KR102382351B1 - 보론산의 회수 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 (II)의 이오파미돌의 제조를 위한 방법을 개시하며,
이것은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 화합물 (I)(여기서 X는 OR2 또는 R3이고, R2 및 R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6 아릴이다)를 반응 매질에서 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드와 반응시켜 화합물 (I)의 아세틸옥시 유도체를 제공하는 단계; b) 물 또는 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 희석 알칼리 용액을 첨가함으로써 단계 a)로부터의 중간체를 pH 0 내지 7의 수용액으로 가수분해하고, 붕소-함유 보호기로부터 하이드록실을 유리하고, 화합물 (II)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 획득하는 단계; c) 알칼리 가수분해에 의해 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시키고 이오파미돌(II)을 획득하며, 단계 b)에서 얻어진 용액으로부터 붕소 유도체를 선택적으로 회수하는 단계. 붕소-함유 보호기는 다기능이며 효과적이고 재순환가능하다. 중간체 분리가 없는 원-포트 합성이 제공되며, 이것은 회수되고 재순환되는 용매의 감소와 수율의 상당한 증가를 가져오고, 전체 과정의 비용-효율 및 환경 의식에 있어서 상당한 이점을 나타낸다.
이것은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 화합물 (I)(여기서 X는 OR2 또는 R3이고, R2 및 R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6 아릴이다)를 반응 매질에서 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드와 반응시켜 화합물 (I)의 아세틸옥시 유도체를 제공하는 단계; b) 물 또는 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 희석 알칼리 용액을 첨가함으로써 단계 a)로부터의 중간체를 pH 0 내지 7의 수용액으로 가수분해하고, 붕소-함유 보호기로부터 하이드록실을 유리하고, 화합물 (II)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 획득하는 단계; c) 알칼리 가수분해에 의해 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시키고 이오파미돌(II)을 획득하며, 단계 b)에서 얻어진 용액으로부터 붕소 유도체를 선택적으로 회수하는 단계. 붕소-함유 보호기는 다기능이며 효과적이고 재순환가능하다. 중간체 분리가 없는 원-포트 합성이 제공되며, 이것은 회수되고 재순환되는 용매의 감소와 수율의 상당한 증가를 가져오고, 전체 과정의 비용-효율 및 환경 의식에 있어서 상당한 이점을 나타낸다.
Description
본 발명은 유기 화학 분야, 특히 요오드화된 조영제의 합성, 더 구체적으로 보호기로서 붕소 산소산 및 그것의 유도체의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 합성에서 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다.
조영제, 또는 조영 매질은 의료 영상에서 영역이 분석되는 방식을 변경할 수 있는 물질이다. 특히, 이들은 장기, 손상 또는 어떤 다른 주변 조직의 대비를 변화시킬 수 있고, 이로써 검출하거나 인지하기 어려운 이러한 세부문제를 가시화할 수 있다.
조영제는 방사선 또는 핵자기공명 진단 분야에서 주로 사용된다. 적용 분야에 따라서 이들 유도체는 구조적 특징을 나타내는데, 예컨대 엑스레이 분석에서 조영제로서 유용한 분자의 경우 높은 원자 번호를 가진 하나 이상의 원자(예를 들어, 요오드 또는 바륨)의 존재를 구조적 특징으로 가진다.
이오파미돌(N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-[(2S)(2-하이드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드)(II)의 구조식이 아래 제시되는데, 이것은 이 목적을 위해 널리 사용되는 상업적으로 이용가능한 수많은 트리-요오드화된 진단제 중 하나이다:
진단에서 이 화합물의 폭넓은 사용은 제조자가 산업적 규모로 용이하며 편리한 합성을 찾을 필요를 만든다.
이오파미돌과 그것의 합성은 GB1472050에 최초로 개시되었다.
이후 몇 가지 합성 접근법이 설명되었다: 이들은 대부분 적합한 α-하이드록시산 유도체와의 반응에 의한 방향족 아미노산 유도체의 상응하는 카복사미드로의 전환을 특징으로 하는데, 예를 들어 WO 02/44132, WO 02/44125, WO 96/37459, WO 96/37460, US 5,362,905, WO 97/47590, WO 98/24757, WO 98/28259 및 WO 99/58494를 참조한다.
5-아미노-N,N-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-1,3-벤젠디카복사미드(V)가 이오파미돌의 합성에서 중요한 중간체이다. 선행기술 합성이 요약된 아래 반응도 1에 도시된 대로, 그것의 요오드화는 중간체 5-아미노-N,N-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드(IV)를 제공하며, 이것은 하이드록실 기를 보호하고 후속 반응에서 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드)와의 반응을 방지하기 위해 무수아세트산과 같은 적합한 아실화제와 더 반응될 수 있다. 더 반응성인 카복사미도-하이드록시 기를 아세틸화함으로써 2-아세틸옥시프로파노일 클로라이드의 과량의 사용이 방지된다. 그러나, 보호기는 NaOH로의 최종 탈보호 후에 상실되며 재순환될 수 없다.
또한, 하이드록실 기를 보호하기 위해 과량의 무수아세트산이 필요한데, 혼합물 중에 그것의 존재는 다음 반응 단계에서 양립될 수 없다. 이어서 추가의 침전 및 결정화 단계가 요구된다.
이 접근법의 주 단점은 적합한 결정질 형태로 고체를 얻기 위한 중간체(VI)의 분리와 관련된다. 이 과정은 수율의 10% 손실을 초래할 수 있다.
이오파미돌의 경제적인 합성, 특히 하이드록실 보호기로서 사용된 반응물의 회수 및 재순환을 허용하는 합성에 대한 필요가 있다.
또한, 적어도 마지막 단계에서 중간체 화합물의 분리를 피하고 전체 수율을 증가시키기 위해 일련의 원-포트 반응을 허용하는 합성을 제공할 필요가 있다. 또한, 반응물 회수는 감소된 폐기물 생산 및 폐기와 함께 긍정적인 최종 반응물 균형의 관점에서 매우 바람직한 일이다.
붕소 유도체가 화학 합성에서 보호제로서 알려져 있다.
GB2331098 및 HR Bj0rsvik, H Priebe, J Cervenka, AW Aabye, T Gulbrandsen and AC Bryde(A Selective Process for N-alkylation in Competition with O-alkylation: Boric Acid, Borax, and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes; Organic Process Research and Development 2001, 5, 472-478)는 1,2- 및/또는 1,3-디올 구조를 함유하는 화합물의 N-알킬화를 위한 과정을 개시한다. 요오드화된 조영제가 특정 실시형태로서 개시된다. 경쟁적 O-알킬화를 피하기 위해 이 문헌은 디올 보호제로서 붕소 산소산의 사용을 교시한다. 염과 에스테르도 또한 사용될 수 있다. 붕소 산소산에 의한 디올 보호를 수반하는 반응은 물에서 수행된다. N-알킬화 반응이 달성된 후 디올 탈보호가 수행된다.
요오드화된 조영 매질과 관련한 붕소 산소산의 다른 상이한 사용이 Journal of Hazardous Materials 205-206(2012) 10-16(I Rustighia, I Donatia, M Ferluga, C Campa, AE Pasqua, M Rossi, S Paoletti; Borate complexes of X-ray iodinated contrast agents: Characterization and sorption studies for their removal from aqueous media)에 개시된다. 이 저자들은 폐수로부터 요오드화된 조영 매질을 제거하기 위한 수단으로서 붕소 산소산의 효과적 사용을 보여준다. 이 애덕트는 알칼리 pH에서 우수한 안정성을 가지며, 이온성 수지 Dowex 1X4 상에 흡착되고, 이로부터 다수의 탈착제, 주로 염에 의해서 탈착된다.
이제 다기능이며 효과적으로 재순환가능한 붕소-함유 보호제가 발견되었다. 이 새로운 보호하는 붕소-함유 기능기는 중간체 분리가 없는 원-포트 합성을 가능하게 하며, 이로써 보호 기능기의 회수 및 재순환과 전체 과정 수율의 유의한 증가를 허용한다.
또한, 이들 보호기는 과정 중에 회수되어 재순환될 수 있으며, 이것은 전체 과정의 비용-효율과 환경 의식의 관점에서 상당한 이점이다.
본 발명의 목적은 식 (I)의 중간체 화합물이다:
상기 식에서, X는 OR2 또는 R3이고, R2 및 R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6 아릴이다.
본 발명의 다른 목적은 아래 반응도 2에 요약된 반응을 포함하는 식 (II)의 이오파미돌의 제조 방법으로서,
여기서 상이한 기들은 상기 정의된 바와 같고, 다음 단계들을 포함한다:
a) 화합물 (I)를 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드와 반응 매질에서 반응시켜 화합물 (I)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 제공하는 단계;
b) 물 또는 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 희석 알칼리 용액을 첨가함으로써 단계 a)로부터의 중간체를 pH 0 내지 7, 바람직하게 6 내지 7의 수용액으로 가수분해하고, 붕소-함유 보호기로부터 하이드록실을 유리하고, 화합물 (II)의 아세틸옥시 유도체를 획득하고, 선택적으로 붕소 유도체를 회수하는 단계;
c) 화합물 (II)의 아세틸옥시 유도체를 알칼리 가수분해하여 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시켜 이오파미돌(II)을 획득하는 단계.
