BR112016010223B1 - processo para a preparação de iopamidol, composto para preparação de iopamidol e uso relacionado - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IOPAMIDOL. A presente invenção descreve um processo para a preparação de iopamidol de fórmula (II) e que compreende as seguintes etapas: a) reagir o Composto (I), em que X é R2 ou R3, e em que R2 e R3 são um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil. sec-butil, t-butil e fenil, com o agente de acilação de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil em um meio de reação para fornecer o derivado de acetilóxi do Composto (I); b) hidrolisar o intermediário a partir da etapa a) com uma solução aquosa a um pH compreendido entre 0 a 7, por adição de água ou uma solução alcalina diluída, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, liberando os hidroxils a partir dos grupos de proteção contendo boro, obtendo o derivado de N-(S)-2-(acetilóxi)propancil do Composto (II); c) hidrólise alcalina para recuperar o grupo (S)-2- (hidróxi)propanoil e obter iopamidol (II) e a recuperação opcional do derivado de boro, a partir da solução obtida na etapa b). O grupo (...).
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo da química orgânica, em particular, às sínteses de agentes de contraste iodados, mais em particular, ao uso de oxiácidos de boro e derivados dos mesmos como os grupos de proteção. A presente invenção fornece também compostos úteis como intermediários nas sínteses acima.
[002] Os agentes de contraste, ou meios de contraste, são substâncias que podem alterar a forma em que uma região é analisada em imagiologia médica. Em particular, os mesmos são capazes de alterar o contraste de um órgão, uma lesão, ou qualquer outra estrutura circundante, para tornar visível tais detalhes, que de outra forma, seriam difíceis de detectar ou apreciar.
[003] Os agentes de contraste são utilizados principalmente na radiologia ou nos campos de diagnóstico de ressonância magnética nuclear. Dependendo do campo de aplicação, estes derivados apresentam características estruturais, tais como, no caso de moléculas úteis como agentes de contraste para as análises de raio-X, a presença de um ou mais átomos com número atômico elevado (por exemplo, iodo ou bário).
[004] Iopamidol (N,N'-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-5- [(2S)(2-hidróxi-1-oxopropil)amino]- 2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamida) (II), cuja fórmula estrutural é indicada abaixo, é um dos numerosos agentes de diagnóstico tri-iodados, comercialmente disponíveis e amplamente utilizados para este propósito:
[005] O uso generalizado deste composto em diagnósticos torna necessário para os fabricantes dispor de sínteses fáceis e convenientes a uma escala industrial. Iopamidol e suas sínteses foram primeiro descritos em GB1472050.
[006] Várias abordagens sintéticas têm sido, em seguida, descritas: as mesmas são caracterizadas principalmente pela conversão dos derivados de amino aromáticos nas carboxamidas correspondentes, por reação com um derivado de a-hidroxiácido adequado, ver, por exemplo: documentos WO 02/44132, WO 02/44125, WO 96/37459, WO 96/37460, US 5.362.905, WO 97/47590, WO 98/24757, WO 98/28259 e WO 99/58494.
[007] 5-Amino-N,N’-bis [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]- 1,3-benzenodicarboxamida (V) é um intermediário chave nas sínteses de iopamidol. Como mostrado no Esquema 1 abaixo, onde as sínteses da técnica anterior têm sido resumidas, sua iodação fornece o intermediário 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenodicarboxamida (IV) que pode ser ainda reagido com agentes de acilação adequados, tais como anidrido acético, a fim de proteger os grupos hidroxil (como descritos, isto é, no documento WO 02/44132 ou no documento WO 00/050385) e impedir a sua reação com cloreto de N-(S)-2- (acetilóxi)propanoil (cloreto de 2-acetiloxipropanoil) na reação subsequente. Por acetilação, os grupos carboxamido- hidróxi mais reativos, o uso de um excesso de cloreto de 2- acetiloxipropanoil é evitado. No entanto, o grupo de proteção, após a desproteção final com NaOH, é perdido e não pode ser reciclado.
[008] Além disso, a fim de proteger os grupos hidroxil, um excesso de anidrido acético é necessário e a sua presença na mistura é incompatível na etapa próxima etapa de reação. Subsequentemente, as etapas de precipitação e cristalização adicionais são necessárias.
[009] A principal desvantagem desta pesquisa está relacionada com o isolamento do intermediário (VI), para obter o sólido em uma forma cristalina adequada. Este procedimento pode levar a uma perda de 10% no rendimento.
[010] Existe a necessidade de uma síntese de iopamidol econômica, em particular, uma síntese que permite a recuperação e reciclagem do reagente utilizado como grupo de proteção hidroxil.
