R2是H或任选被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；且
X选自:H、Pg和–COR3；其中
R3是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自C1-C4烷氧基和乙酰氧基(-OAc)的基团取代，且
Pg是氨基保护基团；
所述方法包括:
a)获得式(VI)的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯
Figure FDA0003422907350000031
其中X如上对式(V)的化合物所定义，和
b)使得到的二氯化物与式NHR1R2的胺反应，其中R1和R2如上所定义，得到相应的二酰胺衍生物；
其中该方法的步骤b)根据以下方案通过机械共研磨反应物进行
Figure FDA0003422907350000032
13.根据权利要求12的方法，其中在式(V)的化合物中:
R1是被1或2个羟基取代的C1-C3烷基；
R2是H，且
X是H或–COR3，其中
R3是任选被一个或多个选自乙酰氧基(-OAc)和甲氧基(-OCH3)的基团取代的C1-C3烷基。
14.根据权利要求12或13中任一项的方法，用于制备式(V)的化合物，所述式(V)的化合物选自下式的化合物:
Figure FDA0003422907350000033
Figure FDA0003422907350000041
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