제1의 바람직한 실시형태에서, 식 (I)의 화합물에서 X는 OR2이고, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
제2의 바람직한 실시형태에서, 식 (I)의 화합물에서 X는 R3이고, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 또는 페닐로 선택적으로 치환된, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸, n-펜틸, n-헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 과정의 단계 a)에서, 상기 반응 매질은, 선택적으로 여기서 공-용매로서 정의된 수-비혼화성 유기 용매와 혼합물인, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N,N-디에틸아세타미드, N,N-디메틸프로피온아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 테트라메틸유레아, N,N'-디메틸에틸렌유레아(DMEU), N,N'-디메틸프로필렌유레아(DMPU)로 구성되는 군으로부터 선택된 유기 용매이다.
단계 b)에서 붕소 보호기의 가수분해 후 붕소-유도체의 회수는 크로마토그래피 또는 용매 추출에 의해 수행될 수 있다. 크로마토그래피가 사용되는 경우, 붕소 제거에 특이적인 적합한 수지가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 수지는 디올계 기를 함유하며, 붕산 또는 보론산 복합체화 및 후속 분리를 위해 디자인된다. 바람직한 수지는 메틸글루카민이라고도 하는 N-메틸(폴리하이드록시헥실)아민 작용기를 함유하는 것이다. 이러한 수지의 상업적으로 이용가능한 예는 Amberlite® IRA743이다. 그러나, 예를 들어 Duolite ES-371, Diaion CRB 02, Dowex BSR 1, Purolite S 108 및 Purolite S110과 같은 상업적으로 이용가능한 것들이나 등가물이나 유사체들 중에서 다른 수지들도 선택될 수 있다. 더 상세한 내용은 아래 상세한 설명에서 제공된다. 붕소-함유 보호기의 가수분해는 물의 첨가에 의해 이루어진다.
그러나, 붕소 유도체의 회수는, 특히 반응도 3의 반응물 3에 따라서 R3이 부틸, 페닐 또는 메틸 치환된 페닐(톨릴 기), 부틸일 때 또는 식 III의 보록신이 사용되고 R3이 반응물 3에 대한 것과 동일한 의미를 가질 때, 바람직하게 용매 추출에 의해 수행된다.
종합하면, 본 발명에 따른 이오파미돌의 제조 과정이 아래 반응도 3에 제시된다:
5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드(IV)로부터 이오파미돌(II)의 합성을 설명하는 반응도 3에서, X는 상기 정의된 바와 같으며, 첫 번째 반응 단계에서 1; 2; 3의 숫자는 하나의 대안적인 실시형태에서의 반응물을 나타낸다. 이 반응도에 나타나지 않지만 식 III의 대안적 반응물 보록신도 본 발명의 일부이다.
본 발명에 따라서, 용어 "붕소 유도체", "붕소 유도체들" 또는 "붕소-함유 보호기"는 출발 화합물 (IV)에서 화합물 (I)를 수득하는 상기 반응도 3에 따라서 사용되는 붕소 화합물; 뿐만 아니라 중간체 (I)의 가수분해 및 붕소-함유 보호기로부터의 하이드록실의 후속 유리에서 생성된 화합물을 의미한다. 이들 붕소 유도체들은 선택적으로 상기 단계 c)에서 회수되고 과정에서 재순환될 수 있다. 용어 "붕쇄 유도체" 또는 "붕소 유도체들"은 일반적으로 붕소 산소산(예컨대 붕산 및 보론산), 이들의 에스테르 및 보록신을 포함한다.
본 발명의 제1의 바람직한 실시형태에 따라서, 반응도 3을 보면, X가 OR2인 화학식 (I)의 중간체가 화합물 (IV)를 R2OH 알코올 중의 붕산 또는 붕산염 에스테르 B(OR2)3 중 하나와 반응시킴으로써 얻어지며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제2의 바람직한 실시형태에 따라서, 또 반응도 3을 보면, X가 R3인 화학식 (I)의 중간체가 화합물 (IV)를 보론산 R3-B(OH)2와 반응시킴으로써 얻어지며, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같다. 또는 달리, 반응도 3에 도시되지는 않지만 이 제2의 바람직한 실시형태에서 본 발명의 일부가 화합물 (IV)를 식 (III)의 보록신과 반응시킴으로써 달성된다:
여기서 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시형태에서, 이오파미돌(II)의 제조를 위한 상기 과정은 다음 단계들을 포함한다:
x) 식 (IV)의 화합물을 붕산 에스테르 B(OR2)3(여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다)(상기 반응도 3 참조, 반응물 2)과 반응시켜 상기 개시된 식 (I)의 중간체를 제공하는 단계;
a) 식 (I)의 상기 중간체를 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드로 처리해서 화합물 (I)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 획득하는 단계;
b) 붕산을 방출시키는 단계; 및
c) 알칼리 가수분해에 의해서 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시켜 이오파미돌(II)을 획득하는 단계.
상기 과정에서 붕산 에스테르가 후속 사용을 위해 회복될 수 있다. 이와 관련하여, 최종 단계에서 획득된 붕산이 회수되어 R2-OH(R2는 상기 정의된 바와 같다) 알코올과 반응되고, 새로운 과정에서 재순환된다.
회수 단계의 실시형태에서, 상기 붕산은 붕산에 특이적인 수지와 같은 적합한 수지, 예를 들어 상업적으로 이용가능한 Amberlite™ IRA743으로 처리되며, 당업자는 이 문제에서 일반적인 통상의 지식에 따라 회복시킴으로써 붕산을 회수하기 위한 적절한 방식을 선택할 수 있다고 생각된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이오파미돌(II)의 제조를 위한 상기 과정은 다음 단계들을 포함한다:
x') 화합물 (IV)를 알코올 R2OH(여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다)(상기 반응도 3 참조, 반응물 1)와 함께 붕산과 반응시켜 상기 개시된 식 (I)의 중간체를 제공하는 단계;
a) 상기 중간체 (I)를 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드로 처리해서 화합물 (I)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 획득하는 단계;
b) 붕산을 방출시키는 단계; 및
c) 알칼리 가수분해에 의해서 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시켜 이오파미돌(II)을 획득하는 단계.
상기 과정에서 붕산과 알코올은 상응하는 붕산 에스테르를 인시튜 형성하며, 이 과정은 붕산 에스테르를 사용하여 상기 설명된 경우와 마찬가지로 수행될 수 있다. 다음에, 붕산 에스테르는 상기 도시된 대로 후속 사용을 위해 회복된다.
이 과정은 배치 방식으로, 또는 편리하게는 연속 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 상기 정의된 대로 R3이고, 바람직하게는 페닐, 메틸 치환된 페닐, 메틸 또는 부틸 기이다.
이 실시형태에 따라서, 이오파미돌(II)의 제조를 위한 예시적인 과정이 상기 반응도 3, 반응물 3에 예시된다.
상기 과정은 다음 단계들을 포함한다:
x'') 화합물 (IV)를 알코올 보론산 R3-B(OH)2 또는 보록신 (III)(여기서 R3은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐, 메틸 치환된 페닐, 메틸 및 부틸로부터 선택된다)과 반응시켜 식 (I)의 중간체를 제공하는 단계;
a) 상기 중간체 (I)를 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드로 처리해서 화합물 (I)의 아세틸옥시 유도체를 획득하는 단계;
b) 보론산을 방출시키는 단계; 및
c) 알칼리 가수분해에 의해서 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시켜 이오파미돌(II)을 획득하는 단계.
상기 과정에서 보론산이 후속 사용을 위해 회수될 수 있다. 이와 관련하여, 최종 단계에서 얻어진 보론산은 두 가능한 접근법으로, 즉 유기 수-비혼화성 용매, 예를 들어 4-메틸-2-펜탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 디부틸 에테르, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소펜틸 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트로 추출해서 용매를 제거하고, 회수된 보론산을 과정에서 재순환함으로써, 또는 달리 붕산 또는 보론산 복합체화에 대해 상기 설명된 대로, 즉 최종 반응 혼합물을 붕소 제거에 적합한 수지, 예컨대 상기 단계 c)에서 언급된 것, 예를 들어 Amberlite® IRA743으로 처리함으로써 회수된다.
회수 과정은 배치 방식으로, 또는 더욱 편리하게는 연속 방식으로 수행될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 페닐보론산, p-톨릴보론산 또는 n-부틸보론산이 사용되고 재순환된다.
다른 실시형태에서, 식 (I)의 화합물에서, X는 상기 정의된 대로 R3이고, 바람직하게는 페닐, 메틸 치환된 페닐, 메틸 또는 부틸 기이다. 더 바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 R3은 페닐이다.
또한, 이오파미돌(II)의 제조에서 중간체로서 식 (I)의 화합물의 제조는 이전 실시형태에 개시된 대로 수행될 수 있지만, 보론산 대신에 식 (III)의 보록신이 사용된다. 트리페닐보록신과 트리메틸보록신이 바람직한 보록신이며, 화합물 (I)에서 R3은 바람직하게 페닐 또는 메틸이다. 이 실시형태에 따라서, 페닐보론산 또는 메틸보론산이 붕소-함유 보호 부분으로부터 유리된 하이드록실 기의 가수분해시 방출되며, 보론산이 상기 개시된 대로 후속 사용을 위해 회복될 수 있다.
화합물 (I)이 분리되고 특성화될 수 있으며, 이것은 아래 더 상세히 설명될 것이다. 따라서, 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이오파미돌(II)의 합성에서 중간체로서 그것의 사용이 본 발명의 추가의 목적이다.