[011] Existe também a necessidade de fornecer uma síntese, que, pelo menos nas últimas etapas, permite que uma série de um recipiente de reações, a fim de evitar o isolamento dos compostos intermediários e para aumentar o rendimento global. Além disso, recuperação de reagentes, junto com uma produção de resíduo diminuída e eliminação representam tarefas altamente desejáveis, tendo em vista um equilíbrio da reação final positiva.
[012] Os derivados de boro são conhecidos como agentes de proteção em sínteses químicas.
[013] GB2331098 e HR Bj0rsvik, H Priebe, J Cervenka, AW Aabye, T Gulbrandsen e AC Bryde (A Selective Process for N- Alkylation in Competition with O-Alkylation: Boric Acid, Borax, and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes; Organic Process Research and Development 2001, 5, 472-478) descrevem um processo para a N-alquilação de compostos que contêm estruturas 1,2 e/ou 1,3 diol. Os agentes de contraste iodados são descritos como modalidade particular. A fim de evitar a concorrência de O-alquilação, este documento descreve o uso de oxiácido de boro como agentes de proteção de diol. Os sais e ésteres também podem ser utilizados. A reação que envolve a proteção de diol pelo oxiácido de boro é realizada em água. Após a reação de N- alquilação tem sido realizada, a desproteção de diol é realizada.
[014] Outro uso diferente de oxiácidos bóricos em ligação com meios de contraste iodados é descrito em Journal of Hazardous Materials 205-206 (2012) 10-16 (I Rustighia, I Donatia, M Ferluga, C Campa, AE Pasqua, M Rossi, S Paoletti; Borate complexes of X-ray iodinated contrast agents: Characterization and sorption studies for their removal from aqueous media). Os autores mostram um uso eficaz de oxiácidos bóricos, como um meio para a remoção de meios de contraste iodados a partir de águas residuais. Este aduto tem uma boa estabilidade a pH alcalino e é adsorvido sobre a resina iônica Dowex 1X4, a partir do qual é dessorvido por meios de um número de agentes dessorvidos, principalmente sais.
[015] Foi agora encontrado grupos de proteção contendo boro que são versáteis e eficientemente recicláveis. As novas funções de proteção contendo boro permitem uma síntese de um recipiente, sem isolamento intermediário, permitindo a recuperação e a reciclagem das funções de proteção e um aumento significativo no rendimento global do processo.
[016] Além disso, estes grupos de proteção podem ser recuperados e reciclados no processo, e isto representa uma vantagem significativa em termos de custo-eficácia de todo o processo e a consciência ambiental.
[017] É um objeto da presente invenção um Composto intermediário de fórmula (I)
em que X é OR2 ou R3, e em que R2 e R3 são um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, t-butil e fenil.
[018] É um outro objeto da presente invenção um processo para a preparação de iopamidol de fórmula (III)
que compreende a seguinte reação resumida no Esquema 2:
Esquema 2 em que os diferentes grupos são como definido acimas e que compreendem as seguintes etapas: a) reagir o Composto (I) com o agente de acilação de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil em um meio de reação para obter o derivado de N-(S)-2-(acetilóxi)propanoil do Composto (I); b) hidrolisar o intermediário a partir da etapa a) com uma solução aquosa a um pH compreendido entre 0 a 7, de preferência, entre 6 a 7 por adição de água ou uma solução alcalina diluída, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, liberando os hidroxils a partir de grupos de proteção contendo boro, obtendo o derivado de acetilóxi do Composto (II) e, opcionalmente, recuperando o derivado de boro; c) hidrólise alcalina do derivado de acetilóxi do Composto (II) para restabelecer o grupo (S)-2- (hidróxi)propanoil para obter iopamidol (II).
[019] Em uma primeira modalidade preferida, no Composto de fórmula (I), X é OR2, em que R2 é tal como definido acima e, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em: etil, n-propil e n-butil.
[020] Em uma segunda modalidade preferida, no Composto de fórmula (I), X é R3, em que R3 é tal como definido acima e, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em: butil, isobutil, isopentil, n-pentil, n-hexil, ciclopentil, ciclohexil ou fenil, opcionalmente substituído com metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, t- butil ou fenil.
[021] Na etapa a) do processo acima, o referido meio de reação é um solvente orgânico, selecionado a partir do grupo que consiste em N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N,N-dietilacetamida, N,N- dimetilpropionamida, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, tetrametiluréia, N,N’-dimetiletilenouréia (DMEU), N,N’- dimetilpropilenouréia (DMPU), opcionalmente em mistura com um solvente orgânico imiscível em água, aqui definido como co-solvente.