바람직하게 물 증류에 의해 달성되는 OH 보호가 완료된 후, 아세틸화 단계가 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드(DMAC), N,N-디에틸아세타미드, N,N-디메틸프로피온아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 테트라메틸유레아, N,N'-디메틸에틸렌유레아(DMEU), N,N'-디메틸프로필렌유레아(DMPU)로 구성되는 군으로부터 선택된 용매 중에서 화합물 (I)에 대해 수행된다. 바람직하게 N,N-디메틸아세타미드가 사용되며, 더 바람직하게 N,N-디메틸아세타미드는 매우 낮은 물 함량을 갖거나 또는 무수물이다. 또한, 용매는 4-메틸-2-펜탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 디부틸 에테르, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소펜틸 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는 물에 비혼화성인 유기 용매인 공-용매를 포함할 수 있다. 바람직한 용매/공-용매 혼합물은 DMAC와 4-메틸-2-펜탄온, 3-펜탄온 또는 2-펜탄온이다.
단계 a)에서 공-용매의 존재는 붕소 보호기가 공-용매 추출에 의해서 나중에 회수되어야 할 때 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 이 과정은 적합한 화합물 (V)로부터 출발하여 수행될 수 있다.
이 실시형태에 따라서, 본 발명의 목적은 다음 반응도 4에 따른 과정이다:
반응도 4는 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-1,3-벤젠디카복사미드(V)로부터 이오파미돌(II)의 합성을 설명한다; X는 상기 정의된 바와 같고, 첫 번째 반응 단계에서 숫자 1; 2; 3은 하나의 대안적인 실시형태에서 반응물을 나타낸다. 이 반응도에 나타나지 않지만 대안적 반응물 보록신도 본 발명의 일부이다.
또한, 화합물 (V)는 WO02/44125 또는 WO00/029372에 설명된 대로 제조될 수 있다.
또한, 방향족 고리의 요오드화는 이오파미돌 합성에 대한 수많은 문헌, 예를 들어 WO96/037458, WO2009/103666, WO2010/121904, WO2011/154500, WO2011/003894에 에 개시된 방법에 따라서 수행된다.
특정 양태 및 본 발명의 목적에서, 화합물 (V)는 다음 반응도 5에 따라서 제조된다:
반응도 5는 5-니트로-이소프탈산(5-NIPA)으로부터 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-1,3-벤젠디카복사미드(V)의 합성을 설명한다:
i) 5-니트로이소프탈산이 R1OH 알코올로 처리되어 상응하는 디에스테르 (VI)를 제공하며, 여기서 R1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬이다;
ii) 5-니트로 기가 화합물 (VII)로 상응하는 5-아미노 기로 환원된다;
iii) 디에스테르가 2-아미노-1,3-프로판디올과 반응되어 화합물 (V)를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 다음 반응도 6에 따른 이오파미돌의 제조를 위한 과정이다:
반응도 6은 5-니트로이소프탈산으로부터 이오파미돌(II)의 합성을 설명한다:
i) 5-니트로이소프탈산이 R1OH 알코올로 처리되어 디에스테르 (VI)를 제공하며, 여기서 R1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 바람직하게 부틸이다;
ii) 5-니트로 기가 환원되어 화합물 (VII)를 제공한다;
iii) 디에스테르가 2-아미노-1,3-프로판디올과 반응되어 화합물 (V)를 제공한다;
iv) 화합물 (V)가 위치 2, 4, 6에서 요오드화되어 화합물 (IV)를 제공한다;
v) 화합물 (IV)가 본 발명에 따라서 붕산 또는 그것의 유도체로 처리되어 본 발명에 따라서 식 (I)의 화합물을 제공한다;
vi) 식 (I)의 화합물이 최종적으로 상기 설명된 대로 이오파미돌(II)로 변환된다.
이제 본 발명의 상기 목적 및 다른 실시형태들이 이후 설명에서 상세히 개시될 것이다.
본 발명은 다음 반응을 포함하는 이오파미돌(II)의 제조를 위한 과정을 개시한다:
여기서 X는 OR2 또는 R3이고, R2 및 R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 페닐, 더 바람직하게는 페닐, 메틸 치환된 페닐, 메틸 및 부틸로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6 아릴이며, 다음 단계들을 포함한다:
a) 화합물 (I)를 반응 매질에서 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드와 반응시켜 화합물 (I)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 제공하는 단계;
b) 물 또는 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 희석 알칼리 용액을 첨가함으로써 단계 a)로부터의 중간체를 pH 0 내지 7, 바람직하게 6 내지 7의 수용액으로 가수분해하고, 붕소-함유 보호기로부터 하이드록실을 유리하고, 화합물 (II)의 아세틸옥시 유도체를 획득하고, 선택적으로 붕소 유도체를 회수하는 단계;
c) 화합물 (II)의 아세틸옥시 유도체를 알칼리 가수분해하여 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시켜 이오파미돌(II)을 획득하는 단계.
단계 a)에 따라서, 반응 매질은 바람직하게 반응과 양립가능한 최소 물 함량을 가진 반응 매질, 더 바람직하게는 무수 반응 매질이다.
반응 매질은 이 종류의 반응에 대한 통상의 지식에 기초하여 당업자에 의해서 편리하게 선택된다. 매질은 전형적으로 식 (I)의 화합물을 용해할 수 있고 아실화 시약 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드를 방해하지 않는 유기 용매이다. 이 단계에서 사용가능한 유기 용매의 바람직한 예들은 불활성 2극성 비양성자성 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N,N-디에틸아세타미드, N,N-디메틸프로피온아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 테트라메틸유레아, N,N'-디메틸에틸렌유레아(DMEU), N,N'-디메틸프로필렌유레아(DMPU)이다.
물 함량이 낮거나 또는 무수물인 N,N-디메틸아세타미드(DMAC)가 바람직한 것이다. 이 단계에서 사용된 유기 용매는 또한 공-용매와의 혼합물일 수 있다. 바람직한 공-용매는 유기인 것들 및 물과 비혼화성인 것들, 예컨대 4-메틸-2-펜탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 디부틸 에테르, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소펜틸 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트로부터 선택된다. 바람직한 용매/공-용매 혼합물은 DMAC와 4-메틸-2-펜탄온, 3-펜탄온 또는 2-펜탄온이다.
단계 a)에서 식 (I)의 화합물과 키랄 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드 간의 화학량론적 비율은 이오파미돌의 합성에서 일반적으로 이용되는 것이다(예를 들어, GB1472050 실시예 1b 참조). 반응 조건에 따라서 화학량론적 과량이 바람직하다.
습도가 반응 환경에서 제어되어 유지되어야 하며, 따라서 불활성 분위기, 예를 들어 건조 질소 또는 아르곤에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 전형적으로 실온 근처이며, 반응물들과 최종 생성물의 안정성과 양립되는 더 높거나 낮은 온도도 사용될 수 있다.
반응은 수 분 내지 수 일, 전형적으로 8 내지 30시간, 더 편리하게는 12 내지 30시간의 시간 범위 동안, 예를 들어 18시간 동안 수행된다. 반응 시간은 반응 조건, 즉 사용된 용매, 반응물 비율 및 순도, 온도에 따른다. 당업자는 그의 개인적 지식과 경험을 회상함으로써 최적 조건을 찾을 수 있다.
반응의 완료는 유기 화학에서 사용되는 통상의 분석 수단에 의해서, 예를 들어 분광학적 장치, 예컨대 1H-NMR, IR; 크로마토그래피 장치, 예를 들어 TLC, HPLC, GLC에 의해 검출될 수 있다.
이 목적을 위해서, 반응도 2를 참조하면, 본 발명의 과정의 단계 a)로부터의 결과인 반응 혼합물이 수성 매질로 이전된다(단계 b). 편리하게는, 물(또는 NaOH 또는 KOH 용액과 같은 희석 알칼리 용액)이 아실화 단계 a)가 수행된 동일한 반응 용기에 첨가된다. 또한, 유기상의 물을 함유하는 상이한 용기로의 이전이 행해질 수 있다. 통상, 물 부피 또는 중량의 양은 적어도 유기 상과 동일하며, 바람직하게는 유기상의 부피보다 예를 들어 2-3배 더 높고, 후속 작업과 양립가능하며, 초과 희석되지 않는다. 다음에, 아세틸 이오파미돌 보호된 하이드록실 기가 물 또는 희석 NaOH나 KOH와 같은 희석 알칼리 용액을 산성 반응 혼합물에 첨가하여 가수분해에 의해 붕소-함유 보호기로부터 유리된다.
단계 b)에서 식 (I)의 화합물의 아세틸옥시 유도체에 대한 가수분해 후 붕소-함유 보호기의 회수는 반응 혼합물을 이온 교환 수지, 전형적으로 음이온 교환 수지, 바람직하게는 붕소 분리에 특이적인 것, 예컨대 디올계 작용기, 더 바람직하게는 메틸글루카민, 바람직하게 폴리스티렌 바탕질 상의 디에탄올아미노메틸, 바람직하게 메타크릴레이트 바탕질 상의 글리시딜, 이미노디프로필렌 글리콜, 아미노-비스(프로판 시스-2,3-디올), 하이드록시에틸아미노 프로필렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택된 작용기를 가진 수지로 처리함으로써 수행될 수 있다. 메틸글루카민 작용기를 가진 것과 같은 일부 수지가 또한 상업적으로 이용가능하며, 제조자의 카탈록, 예를 들어 Resindion of Mitsubishi Chemical, Dow Chemical 등으로부터 선택될 수 있다. 전형적인 예는 Duolite ES-371이고, 바람직한 예는 Dow Chemical Company 또는 다른 공급자에 의한 Amberlite™ IRA743이다. 이 실시형태는 바람직하게 붕산 유도체에도 적용되며, 편리하게는 수지는 칼럼에 로딩되고 그것을 통해서 상이 용출된다.