[022] Na etapa b) após a hidrólise dos grupos de proteção de boro, a recuperação do derivado de boro pode ser realizada por cromatografia ou por extração de solvente. No caso de cromatografia ser utilizada, pode ser utilizada uma resina adequada específica para a remoção de boro. Por exemplo, uma resina adequada contém grupos diólicos e destina-se à complexação de ácido bórico ou borônico e sequestro subsequente. Uma resina preferida é a que contém grupos funcionais N-metil(polihidroxihexil)amina também chamados de metilglucamina. Um exemplo comercialmente disponível de tal resina é Amberlite® IRA743. No entanto, outras resinas podem ser selecionadas dentre as disponíveis comercialmente, por exemplo, ou colunas equivalentes ou análogas, tais como Duolite ES-371, Diaion CRB 02, Dowex 1 BSR, Purolite S 108 e Purolite S110. Detalhes adicionais são fornecidos na Descrição Detalhada abaixo. Hidrólises de grupos de proteção contendo boro são feitas por adição de água.
[023] No entanto, a recuperação dos derivados de boro é realizada, de preferência, por extração de solvente, em particular quando, de acordo com o Esquema 3 e o Reagente 3, R3 é butil, fenil ou um fenil substituído por metil (grupo tolil), butil ou quando uma boroxina de Fórmula III é utilizada e R3 tem o mesmo significado que para o Reagente 3.
[024] Em geral, o processo para a preparação de iopamidol, de acordo com a presente invenção, é apresentado no seguinte Esquema 3:
Esquema 3
[025] No Esquema 3, o qual descreve as sínteses de iopamidol (II) a partir de 5-Amino-N,N’-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (IV), X é como definido acima e na primeira etapa de reação, os números 1; 2; 3, representam reagentes em modalidades individuais, alternativas. Não é mostrado no esquema, mas parte da presente invenção é também a boroxina reagente alternativa de Fórmula III.
[026] De acordo com a presente invenção, os termos "derivado de boro", "derivados de boro" ou "grupo de proteção contendo boro" significam os compostos de boro que são utilizados de acordo com o Esquema 3 acima, com o Composto de partida (IV) para fornecer o Composto (I); bem como os compostos produzidos nas hidrólises do intermediário (I) e a liberação subsequente de hidroxils a partir dos grupos de proteção contendo boro. Estes derivados de boro podem ser opcionalmente recuperados na etapa c) acima e reciclados no processo. Os termos "derivado de boro" ou "derivados de boro" geralmente compreendem oxiácidos de boro (tais como, ácido bórico e ácidos borônicos), ésteres dos mesmos e boroxina.
[027] De acordo com uma primeira modalidade preferida da presente invenção, e com referência ao Esquema 3, o Composto intermediário (I), em que X é OR2, é obtido reagindo o Composto (IV) com um de um ácido bórico em um álcool R2OH ou um éster borato B(OR2)3, em que R2 é como definido acima.
[028] De acordo com uma segunda modalidade preferida da presente invenção, e também com referência ao Esquema 3, o Composto intermediário (I), em que X é R3 é obtido reagindo o Composto (IV) com um ácido borônico R3-B(OH)2, em que R3 é como definido acima. Alternativamente, esta segunda modalidade preferida, não-mostrada no Esquema 3, mas parte da presente invenção é alcançada reagindo o Composto (IV) com uma boroxina de fórmula (III):
em que R3 é como definido acima.
[029] Em uma modalidade da presente invenção, o referido processo para a preparação de iopamidol (II) compreende: x) reagir o Composto de fórmula (IV) com um éster de ácido bórico B(OR2)3, em que R2 é como definido acima (ver Esquema 3 acima, Reagente 2) para fornecer o intermediário de fórmula (I) acima descrito; a) tratar o referido Composto intermediário (I) com cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil para obter derivado de N-(S)-2-(acetilóxi)propanoil do Composto (I); b) liberar o ácido bórico; e c) restabelecer o grupo (S)-2-(hidróxi)propanoil para obter iopamidol (II) por hidrólise alcalina.
[030] No referido processo, o éster de ácido bórico pode ser restaurado para o uso subsequente. A este respeito, o ácido bórico, obtido na etapa final, é recuperado, reagindo com um álcool R2-OH, em que R2 é como definido acima, e reciclado em um novo processo.
[031] Em uma modalidade da etapa de recuperação, o referido ácido bórico é tratado com uma resina adequada, tal como uma resina específica para o ácido bórico, por exemplo, o comercialmente disponível de Amberlite™ IRA743, destinando-se que o versado na técnica pode selecionar o modo adequado para recuperar o ácido bórico, recorrendo ao conhecimento geral comum nesta matéria.
[032] Em outra modalidade da presente invenção, o referido processo para a preparação de iopamidol (II) compreende: x') reagir o composto (IV) com o ácido bórico com um álcool R2-OH, em que R2 é como definido acima (ver Esquema 3 acima, Reagente 1) para fornecer o intermediário de fórmula (I) acima descrito; y) tratar o referido intermediário (I) com cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil para obter derivado de N-(S)- 2-(acetilóxi)propanoil do Composto (I); z) liberar o ácido bórico; e aa) restabelecer o grupo (S)-2-(hidróxi)propanoil para obter iopamidol (II) por hidrólise alcalina.
[033] No referido processo, o ácido bórico e o álcool formam o éster de ácido bórico correspondente in situ, e o processo pode ser realizado como no caso explicado acima, utilizando o éster de ácido bórico. O éster de ácido bórico é, em seguida, restaurado para uso subsequente, como mostrado acima.
[034] O processo pode ser realizado em um modo descontínuo, ou, de modo conveniente, em um modo contínuo.
[035] Em outra modalidade da presente invenção, no Composto de fórmula (I), X é R3, como definido acima e é, de preferência, um grupo fenil, um fenil substituído por metil, um metil ou um butil.
[036] De acordo com esta modalidade, um processo exemplificativo para a preparação de iopamidol (II) é ilustrado no Esquema 3 acima, Reagente 3.
[037] O referido processo compreende: x") reagir o Composto de fórmula (IV) com um ácido borônico R3-B(OH)2 ou uma boroxina (III), em que R3 é como definido acima, e é de preferência, selecionado dentre um fenil, um fenil substituído por metil, metil e butil para fornecer o intermediário de fórmula (I); a) tratar o referido intermediário (I) com cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil para obter o derivado de acetilóxi do Composto (I); b) liberar o ácido borônico; c) restabelecer o grupo (S)-2-(hidróxi)propanoil para obter iopamidol (II) por hidrólise alcalina.
[038] No referido processo, o ácido borônico pode ser recuperado para uso subsequente. A este respeito, o ácido borônico, obtido na etapa final, é recuperado com duas pesquisas possíveis: por extração com um solvente orgânico imiscível em água, por exemplo, 4-metil-2-pentanona, 2- pentanona, 3-pentanona, dibutil éter, 2-metil- tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil, remoção do solvente e reciclagem do ácido borônico recuperado no processo, ou, em alternativa, tal como descrito acima para a complexação de ácido bórico ou borônico, isto é, por tratamento da mistura de reação final com uma resina adequada para a remoção de boro, tais como os mencionados no etapa c) acima, entre os quais, por exemplo, um Amberlite® IRA 743.
[039] O processo de recuperação pode ser realizado de um modo descontínuo, ou, mais convenientemente, em um modo contínuo. Em uma modalidade preferida, ácidos fenilborônico, p-tolil borônico ou n-butilborônico são utilizados e reciclados.
[040] Em outra modalidade, no Composto de fórmula (I), X é R3, como definido acima, de preferência, fenil, um fenil substituído por metil, metil ou butil. Mais de preferência, em Composto de fórmula (I), R3 é fenil. A preparação do Composto de fórmula (I), como um intermediário na preparação de iopamidol (II) também pode ser realizada tal como descrita na modalidade anterior, mas utilizando uma boroxina de fórmula (III) é utilizado em vez do ácido borônico. Trifenilboroxina e trimetilboroxina são boroxinas preferidas e R3 no composto (I) é, de preferência, fenil ou metil. De acordo com esta modalidade, o ácido fenilborônico ou ácido metilborônico são liberados por hidrólises dos grupos hidroxil, livres a partir da porção protetora contendo boro e os ácidos borônicos podem ser recuperados para uso subsequente, tal como descrito acima.
[041] O Composto (I) pode ser isolado e caracterizado, tal como será descrito em mais detalhes abaixo. Desta maneira, o Composto de fórmula (I) representa um objeto adicional da presente invenção, bem como seu uso como intermediário nas sínteses de Iopamidol (II).
[042] Após a proteção de OH ser completada, a qual é, de preferência, alcançada por destilação de água, uma etapa de acetilação é realizada no Composto (I), de preferência, em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N- dietilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, 1-metil-2- pirrolidona, 1-etil-2-pirrolidona, tetrametiluréia, N,N'- dimetiletilenouréia (DMEU), N,N'-dimetilpropilenouréia (DMPU). De preferência, N,N-dimetilacetamida é utilizada e, mais de preferência, N,N-dimetilacetamida tem um teor de água muito baixo ou é anidro. O solvente pode também compreender um co-solvente, o qual é um solvente orgânico imiscível em água, selecionado dentre: 4-metil-2-pentanona, 2-pentanona, 3-pentanona, dibutil éter, 2-metil- tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil. Uma mistura de solvente/co-solvente preferida é representada por DMAC e 4-metil-2-pentanona, 3-pentanona ou 2-pentanona.