또는 달리, 아래 설명된 바람직한 실시형태에 따라서, 페닐보론산, p-톨릴보론산 또는 부틸보론산 또는 보록신(예컨대 페닐보록신 또는 메틸보록신)과 같은 보론산이 붕소-함유 보호기로서 사용될 때 붕소-함유 보호기의 회수는 4-메틸-2-펜탄온, 3-펜탄온, 2-펜탄온, 디부틸 에테르, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소펜틸 케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된 물에 비혼화성인 유기 용매로의 추출에 의해 수행된다. 바람직한 추출 용매는 4-메틸-2-펜탄온(MIBK), 3-펜탄온 또는 2-펜탄온이다.
이 실시형태 및 반응도 3에 따라서, 화합물 I는 바람직하게 아래 설명된 대로 붕소-함유 보호기 추출에 유용한 수-비혼화성 유기 용매(공-용매)와의 혼합물인 극성 용매에서 직접 제조된다. 바람직한 용매/공-용매 혼합물은 DMAC와 4-메틸-2-펜탄온(MIBK), 3-펜탄온 또는 2-펜탄온이다(즉, 1:10 내지 1:4 중량/중량의 비).
보론산 또는 보록신은 트리요도벤젠카복사미드(화합물 IV)와 비교하여 약간 몰 과량으로 첨가된다. 현탁액이 혼합되고 90-95℃까지 가열되며, 물이 바람직하게 증류되어 보호 반응이 완료된다. 화합물 I의 형성은 1H-NMR에 의해서 평가될 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에 따라서, 단계 a)-c)는 이후 단일 포트에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 다음과 같다: (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일클로라이드가 질소 분위기에서 혼합물에 첨가되고 수 시간 동안 교반되어 화합물 I의 아세틸옥시프로파노일 유도체가 달성된다. 화합물 I의 아세틸옥시 프로파노일 유도체의 가수분해에 의한 붕소 보호기의 방출은 일반적으로 수-비혼화성 용매에 의한 붕소 보호기의 더 이상의 회수에서 우수한 선택성을 허용하는 (물 또는) 중성 pH(즉, 5-8), 바람직하게는 6-7의 희석 알칼리 용액에서 얻어진다.
일반적으로 정량적인 붕소 보호기의 회수는 배치 또는 연속 방식으로 수행될 수 있다. 두 과정에서 모두 유기 수-비혼화성 용매의 양은 보론산 화합물과 1:10 내지 1:20, 바람직하게 1:13 내지 1:16, 더 바람직하게 약 1:15의 비로 유지된다. 배치 과정에서 이 양은 하나 이상의 알리쿼트에 첨가될 수 있다.
이렇게 얻어진 2상 혼합물은 아세틸-이오파미돌의 수성상을 포함하며, 이것은 정제를 위해 회수된 다음 아세틸 기의 가수분해에 의해 이오파미돌이 달성되고, 보론산은 유기상에 분배되는데, 이것은 회수되어 선택적으로 증류됨으로써 바람직하게 붕소-함유 보호기가 농축되며 재순환된다.
보론산 용액의 재순환은 바람직하게는 진공에서 40℃ 이하의 온도에서 선택된 반응 용매의 첨가, 즉 DMAC(유기 용액의 5-10%)와 공-용매 증류 후에 달성될 수 있으며, 이로써 약 10%의 보론산 농도가 달성된다. 다음에, 재순환된 용액은 바람직하게 소량(즉, 유기 용액에 존재하는 재순환된 보론산의 5-20%에 상응하는)의 신선한 보론산의 첨가에 의해서 무기한 사용될 수 있다.
다음 단계로서, 보론산 분리에 특이적인 칼럼으로부터 용출된, 또는 달리 유기 용매에 의한 추출로부터 생긴 아세틸-이오파미돌이라고도 알려진 N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-5-[(2S)(2-아세톡시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드를 포함하는 수용액이 이후 이온 교환 수지에 의해 유기염 및 무기염으로부터 탈염된다.
단계 c)에서 얻어진 중성 용액이 강한 음이온성 수지, 바람직하게 Relite® 3ASFB와 같은 중합체 바탕질 재료에 결합된 트리메틸아민 작용기를 가진 수지에 로딩되며, 이로써 비정제 이오파미돌이 방출되는데, 이것은 이오파미돌이 바람직하게는 염산인 HCl, H2SO4와 같은 강산의 희석 수용액에서 방출된다는 점을 제외하면 본질적으로 US 5,550,287에 설명된 대로이다. 또는 달리, 이오파미돌 방출은, 예를 들어 WO97/30735의 실시예 1에 개시된 대로 염기성 조건에서 배치 방식으로, 즉 아세틸 이오파미돌 함유 혼합물을 강 알칼리 pH 조건에서 처리하고, 이어서 바람직하게 이온 교환 수지에서, 바람직하게는 강한 양이온성 수지가 먼저, 그 다음 약한 음이온성 수지에서 크로마토그래피에 의해서 염 제거함으로써 행해질 수 있다.
강한 음이온성 수지에서 아세틸-이오파미돌의 가수분해가 더 효과적이며 따라서 바람직하다. 이 실시형태에 따라서, 이 과정은 정제와 가수분해가 실제로 단일 단계에서 수행되기 때문에 더 간단히 이루어진다.
생성물은 종래의 방식으로, 예를 들어 실험 부분에서 더 상세히 설명된 대로 국내약전이나 유럽약전에 따른 제약 등급까지 2-부탄올-물로 결정화함으로써 더 정제된다.
이 과정의 상기 실시형태에서 사용된 붕산 또는 그것의 유도체는 상기 설명된 대로 회수되며, 바람직하게는 과정에서 재순환된다.
식 (I)의 새로운 화합물은 상이한 실시형태에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 아래 상세히 설명된 대로 화합물 (IV)로부터 출발하거나, 또는 여기 개시된 다른 합성 경로로부터 제조된다.
이오파미돌(II)의 제조를 위한 과정에서 화합물 (I)는 반드시 분리되는 것은 아니지만 그것은 예를 들어 1H-NMR에 의한 특성화 목적을 위해 상기 반응도 3에 도시된 대로 화합물 (IV)와의 반응 후 분리될 수 있다. 화합물 (I)의 분리는 본 분야에 잘 알려진 종래의 워크-업 방법, 예컨대 예를 들어 추출, 침전, 크로마토그래피 분리에 따라서 행해질 수 있다. 화합물 (I)을 특성화하기 위한 한 예시적인 방식은 그것을 적합한 용매, 예를 들어 디메틸아세타미드에 용해하고, 침전 용매, 예를 들어 톨루엔을 첨가하고, 형성된 침전물을 분리하는 것이다. 편리하게는, 침전물이, 예를 들어 침전 용액을 가열한 다음 냉각함으로써 재용해될 수 있다. 얻어진 흰색 고체가, 예를 들어 여과에 의해 분리된다. 분석적 특성화는 잘 알려진 방법에 따라서, 예를 들어 실험 부분에서 더 상세히 설명된 원소 분석, 용융점, 분광법(예컨대 NMR, IR)에 의해 행해질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 이오파미돌(II)은 상기 식 (IV)의 화합물로부터 출발하여 제조된다.
이 화합물은 잘 알려진 중간체로서 그것의 제조도 역시 선행기술의 이오파미돌(II)의 합성에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 WO0244125 및 거기 인용된 참고자료를 참조한다.
본 발명에 따라서, 이 화합물 (IV)는 상기 개시된 대로 붕산 또는 그것의 유도체로 처리되어 식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 붕산 및 그것의 유도체는 상업적으로 이용가능한 잘 알려진 화합물이거나, 또는 문헌의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 붕산 에스테르 B(OR2)3(여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다), 보론산 R3-B(OH)2, 및 식 (III)의 보록신:
(여기서 R3은 상기 정의된 것과 동일한 의미와 바람직한 실시형태를 가진다)
이 일반적 문헌, 예컨대 예를 들어 Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, last edition; Dennis G. Hall (ed.) Boronic Acids, Wiley VCH, last ed.; March's Advanced Organic Chemistry, Wiley, last ed.; Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Wiley, last ed.; Lawrence Barton et al. (eds.) Boron Compounds, Springer Verlag, 1977에 그것의 제조와 함께 설명된다.
단지 예시를 위해서, 붕산 에스테르는 일반적 반응에 따라서 제조된다:
여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시형태에서, 화합물 (IV)는 반응 매질에서 붕산 및 R2OH 알코올로 처리된다. 반응 매질은 반응 조건, 반응물 및 최종 생성물과 양립가능한 용매이다. 편리하게는, 반응 매질은 화합물 (I)로부터 이오파미돌(II)까지의 반응에서 사용된 것과 동일한 유기 용매이다(단계 a)(반응도 2 참조). 바람직한 실시형태에서, N,N-디메틸아세타미드가 용매이다. 반응은 완료까지 충분한 시간 동안 60℃ 내지 100℃ 또는 그 이상의 온도에서 수행된다. 반응 완료의 체크, 즉 물 함량이 최소 또는 매우 낮을 때, 예를 들어 <0.5%일 때의 체크는 종래의 방법, 예를 들어 1H-NMR에 의해 또는 반응 혼합물 중 물 함량 결정에 의해, 즉 Karl Fischer 적정에 의해 행해진다. 얻어진 화합물 (I)는 분리되거나, 또는 동일한 반응 용매에서 키랄 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드로 직접 처리될 수 있으며, 이로써 "원-포트" 공정이 달성된다. 당업자는 용어 "원-포트" 공정의 의미를 알고 있으며 추가의 설명은 필요하지 않다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 화합물 (IV)는 반응 매질에서 붕산 에스테르 B(OR2)3로 직접 처리된다. 반응은 붕산과 알코올의 상기 실시형태와 마찬가지로 수행될 수 있다. 화합물 (I)는 후속 반응을 위해 분리되거나 "원-포트" 공정에 사용될 수 있다.