[043] A presença de um co-solvente na etapa a) é particularmente preferida quando os grupos de proteção de boro têm que ser recuperados mais tarde por extração de co- solvente.
[044] Em outra modalidade da presente invenção, o processo pode ser realizado a partir de um Composto adequado (V).
[045] De acordo com esta modalidade, um objeto da presente invenção é um processo, de acordo com o seguinte
[046] O Esquema 4 descreve a síntese do Iopamidol (II) 5-Amino-N,N’-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-1,3-benzenodicarboxamida (V); X é como definido acima e na primeira etapa de reação os números 1; 2; 3 representam reagentes em modalidades individuais, alternativas. Não mostrado no esquema, mas parte da presente invenção é também a boroxina reagente alternativa.
[047] O composto (V) também pode ser preparado como descrito no documento WO 02/44125 ou no documento WO 00/029372.
[048] A iodação do anel aromático também é realizada de acordo com métodos descritos nas numerosas literaturas nas sínteses de Iopamidol, por exemplo, nos documentos WO96/037458, WO2009/103666, WO2010/121904, WO2011/154500 e WO2011/003894.
[049] Em um aspecto particular, e objeto da presente invenção, o Composto (V) é preparado de acordo com o seguinte Esquema 5:
Esquema 5
[050] O Esquema 5 descreve as sínteses de 5-Amino-N,N’- bis [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-1,3- benzenodicarboxamida (V) a partir de ácido 5-nitro- isoftálico (5-NIPA), em que: i) ácido 5-nitroisoftálico é tratado com um álcool R1OH, em que R1 é um C1-C4 alquil linear ou ramificado, para fornecer o diéster correspondente (VI); ii) o grupo 5-nitro é reduzido ao grupo 5-amino correspondente ao composto (VII); iii) o diéster é reagido com 2-amino-1,3-propanodiol para obter o composto (V).
[051] Outro objeto da presente invenção é um processo para a preparação de iopamidol, de acordo com o seguinte Esquema 6:
[052] O Esquema 6 descreve as sínteses de (II) a partir de ácido 5-nitro-isoftálico, em que: i) ácido 5-nitroisoftálico é tratado com um álcool R1OH, em que R1 é um C1-C4 alquil linear ou ramificado, de preferência, butil para obter o diéster (VI); ii) o grupo 5-nitro é reduzido para fornecer o Composto (VII); iii) o diéster é reagido com 2-amino-1,3-propanodiol para obter o Composto (V); iv) o composto (V) é iodado nas posições 2,4,6 para fornecer o Composto (IV); v) o composto (IV) é tratado com ácido bórico ou um derivado do mesmo, de acordo com a presente invenção, para fornecer o Composto de fórmula (I), de acordo com a presente invenção; vi) o Composto de fórmula (I), é finalmente transformado em iopamidol (II) como descrito acima.
[053] Os objetos acima da presente invenção e outras modalidades serão agora descritos em detalhe na seguinte descrição.
[054] A presente invenção descreve um processo para a preparação de iopamidol (II) que compreende a seguinte reação:
em que X é OR2 ou R3, e em que R2 e R3 são um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, t-butil e fenil, mais de preferência, fenil, um fenil substituído por metil, metil e butil, e que compreende as seguintes etapas: a) reagir o Composto (I) com o agente de acilação de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil em um meio de reação para obter o derivado de N-(S)-2-(acetilóxi)propanoil do Composto (I); b) hidrolisar o intermediário a partir da etapa a) com uma solução aquosa a um pH compreendido entre 0 a 7, de preferência entre 6 a 7 por adição de água ou uma solução alcalina diluída, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, liberando os hidroxils a partir de grupos protetores contendo boro, obtendo o derivado de acetilóxi do Composto (II) e a recuperação opcional do derivado de boro; c) hidrólise alcalina do derivado de acetilóxi do Composto (II) para restabelecer o grupo (S)-2-(hidróxi) propanoil para obter iopamidol (II).
[055] De acordo com a etapa a) o meio de reação é, de preferência, um meio de reação tendo um teor de água mínimo compatível com a reação, mais de preferência, um meio de reação anidro.
[056] O meio de reação é convenientemente selecionado pela pessoa versada na técnica, com base no conhecimento comum para este tipo de reação. O meio é tipicamente um solvente orgânico capaz de dissolver o Composto de fórmula (I) e não interferir com o reagente de acilação de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil. Os exemplos preferidos de solvente orgânico utilizável nesta etapa são solventes apróticos dipolares inertes, tais como, por exemplo, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N- dietilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, 1-metil-2- pirrolidona, 1-etil-2-pirrolidona, tetrametiluréia, N,N'- dimetiletilenouréia (DMEU), N,N’-dimetilpropilenouréia (DMPU). N,N-dimetilacetamida (DMAC), com um teor de água baixo ou anidro, é a preferida. O solvente orgânico usado neste etapa pode ser, também em mistura com um co-solvente. Os co-solventes preferidos são selecionados entre aqueles orgânicos e imiscíveis em água, tais como: 4-metil-2- pentanona, 2-pentanona, 3-pentanona, dibutil éter, 2-metil- tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil. Uma mistura de solvente/co-solvente preferida é representada por DMAC e 4-metil-2-pentanona, 3-pentanona ou 2-pentanona.
[057] Na etapa a) a relação estequiométrica entre o Composto de fórmula (I) e o agente de acilação quiral de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil é a normalmente empregada nas sínteses de Iopamidol (ver, por exemplo, GB1472050, Exemplo 1b). Um excesso estequiométrico é preferido, dependendo das condições de reação.
[058] A umidade deve ser mantida controlada no ambiente de reação, portanto, prefere-se realizar a reação em uma atmosfera inerte, por exemplo, nitrogênio seco ou árgon.
[059] A temperatura de reação é tipicamente a cerca da temperatura ambiente, embora temperaturas mais altas ou mais baixas podem ser usadas compativelmente com a estabilidade dos reagentes e o produto final.
[060] A reação é realizada durante um tempo que vai desde alguns minutos a alguns dias, tipicamente de 8 a 30 horas, mais convenientemente de 12 a 30 horas, por exemplo, durante 18 horas. O tempo de reação depende das condições de reação: o solvente utilizado, relação de reagentes e pureza, temperatura. A pessoa versada na técnica pode encontrar as condições ótimas recorrendo ao seu conhecimento pessoal e experiência.
[061] A conclusão da reação pode ser detectada por meios analíticos comuns utilizados na química orgânica, por exemplo, por equipamento espectrométrico, tais como 1H-RMN, IR; equipamento cromatográfico, por exemplo, TLC, HPLC, GLC.
[062] Para esta finalidade, e com referência ao Esquema 2, a mistura de reação resultante a partir da etapa a) do processo da presente invenção é transferida para um meio aquoso (etapa b). Convenientemente, a água (ou uma solução alcalina diluída, tal como uma solução de NaOH ou de KOH) é adicionada no mesmo recipiente de reação, onde a etapa de acilação a) foi realizada. A transferência da fase orgânica para um recipiente diferente contendo água também pode ser feita. Normalmente, a quantidade de volume de água ou de peso é, pelo menos, a mesma da fase orgânica, de preferência, mais elevada, por exemplo, 2-3 vezes o volume da fase orgânica, compativelmente com as operações subsequentes e não excede na diluição. Os grupos hidroxil protegidos de acetil iopamidol são, em seguida, liberados a partir dos grupos de proteção contendo boro por hidrólises, adicionando água ou soluções alcalinas diluídas, tal como NaOH ou KOH diluído à mistura de reação acídica. A recuperação dos grupos de proteção contendo boro após a sua hidrólise sobre o derivado de acetilóxi do Composto de fórmula (I) na etapa b) pode ser realizada por tratamento da mistura de reação com uma resina de troca iônica, tipicamente uma troca aniônica, de preferência, uma específica para o sequestro de boro, tal como uma resina com funções diólicas, mais de preferência, com funções selecionadas no grupo que consiste em: metilglucamina, dietanolaminometil, de preferência, sobre uma matriz de poliestireno, glicidil, de preferência, sobre uma matriz de metacrilato, iminodipropileno glicol, amino-bis(propano cis 2,3-diol), hidroxietilamino propileno glicol. Algumas resinas, tais como aquelas com funções de metilglucamina também estão comercialmente disponíveis e podem ser selecionadas a partir de catálogos de fabricantes, por exemplo, Resindion of Mitsubishi Chemical, Dow Chemical, etc. Exemplo típico é Duolite ES-371, exemplo preferido é Amberlite™ IRA743 por Dow Chemical Company ou outros fornecedores. Esta modalidade aplica-se, de preferência, a derivados de ácido bórico: convenientemente, a resina é carregada para uma coluna e a fase é eluída através da mesma.