바람직한 붕산염은 t-부틸, n-프로필 및 에틸 보레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한, 상이한 알킬 기를 가진 에스테르가 사용될 수 있다. 반응은 붕산과 알코올의 상기 실시형태와 마찬가지로 수행될 수 있다. 화합물 (I)는 후속 반응을 위해 분리되거나 "원-포트" 공정에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 화합물 (IV)는 보론산 무수물, 또는 상기 식 (III)의 보록신으로 처리된다. 바람직한 보록신은 트리(페닐)보록신과 트리(메틸)보록신이다. 반응은 보론산의 상기 실시형태와 마찬가지로 수행될 수 있다. 화합물 (I)는 후속 반응을 위해 분리되거나 또는 "원-포트" 공정에서 사용될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 화합물 (IV)와 붕산 또는 그것의 유도체 사이의 반응은 특정 시간 동안 수행되며, 이오파미돌(II)까지 N-아실화의 다음 단계로의 이동 전에, 예를 들어 증류에 의해, 더 좋은 것은 진공-증류에 의해 물 함량이 최소 또는 적어도 매우 낮게, 예를 들어 <0.5%(Karl Fischer 적정에 의해 결정)가 될 때까지 용매의 일부를 제거하는 것이 바람직하며, 이로써 물 함량을 제어할 수 있다.
예를 들어 이오메프롤, 이오딕사놀, 이오베르솔, 이오헥솔, 이오프로미드 등과 같은 이오파미돌에 더하여, 특히, 본 발명에 따라서 사용된 붕소 유도체에 의한 디올 보호 접근법이 다른 요오드화된 엑스레이 조영제의 제조에 또한 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 반응도 4에 도시된 이오파미돌(II)의 제조를 위한 과정을 제공한다. 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-1,3-벤젠디카복사미드(화합물 (V))가 잘 알려진 화합물로서 그것의 제조 중 하나가, 예를 들어 WO0244125에 개시된다. 본 발명에 따라서, 이 화합물은 본 분야에 공지된 방법으로, 예를 들어 같은 WO0244125 및 거기 인용된 참고자료들에 개시된 대로 벤젠 고리의 요오드화를 거쳐 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드(화합물 (IV))가 획득된다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 반응도 5에 도시된 이오파미돌(II)의 제조를 위한 과정을 제공한다. 예를 들어, WO0244125 및 WO0029372에 개시된 대로 5-니트로-1,3-벤젠디카복실산(5-니트로이소프탈산 또는 5-NIPA)에서 출발해서 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-1,3-벤젠디카복사미드(V)가 제조된다.
본 발명에 따라서, 이 화합물 (V)는 상기 언급된 대로 벤젠 고리의 요오드화를 거쳐 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠디카복사미드(화합물 (IV))가 획득된다.
다음에, 화합물 (IV)는 중간체 (I)부터 이오파미돌(II)까지 본 발명에 따라서 진행된다.
유익하게, "원-포트" 공정이 수행될 수 있다.
화합물 (V)까지의 바람직한 합성 경로는 한 예시적인 실시형태에서 나타낸, 아래 반응도 6에 설명된다:
이오파미돌
반응도 6은 예시적인 실시형태에 따른 5-NIPA로부터 이오파미돌(II)까지의 합성 경로를 나타낸다.
NIPA에서 화합물 (V)까지 합성의 첫 번째 부분은 중간체 분리가 없는 "원-포트" 합성이다. 이것은 세 단계로 구성되며(에스테르화, 수소화, 아미드화), 이들은 편리한 용매, 예를 들어 n-부탄올에서 수행되는데, n-부틸 에스테르가 바람직하다. 에스테르화는 잘 알려진 에스테르화 촉매, 예를 들어 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 황산과 같은 산 촉매의 존재하에 수행되며, 바람직한 것은 메탄술폰산이다. 이어서, 수소화가 당업자에게 공지된 대로, 예를 들어 EP1337505에 설명된 대로, 바람직하게는 5% Pd/C 또는 다른 동등한 촉매의 존재하에 촉매 수소화에 의해서 수행된다. 이 경우, 촉매 제거 후에 혼합물이 다음의 아미드화 단계를 위해 농축되는데, 이것은 본질적으로 두 대안적 방법에 의해서 수행된다:
- 용매를 사용하지 않고 일정한 과량의 세리놀을 사용하는 순수한 아미드화로서, 세리놀은 음이온성 수지에 의해서 회수되어 반응에서 재순환된다. 화합물 (V)는 분리되지 않지만, 요오드화 단계를 위해 새로운 반응기 용기에 직접 옮겨진다.
- EP1337505에 설명된 대로 유기 용매와 공-용매의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 중에서 염기성 촉매의 존재하의 아미드화. 반응 동안 침전이 일어나고, 얻어진 화합물 (V)가 여과된다. 고체가 물에 직접 재용해되고, 요오드화 단계를 위해 다음번 반응기 용기에 옮겨진다.
바람직한 실시형태는 유기 용매와 공-용매의 존재하의 아미드화이다.
요오드화 반응은 상기 언급된 두 가지 접근법 중 하나에 따라서 합성된 화합물 (V)를 함유하는 수용액에서 수행된다. 중간체 (IV)를 제공하기 위한 요오드화 과정은 잘 알려진 방법에 따라서 행해지며, 상기 관련된 참고자료를 참조한다. 다음에, 과정은 단계 a)-c)에 따라서 상기 개시된 대로 진행된다.
추가의 실시형태에 따라서, 본 발명은 반응 혼합물로부터 보론산의 회수를 위한 방법을 언급하며, 이 경우 이들은 디올 보호기로서 사용된다. 이것은 새로운 합성에서 동일한 목적을 위한 이들의 재사용을 허용한다. 이 회수 및 재순환은 바람직하게 본 발명에 따른 상기 설명된 이오파미돌의 제조 과정에서 수행되지만, 회수는 보론산 재순환에 대해 더욱 일반적인 실시형태를 제시하는데, 그것이 이들 일반적으로 고가의 시약의 정량적 수율(일반적으로 >90%, 바람직하게 >95% 및 더 바람직하게 적어도 99%)을 제공하기 때문이며, 따라서 대규모 산업화에서 상당한 경제적 이점이 된다.
더욱 큰 이점은 이 과정이 연속 방식으로 그리고 산업 공정에서 수행될 때 예상될 수 있으며, 이 경우 회수와 재순환이 최적화될 수 있다.
이 실시형태에 따라서, 디올 보호기의 가수분해 후 얻어진 수성 반응 혼합물은 디올 보호에 사용된 보론산을 포함하거나, 또는 보론산이 가수분해 후 형성되고(예를 들어, 식 III의 보록신이 디올 보호에 사용되었을 때), 선택적으로 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 (DMAC), N,N-디에틸아세타미드, N,N-디메틸프로피온아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 테트라메틸유레아, N,N'-디메틸에틸렌유레아(DMEU), N,N'-디메틸프로필렌유레아(DMPU)를 포함하며, 유기 수-비혼화성 용매와 함께 첨가된다.
유기 수-비혼화성 용매는 4-메틸-2-펜탄온(MIBK), 3-펜탄온, 2-펜탄온, 디부틸 에테르, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸 에테르, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소펜틸 케톤 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 이소펜틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트로부터 선택된다.
보론산과 수-비혼화성 용매(보론산 추출 용매)의 바람직한 비율은 1:10-1:20 (w/w), 더 바람직하게 1:13-1:16, 및 더욱더 바람직하게 약 1:15이다.
이 실시형태에 따라서 회수된 붕소-함유 디올 보호기로서 사용된 보론산은 바람직하게 페닐보론산, p-톨릴보론산 또는 부틸보론산이며, 또는 페닐보록신이나 메틸보록신이 디올 보호에 사용되었을 때는 페닐보론산이나 메틸보론산이 가수분해시 회수될 수 있다.
수-비혼화성 유기 용매는 0-7의 pH, 또는 바람직하게는 중성에 가까운 6 내지 7의 pH의 수용액의 알리쿼트로 더 재추출될 수 있으며, 보론산 회수의 선택성을 개선하기 위해 회수는 화합물 I의 가수분해 후에 본 발명에 따라서 수행된다.
회수를 위한 유기상에 보론산의 분배는 당업자에게 알려진 최적화 방식에 의해서 배치 방식 또는 연속 방식으로 달성될 수 있다.
다음에 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.
실시예 1: 보론산을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(IV)(1kg; 1.42mol)와 페닐보론산(X=Ph) (363g; 2.98mol)을 N,N-디메틸아세타미드(4kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한다. 얻어진 용액을 1h 동안 90-95℃에서 가열한 다음, N,N-디메틸아세타미드(약 3kg)를 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정으로 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 했다. 이 지점에서 중간체 (I)의 형성이 완료되었다(1H-NMR로 평가). 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 18h 동안 교반한 다음, 물을 첨가해서 크로마토그래피 정제에 적합한 희석 용액을 얻었다. 1h 교반 후 용액을 Amberlite® IRA743(17L)(Dow Chemical Company)의 칼럼에 로딩하고 물로 용출했다(3층 부피). 용액을 Relite® 3ASFB (음이온성 수지; 4L)의 칼럼에 로딩하고 용출물을 배액시켰다. 다음에, Relite 3ASFB 칼럼을 수성 산성 용액(희석 염산)으로 2층 부피로 계속해서 용출하고, 3-4 BV(층 부피)의 물로 세척해서 기질을 정량적으로 회수했다. 얻어진 용액을 pH 7로 중화하고 2시간에 걸쳐서 진공 증류에 의해서 농축했다. 용액을 Amberlite® XAD 1600(3.6L)(Dow Chemical Company)의 칼럼에 로딩하고 4 BV의 고도로 희석된 수산화나트륨 용액으로 용출했다. 용액을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩했다(양이온성 Dowex® C350, 4.7L; 음이온성 Relite® MG1/P, 2L, Dow Chemical Company). 용출물을 농축하고, 고체 잔류물을 2-부탄올로부터 결정화하여 순수한 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(904g; 1.16mol)을 수득했으며, 수율은 82%였다.
1H-NMR, 13C-NMR, IR 및 MS는 나타낸 구조와 일치한다.
페닐보론산은 >90% 수율로 회수되었다.
동일한 과정이 n-부틸보론산(X = n-Bu)에 대해 수행되었고, 이오파미돌(II)이 80% 수율로 회수되었다.
실시예 2: 보론산을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(IV)(1kg; 1.42mol)와 페닐보론산(X=Ph) (363g; 2.98mol)을 N,N-디메틸아세타미드(4kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한다. 얻어진 용액을 1h 동안 90-95℃에서 가열한 다음, N,N-디메틸아세타미드(약 3kg)를 진공에서 증류했다. 잔류물은 Karl Fischer 적정에 의해 평가된 0.5% 미만의 물 함량을 가져야 한다. 이 지점에서, 반응 혼합물의 알리쿼트에 대해 1H-NMR에 의해 결정된 대로 중간체 (I)의 형성이 완료되었고, 건조되었고, 잔류물은 아래 설명된 대로 처리되었다. 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(384g; 2.55mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 18h 동안 교반한 다음, 물(9kg)을 첨가했다. 1h 교반 후 용액을 Relite MG1/P(2.2L)의 칼럼에 로딩하고 물로 용출했다(15L). 용액을 4-메틸-2-펜탄온(3x4L)로 추출하고, 수성상을 가수분해를 위해 Relite® 3ASFB 칼럼에 로딩하고, 계속해서 수성 산성 용액(희석 염산)으로 2층 부피로 용출하고, 3-4층 부피의 물로 세척해서 기질을 정량적으로 회수했다. 얻어진 용액을 pH 7로 중화하고 2시간에 걸쳐서 진공 증류에 의해서 농축했다. 용액을 Amberlite® XAD 1600(3.6L)의 칼럼에 로딩하고 4 BV의 고도로 희석된 수산화나트륨 용액으로 용출했다. 용액을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩했다(양이온성 Dowex® C350, 4.7L; 음이온성 Relite® MG1/P, 2L). 용출물을 농축하고, 고체 잔류물을 2-부탄올로부터 결정화하여 순수한 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(959g; 1.23mol)을 수득했으며, 수율은 87%였다. 1H-NMR, 13C-NMR, IR 및 MS는 나타낸 구조와 일치한다.
페닐보론산은 95% 수율로 회수되었다. 용매를 증류했고, 농축된 용액은 합성에 직접 재이용된다.
페닐보론산은 또한 3-펜탄온으로 추출되었으며 결과는 비슷했다.
화합물 (I)의 분리 과정:
보호된 중간체(12.4g)를 디메틸아세타미드(10g)에 재용해하고 톨루엔(100mL)을 첨가하여 침전물을 형성했다. 용액을 30분에 걸쳐서 60℃에서 가열하고, 침전물을 재용해했다. 용액을 2h에 걸쳐서 5℃까지 냉각하고, 얻어진 고체를 여과하여 흰색 고체를 수득했다. 분석적 특성화는 제안된 구조와 일치한다.
용융점 = 180-185℃.
1H-NMR(DMSO-d 6 )(ppm): 4.07 (dd, 1H, 7), 4.31 (dd, 1H, 7), 4.38 (m, 1H, 6), 7.35 (t, 1H, 10), 7.43 (t, 1H, 11), 7.70 (d, 1H, 9), 9.12 (d, 1H, CONH).
13C-NMR(DMSO-d 6 )(ppm): 45.35 (C6), 64.05 (C7), 74.45 (C4), 80.30 (C2), 127,94 (C10), 131.06 (C11), 133.00 (C8), 134.05 (C9), 147.88 (C1), 148.82 (C3), 170.20 (C5).
실시예 3: 보론산을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 페닐보론산(X = Ph) (360g; 2.95mol)을 N,N-디메틸아세타미드(0.76kg)와 메틸이소부틸케톤(MIBK)(3.24 kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한 다음, MIBK/물 혼합물 (2.8kg)을 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정으로 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 지점에서 중간체 (I)의 형성이 완료되었다(1H-NMR로 평가). 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 30-35℃에서 18h 동안 교반한 다음, 희석 NaOH 용액을 중성 pH까지 첨가했다. 메틸이소부틸케톤의 다른 부분(4-5kg)을 2상 혼합물에 첨가해서 페닐보론산을 추출했다. 수성상을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩했다(양이온성 수지 Dowex® C350, 2L; 음이온성 수지 Relite® MG1/P, 2.6L). 칼럼을 2 BV의 물로 용출했다. 얻어진 용액을 가수분해를 위해 Relite 3ASFB 칼럼에 로딩했다: 이오파미돌(II)이 2 BV의 수성 산성 용액(희석 염산)으로의 용출에 의해 회수되었으며, 3-4층 부피의 물로 세척했다. 얻어진 용액을 pH 7로 중화하고 2시간에 걸쳐서 진공 증류에 의해서 농축했다. 용액을 Amberlite® XAD 1600(3.6L)의 칼럼에 로딩하고 4 BV의 고도로 희석된 수산화나트륨 용액으로 용출했다. 용액을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩했다(양이온성 Dowex® C350, 4.7L; 음이온성 Relite® MG1/P, 2L). 용출물을 농축하고, 고체 잔류물을 2-부탄올로부터 결정화하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(992g; 1.28mol)을 수득했다. 수율은 90%였다.
PBA는 95%의 수율로 회수되었다.
실시예 4: 보론산을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
이 합성은 본질적으로 실시예 3에서 설명된 대로 수행되었다. 간단히 말해서 반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 페닐보론산(X = Ph) (360g; 2.95mol)을 N,N-디메틸아세타미드(0.76kg)와 메틸이소부틸케톤(MIBK)(3.24 kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한 다음, MIBK/물 혼합물 (2.8kg)을 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정으로 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 지점에서 1H-NMR로 평가되어 중간체 (I)의 형성이 완료되었다. 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 30-35℃에서 18h 동안 교반한 다음, 희석 NaOH(9kg) 용액을 중성 pH까지 첨가했다. PBA를 메틸이소부틸케톤의 세 부분으로 추출했다(3x3.2kg). 수성상을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩했다(양이온성 수지 Dowex® C350, 2L; 음이온성 수지 Relite® MG1/P, 2.6L). 칼럼을 물로 용출했다. 얻어진 용액을 가수분해를 위해 Relite 3ASFB 칼럼에 로딩했다: 이오파미돌(II)이 수성 산성 용액(희석 염산)으로의 용출에 의해 회수되었으며, 물로 세척했다. 얻어진 용액을 Relite® MG1/P(1.8L), Amberlite® XAD 1600(3.6L) 및 양이온성 Dowex® C350(0.2 L)의 칼럼에 로딩하고 4 BV의 고도로 희석된 수산화나트륨 용액으로 용출했다. 용출물을 농축하고, 고체 잔류물을 2-부탄올로부터 결정화하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(1003g; 1.29mol)을 수득했다. 수율은 91%였다.
PBA는 95%의 수율로 회수되었다.
실시예 5: 재순환된 페닐 보론산(PBA)을 사용하여 화합물 (IV)로부터 시작해서 이오파미돌(II)의 제조
회수된 페닐 보론산이 반응 혼합물에 직접 첨가에 의해서 재사용될 수 있는지가 시험되었다.
반응도 3을 참조하여, 페닐보론산 추출로부터 얻어지고 실시예 4에서 얻어진 반응 혼합물로부터 회수된 유기상(페닐보론산을 함유하는 MIBK)을 사용하여 새로운 배치의 이오파미돌의 합성을 수행했다. DMAC(0.6kg)를 유기 혼합물에 먼저 첨가하고, 용액을 <40℃에서 진공에서 증류하여 PBA를 농축해서 적합한 농도에 도달했다. 이어서, 필요한 회수된 페닐보론산의 95%를 함유하는 유기 용액을 아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 혼합하고, 필요한 총량의 약 5%에 상응하는 신선한 페닐보론산(X = Ph)(18g; 0.15mol)을 첨가했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열했고, 반응을 실시예 4에서 설명된 대로 계속하여 고체(신선한) PBA를 가지고 얻어진 것과 비슷한 이오파미돌 수율을 수득했다.