[063] Em alternativa e de acordo com a modalidade preferida descrita abaixo, quando um ácido borônico, tal como ácido fenilborônico, p-tolilborônico ou butilborônico ou uma boroxina (tal como, fenilboroxina ou metilboroxina) é usado como os grupos de proteção contendo boro, a recuperação de grupos de proteção contendo boro é realizada por extração com um solvente orgânico imiscível em água selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-metil-2- pentanona, 3-pentanona, 2-pentanona, dibutil éter, 2-metil- tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil. Os solventes de extração preferidos são 4-metil- 2-pentanona (MIBK), 3-pentanona ou 2-pentanona.
[064] De acordo com esta modalidade e com o Esquema 3, o Composto I é, de preferência, preparado diretamente em um solvente polar, em mistura com o solvente orgânico imiscível em água (co-solvente) útil para a extração de grupos de proteção contendo boro conforme descrito abaixo. Uma mistura de solvente/co-solvente preferida é representada por DMAC e 4-metil-2-pentanona (MIBK), 3- pentanona ou 2-pentanona (isto é, em uma relação compreendida entre 1:10 a 1:4 peso/peso).
[065] O ácido borônico ou boroxina é adicionado em um ligeiro excesso molar em comparação com triiodobenzenocarboxamida (Composto IV). A suspensão é misturada e aquecida a 90-95°C e a água é, de preferência, removida por destilação para completar a reação de proteção. Formação do Composto I pode ser avaliada, isto é, por 1H-RMN.
[066] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, as etapas a)-c) podem ser realizadas em um único recipiente, por exemplo, como segue: cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil é adicionado à mistura sob atmosfera de nitrogênio e agitado durante algumas horas, para obter o derivado de acetilóxi propanoil do Composto I. A liberação de grupos de proteção de boro por hidrólises do derivado de acetilóxi propanoil do Composto I é geralmente obtida com (água ou) uma solução alcalina diluída, a pH neutro (isto é, compreendida entre 5-8), de preferência, compreendida entre 6-7 que permite uma boa seletividade na recuperação adicional do grupo de proteção de boro com o solvente imiscível em água.
[067] A recuperação do grupo de proteção de boro, a qual é geralmente quantitativa, pode ser realizada em um modo contínuo ou descontínuo. Em ambos os procedimentos, a quantidade de solvente orgânico imiscível em água é mantida em uma relação com o composto de ácido borônico compreendida entre 1:10 a 1:20, de preferência, de 1:13 a 1:16 mais de preferência, cerca de 1:15. No procedimento em lote, esta quantidade pode ser adicionada em uma ou mais alíquotas.
[068] A mistura bifásica assim obtida compreende uma fase aquosa com o acetil-iopamidol, a qual é recuperada para purificação, seguida por hidrólises do grupo acetil para obter iopamidol, enquanto que o ácido borônico é dividido na fase orgânica que é recuperada, opcionalmente, de preferência, destilada para concentrar os grupos contendo boro-protetor e reciclada.
[069] A reciclagem da solução de ácido borônico pode ser realizada após a adição do solvente de reação de escolha, isto é, DMAC (5-10% da solução orgânica) e destilação de co-solvente, de preferência, sob vácuo e a uma temperatura abaixo de 40°C para obter uma concentração de ácido borônico de cerca de 10%. A solução reciclada pode, em seguida, ser indefinidamente utilizada, de preferência, por adição de uma pequena quantidade (isto é, correspondente a 5-20% de ácido borônico reciclado presente na solução orgânica) de ácido borônico fresco.
[070] Como a próxima etapa, ou a solução aquosa eluída a partir da coluna específica para sequestrar o ácido borônico, ou, alternativamente, vindo a partir da extração por meios de um solvente orgânico, e compreendendo N,N’- bis [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-5- [(2S)(2-acetóxi-1- oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamida, também conhecido como acetil-iopamidol é, em seguida, dessalizado a partir de sais orgânicos e inorgânicos por meios de resinas de troca iônica.
[071] Na etapa c) a solução neutra obtida é carregada sobre uma resina aniônica forte, de preferência, uma resina com os grupos funcionais de trimetilamina ligados a um material de matriz polimérica, tal como Relite® 3ASFB, para liberar iopamidol bruto, essencialmente como descrito em US 5.550.287 com a exceção de que iopamidol é liberado com uma solução aquosa diluída de um ácido forte, tal como HCl, H2SO4, sendo o ácido clorídrico preferido. Alternativamente, a liberação de iopamidol pode ser realizada em lote, em condições básicas, como descritas, por exemplo, no documento WO97/30735, Exemplo 1, isto é, pelo tratamento da mistura contendo acetil iopamidol em condições de pH fortemente alcalinas, seguido por remoção de sal, de preferência, por cromatografia sobre resinas de troca iônica, de preferência, a primeira sobre uma resina catiônica forte seguida por uma resina aniônica fraca.