실시예 6: DMAC와 공-용매에서 페닐보론산(PBA)을 사용하여 화합물 (IV)로부터 시작해서 이오파미돌(II)의 제조. PBA의 회수
이 합성은 감소된 부피를 사용한 것을 제외하면 실질적으로 실시예 4에 설명된 대로 수행되었다. 간단히 말해서, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 페닐보론산(X = Ph)(360g; 2.95mol)을 N,N-디메틸아세타미드(0.76kg)와 메틸이소부틸케톤 (MIBK)(3.24kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한 다음 MIBK/물 혼합물(2.8kg)을 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정으로 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 지점에서 1H-NMR로 평가된 바 중간체 (I)의 형성이 완료되었다. 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 30-35℃에서 18h 동안 교반한 다음, NaOH(2.7kg)를 중성 pH까지 첨가했다. 메틸이소부틸케톤의 다른 부분(2kg)을 2상 혼합물에 첨가하고, 페닐보론산을 추출했다. 유기상을 물(0.9kg)로 세척하고, 수성상을 수거해서 MIBK의 두 다른 부분(2kg)으로 추출했다. 아세틸-이오파미돌의 0.8% 미만이 유기상으로 되었다. 수성상을 두 이온 수지 칼럼에 로딩하고 상기 설명된 대로 워크업을 계속했다. 페닐보론산 추출로부터 얻어지고 반응 혼합물로부터 회수된 유기상(페닐보론산을 함유하는 MIBK)을 사용하여 새로운 배치의 이오파미돌의 합성을 본질적으로 실시예 5에서 설명된 대로 수행했다. 간단히 말해서, DMAC(0.6kg)를 유기 혼합물에 먼저 첨가하고, 용액을 <40℃에서 진공에서 증류하여 MIBK이 3.65kg의 최종 양이 되도록 MIBK 2-2.3kg을 제거했다. 이어서, 필요한 회수된 페닐보론산의 95%를 함유하는 유기용액을 아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 혼합하고, 필요한 총량의 약 5%에 상응하는 신선한 페닐보론산(X = Ph)(18g; 0.15mol)을 첨가했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열했고, 반응을 이전에 설명된 대로 이오파미돌까지 계속했다.
실시예 7: DMAC와 공-용매에서 페닐보론산(PBA)을 사용하여 화합물 (IV)로부터 시작해서 이오파미돌(II)의 제조. 2-펜탄온을 사용한 PBA의 회수
이 과정은 MIBK 대신에 2-펜탄올을 사용하여 실질적으로 실시예 4에서 설명된 대로 수행되었다. 간단히 말해서, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 페닐보론산(X = Ph)(360g; 2.95mol)을 N,N-디메틸아세타미드(0.76kg)와 2-펜탄온(3.24kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한 다음, 2-펜탄온/물 혼합물 (2.8kg)을 가벼운 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정에 의해 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 지점에서 1H-NMR로 평가된 바 중간체 (I)의 형성이 완료되었다. 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 30-35℃에서 18h 동안 교반한 다음, NaOH 용액(4.4kg)를 중성 pH까지 첨가했다. 2-펜탄온의 다른 부분(2.4kg)을 2상 혼합물에 첨가하고 페닐보론산을 추출했다. 추출을 2-펜탄온으로 2번 이상 반복했다(1.6kgx2). PBA의 정량적 회수가 달성되었지만 아세틸-이오파미돌의 약 4%가 유기상에서 발견되었다. 유기상(2-펜탄온)을 물로 세척함으로써 이 과정을 반복했으며, 이로써 더 많은 생성물을 회수하고 정량적 PBA 회수를 달성했다.
실시예 8: 희석 NaOH 용액과 더 많은 용매 부피를 사용함에 의한 PBA의 회수
이 과정은 더 많이 희석된 NaOH 용액을 더 많은 부피를 사용한 것을 제외하고 실질적으로 실시예 6 및 7에 설명된 대로 수행되었다. 이 경우, 수성상을 아세틸-이오파미돌과 PBA의 동일한 회수를 달성할 수 있는 용매 부피의 대략 2배로 재추출했다.
3-펜탄온, 2-펜탄온, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸-이소펜틸 케톤 및 시클로펜틸 메틸 에테르로 유사한 워크업을 수행했으며, 비슷한 이오파미돌 합성 수율과 이오파미돌 및 PBA 회수 수율을 달성했다.
실시예 9: p-톨릴보론산을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 p-톨릴보론산(405g; 2.98mol)을 N,N-디메틸아세타미드(0.75kg)와 메틸이소부틸케톤(MIBK)(3.245g)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한 다음, MIBK/물 혼합물(2.8kg)을 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정으로 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 지점에서 1H-NMR로 평가된 바 중간체 (I)의 형성이 완료되었다. 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 30-35℃에서 18h 동안 교반한 다음, 희석 NaOH 용액을 중성 pH까지 첨가했다. 메틸이소부틸케톤의 다른 부분(4kg)을 2상 혼합물에 첨가하고, p-톨릴보론산을 추출했다. 수성상을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩하고(양이온성 수지 Dowex® C350, 2L; 음이온성 수지 Relite® MG1/P, 2.6L), 실시예 4에서 설명된 대로 워크업을 계속하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(992g; 1.28mol)을 수득했다. 수율은 90%였다.
실시예 10: 부틸보론산을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(1kg; 1.42mol)와 부틸보론산(303.6g; 2.98mol)을 N,N-디메틸아세타미드(4.0kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열한 다음, DMA/물 혼합물(2.8kg)을 진공에서 증류하여 Karl Fischer 적정으로 평가한 물 함량을 0.5% 미만이 되게 하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 지점에서 1H-NMR로 평가된 바 중간체(I)의 형성이 완료되었다. 잔류물을 25℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일클로라이드(380g; 2.52mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 18h 동안 교반한 다음, 희석 NaOH 용액을 중성 pH까지 첨가했다. 메틸이소부틸케톤의 일부(5kg)를 2상 혼합물에 첨가하고, 부틸보론산을 추출했다. 수성상을 두 이온 교환 수지 칼럼에 로딩하고(양이온성 수지 Dowex® C350, 2L; 음이온성 수지 Relite® MG1/P, 2.6L), 실시예 4에서 설명된 대로 워크업을 계속하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(992g; 1.28mol)을 수득했다. 수율은 90%였다.
실시예 11: 보록신을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(V)(255g; 0.362mol)와 트리페닐보록신(화합물 (III), R3 = Ph)(82.3g; 0.264mol)을 N,N-디메틸아세타미드(1kg)에서 혼합했다. 현탁액을 교반하고 90-95℃에서 가열했다. 얻어진 용액을 1h 동안 90-95℃에서 가열한 다음, N,N-디메틸아세타미드(약 700g)를 진공에서 증류했다. 잔류물은 Karl Fischer 적정에 의해 평가된 바 0.5% 미만의 물 함량을 가져야 한다. 이 지점에서 중간체(I)의 형성이 완료되었다(1H-NMR로 평가). 잔류물을 30-35℃로 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일클로라이드(98g; 0.651mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반한 다음, 질소 분위기에서 물(190g)을 첨가했다. 1h 교반 후 실시예 4에서 설명된 대로 일련의 칼럼에서 용출해서 용액을 정제하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(219g; 0.282mol)을 수득했다. 수율은 78%였다. 1H-NMR, 13C-NMR, IR 및 MS는 나타낸 구조와 일치한다.
동일한 과정이 트리메틸보록신(III)(R3 = Me)에 대해 수행되었고, 이오파미돌(II) 수율은 75%였다.
실시예 12: 보론산 에스테르를 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(IV)(200g; 0.284mol)를 N,N-디메틸아세타미드(800g)에서 60℃에서 가열하여 용액을 얻은 다음, 트리-n-부틸 보레이트(X = OR2, R2 = n-Bu)(137.2g; 0.596mol)를 첨가했다. 용액을 교반하고 2h 동안 105℃에서 가열한 다음, N,N-디메틸아세타미드와 n-부탄올을 진공에서 증류하여 증류액 약 730g을 수거했다. 더 많은 N,N-디메틸아세타미드(95g)를 반응 혼합물에 첨가하고 진공에서 증류했다. 이 지점에서 중간체(I)의 형성이 완료되었다(1H-NMR로 평가). 잔류물을 실온까지 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(85.5g; 0.568mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반한 다음, 질소 분위기에서 물을 첨가하여 하이드록실 기를 탈보호하고, 크로마토그래피 정제에 적합한 희석 용액을 얻었다. 1h 교반 후 용액을 XAD® 1600(4L)의 칼럼에 로딩하고, 수지를 물(3 BV)로 세척하고, 붕산, N,N-디메틸아세타미드 및 부탄올을 함유하는 용출물을 DMAC, 부탄올 및 붕산 회수를 위해 IRA743(4.1L)의 칼럼에 로딩했다. 아세틸 이오파미돌을 NaOH(0.20 %w/w; 5 BV)를 사용하여 XAD 1600으로부터 용출하고, 진공에서 최종 부피 2L로 농축하고, 20-24h에 걸쳐서 35℃에서 pH = 12에서 NaOH를 사용하여 배치 방식으로 가수분해했다. 용액을 두 이온 교환 수지에 로딩했다(양이온성 Amberjet® 1200, 0.9L; 음이온성 Relite® MG1, 0.8L). 용출물을 농축하고, 고체 잔류물을 2-부탄올로부터 결정화하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(159g; 0.205mol)을 수득했다. 수율은 72%였다. 1H-NMR, 13C-NMR, IR 및 MS는 나타낸 구조와 일치한다.
동일한 과정이 트리에틸보레이트 및 트리-n-프로필 보레이트에 대해 수행되었다.
실시예 13: 붕산과 알코올을 사용하여 화합물 (IV)로부터 출발해서 이오파미돌(II)의 제조
반응도 3을 참조하여, 5-아미노-N,N'-비스[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2,4,6-트리요도-1,3-벤젠카복사미드(IV)(200g; 0.284mol), n-BuOH(600g, 8.10mol) 및 붕산(36,8g, 0,60mol)을 N,N-디메틸아세타미드(720g)에 현탁하고 60℃에서 가열하여 균질한 용액을 얻었다. 용액을 교반하고 1h 동안 90℃에서 가열한 다음, N,N-디메틸아세타미드와 n-부탄올을 4h에 걸쳐서 진공에서 증류하여 증류액 약 1.1kg을 수거했다. 이 지점에서 중간체(I)의 형성이 완료되었다(1H-NMR로 평가). 잔류물을 실온까지 냉각하고, 질소 분위기에서 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드(85.28g; 0.57mol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 18h에 걸쳐서 교반한 다음, 물(1.5kg)을 첨가했다. 1h 교반 후 용액을 XAD® 1600(4L)의 칼럼에 로딩하고, 수지를 물(3 BV)로 세척하고, 붕산, DMAC 및 n-BuOH를 함유하는 용출액을 DMAC, n-BuOH 및 붕산 회수를 위해 IRA743(4.1L)의 칼럼에 로딩했다. 아세틸 이오파미돌을 NaOH(0.20 %w/w; 5층 부피)를 사용하여 XAD 1600으로부터 용출하고, 진공에서 최종 부피 2L로 농축하고, 35℃에서 pH=12에서 NaOH를 사용하여 배치 방식으로 가수분해했다. 용액을 두 이온 교환 수지에 로딩했다(양이온성 Amberjet® 1200, 0.9L; 음이온성 Relite® MG1, 0.8L). 용출물을 농축하고, 고체 잔류물을 2-부탄올로부터 결정화하여 흰색 고체로서 이오파미돌(II)(170g; 0.218mol)을 수득했다. 수율은 77%였다.
실시예 14: 5-니트로이소프탈산에서 출발하여 화합물 (V)까지 원 포트 합성
반응도 6을 참조하여, 5-니트로 이소프탈산(NIPA; 100g; 0.47mol)을 촉매량의 일수화 p-톨루엔술폰산(9.01g; 0.047mol)의 존재하에 부탄올(600g)에 용해했다. 혼합물을 125℃에서 가열하고, 물을 증류에 의해서 공비 제거했다. 정량적 전환에 의해서 중간체(VI)를 획득했다(>98%). 균질한 용액을 촉매로서 5% Pd/C(3.0g)의 존재하에 분리 없이 수소화했다. 얻어진 현탁액을 기계 교반하에 유지하고, 질소 워싱으로 퍼지하고, 이것이 끝날 때 수소화 반응을 50 내지 70℃의 온도에서 수행했다. 반응은 4-8시간 내에 완료되었다(132.76g; 0.453mol). 질소 흐름을 반응 용기에 통과시켜 어떤 수소 가스를 씻어내고, 촉매를 여과하고, 얻어진 용액을 새로운 반응기로 옮겼다.
아미드화와 관련하여 반응은 두 가지 대안적 방법으로 수행되었다.
i) 공-용매로서 메탄올을 이용한 아미드화:
약간 과량의 세리놀(94.84g; 1.04mol)을 132.76g의 (VII)를 함유하는 수소화된 혼합물에 로딩했다. 용액을 농축해서 이전 단계에서 생성된 물과 대부분의 부탄올을 제거했다.
혼합물을 냉각하고, 메탄올(524g)을 첨가하고, 온도를 55-60℃까지 증가시켰다. 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트(21.19g; 0.118mol)의 용액을 적가하고, 전환이 완료될 때까지 이 온도를 유지했다(7-10시간). 혼합물을 15℃까지 냉각하고 3h 동안 유지한 다음, 고체를 여과하여 흰색 고체(V)를 수득했으며, 이것을 메탄올로 세척했다. 얻어진 고체를 물에 직접 재용해하고, 다음의 요오드화 반응을 위한 반응기로 옮겼다. 건조된 고체에 기초한 수율은 95%였다.
ii) 과량의 세리놀을 사용한 순수한 아미드화:
(VII)(132.76g; 0.45mol)를 함유하는 수소화된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과량의 세리놀(247.40g; 2.72mol)을 첨가했다. 용액을 농축하고, 물/부탄올 혼합물을 진공에서 100℃에서 공비 제거했다. 혼합물을 4-6h의 기간에 걸쳐서 125℃에서 가열한 다음 70-80℃로 냉각했다. 물(929.3g)을 반응기에 로딩했다. 이렇게 얻어진 희석된 용액을 일련의 두 칼럼에 로딩했는데, 첫 번째 것은 세리놀을 선택적으로 회수해서 재순환시키기 위한 약산성 수지(카복실, 700mL)이고, 두 번째 것은 (V) 용액을 정제하기 위한 음이온성 수지(3차 아민, 50mL)이었다.
공-용매 과정에서 생긴 (V)를 사용한 요오드화 과정:
ia) 젖은 고체(735g; 2.05mol)를 물(7L)에 재용해하고, 잔류 메탄올을 증류하고, 70-75℃에서 가열한 다음, 용액을 70-90℃로 가열하고 황산(106g; 1.03mol)을 로딩했다. ICl(1919g; 6.65mol)을 1.5h에 걸쳐서 적가했다. (IV)가 침전하기 시작했고, 현탁액을 6-8h에 걸쳐서 가열했다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하여 희색 고체를 수득했다. 수율은 92%였다.
iia) 순수한 과정에서 생긴 (V)를 사용한 요오드화:
아미드화로부터 생긴 용액을 농축하고 70-90℃에서 가열하고 황산을 로딩했다. 이 과정은 상기 기록된 것과 같았다.
다음에, 이오파미돌(II)의 합성을 반응도 3 또는 이전 실시예 중 어느 하나에 따라서 수행했다.
Claims (11)
- 극성 용매를 포함하는 수성 혼합물로부터 식 R3-B(OH)2의 보론산의 회수 방법으로서, 여기서 R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 방법은 다음의 단계들:
- 최종 pH가 6 내지 7이 되도록 물 또는 희석 알칼리 용액을 첨가하는 단계,
- 수성 혼합물을 4-메틸-2-펜탄온 (MIBK), 3-펜탄온 및 2-펜탄온으로부터 선택되는 수-비혼화성 유기 용매와 혼합하는 단계로서, 여기서 보론산과 수-비혼화성 용매 사이의 중량비는 1:10 ~ 1:20인, 단계, 및
- 보론산을 유기 수-비혼화성 상에 분배하고, 유기 수-비혼화성 상을 회수하는 단계를 포함하는 보론산의 회수 방법. - 제 1 항에 있어서, 식 R3-B(OH)2의 보론산이 디올 보호에 사용되거나, 또는 디올 보호기의 가수분해 후에 형성되는 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 1 항에 있어서, 보론산과 수-비혼화성 용매(추출 용매)의 비가 1:13 내지 1:16(w/w)인 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 1 항에 있어서, R3이 메틸로 선택적으로 치환된, 메틸, 부틸, 및 페닐인 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기상에 보론산의 분배가 배치 방식 또는 연속 방식으로 수행되는 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 5 항에 있어서, 유기 수-비혼화성 상이 재순환되는 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 1 항에 있어서,
다음의 반응, 및
(여기서 R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C6 아릴이다.)
다음의 단계들:
a) 화합물 (I)를 반응 매질에서 아실화제 (S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 클로라이드와 반응시켜 화합물 (I)의 N-(S)-2-(아세틸옥시)프로파노일 유도체를 제공하는 단계;
b) 물 또는 희석 알칼리 용액을 첨가함으로써 단계 a)로부터의 중간체를 pH 0 내지 7의 수용액으로 가수분해하고, 붕소-함유 보호기로부터 하이드록실을 유리하고, 화합물 (II)의 아세틸옥시 유도체를 획득하는 단계; 및
c) 화합물 (II)의 아세틸옥시 유도체를 알칼리 가수분해하여 (S)-2-(하이드록시)프로파노일 기를 회복시켜 이오파미돌(II)을 획득하는 단계;
를 포함하는 이오파미돌(II)의 제조 방법에서 형성된, 제 1 항에 정의된 보론산을 회수하기 위해 수행되는 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법. - 제 7 항에 있어서, 보론산의 회수가 크로마토그래피 또는 공-용매 추출에 의해 상기 단계 b)에서 수행되는 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 7 항에 있어서, 회수된 보론산이 페닐 보론산, p-톨릴 보론산, 부틸 보론산 및 메틸 보론산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 9 항에 있어서, 회수된 보론산이 페닐 보론산인 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
- 제 9 항에 있어서, 회수된 보론산이 p-톨릴보론산인 것을 특징으로 하는 보론산의 회수 방법.
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