[072] Hidrólise de acetil-iopamidol sobre uma resina aniônica forte é mais eficiente e, portanto, preferida. De acordo com esta modalidade, o processo é mais simples porque a purificação e a hidrólise são, na prática, realizadas em uma única etapa.
[073] O produto é ainda purificado em uma maneira convencional, por exemplo, tal como descrito em mais detalhes na Parte Experimental por cristalização com 2- butanol-água para um grau farmacêutico de acordo com as Farmacopéias nacionais ou européias.
[074] O ácido bórico ou o derivado do mesmo utilizado nas modalidades acima do processo é recuperado como descrito acima e é, de preferência, reciclado no processo.
[075] O Composto novo de fórmula (I) pode ser preparado, de acordo com as diferentes modalidades. Por exemplo, começando a partir do Composto (IV) como detalhado abaixo, ou outras vias sintéticas aqui descritas. Embora no processo para a preparação de iopamidol (II), o composto (I) não é necessariamente isolado, o mesmo pode ser isolado, por exemplo, após a reação com o Composto (IV), como mostrado no Esquema acima 3 para fins de caracterização, isto é, 1H-RMN. Isolamento do Composto (I) pode ser feito, de acordo com os métodos de trabalho convencionais, bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, extração, precipitação, separação cromatográfica. Uma forma exemplar para caracterizar o Composto (I) é dissolvendo-o em um solvente adequado, por exemplo, dimetilacetamida, adicionando um solvente de precipitação, por exemplo, tolueno e isolando o precipitado formado. Convenientemente, o precipitado pode ser redissolvido, por exemplo, aquecendo a solução de precipitação, e arrefecimento subsequente. O sólido branco obtido é isolado, por exemplo, filtrado. A caracterização analítica pode ser feita de acordo com métodos bem conhecidos, por exemplo, análises elementares, ponto de fusão, espectroscopia (tais como, RMN, IR) como melhor detalhado na Parte Experimental.
[076] Em outro aspecto da presente invenção, iopamidol (II) é preparado começando a partir do Composto acima de fórmula (IV).
[077] Este composto é um intermediário bem conhecido, como é a sua preparação, nas sínteses da técnica anterior de iopamidol (II), ver, por exemplo, WO0244125 e as referências citadas aqui.
[078] De acordo com a presente invenção, este composto (IV) é tratado com ácido bórico ou um derivado do mesmo para fornecer o Composto de fórmula (I), tal como descrito acima.
[079] Ácido bórico e seus derivados usados na presente invenção são compostos bem conhecidos, os quais são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos da literatura. Por exemplo, ésteres de ácido bórico B(OR2)3, em que R2 é como definido acima, ácidos borônicos R3-B(OH)2, e boroxina de fórmula (III)
em que R3 tem o mesmo significado e modalidades preferidas como definidas acima, são descritos junto com a sua preparação na literatura geral, tais como, por exemplo, Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, last edition; Dennis G. Hall (ed.) Boronic Acids, Wiley VCH, last ed.; March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley, last ed.; Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Wiley, last ed.; Lawrence Barton et al. (eds.) Boron Compounds, Springer Verlag, 1977. Apenas por uma questão de exemplificação, ésteres de ácido bórico são preparados de acordo com a reação geral:
em que R2 é como definido acima.
[080] Em uma modalidade da presente invenção, o Composto (IV) é tratado com ácido bórico e um álcool R2OH em um meio de reação. O meio de reação é um solvente compatível com as condições de reação, reagentes e produto final. Convenientemente, o meio de reação é o mesmo solvente orgânico utilizado na reação a partir do Composto (I) para iopamidol (II) (Etapa a) (ver, Esquema 2). Em uma modalidade preferida, N,N-dimetilacetamida é o solvente. A reação é realizada a uma temperatura compreendida entre 60°C a 100°C ou superior, durante um tempo suficiente para completar. Verificação da conclusão da reação, isto é, até o teor de água está no mínimo ou muito baixo, por exemplo, < 0,5%, é feito por métodos convencionais, por exemplo, por 1H-RMN ou por determinação do teor de água na mistura de reação, isto é, pela titulação de Karl Fischer. O composto obtido (I) pode ser isolado ou diretamente tratado com o agente de acilação quiral de cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil no mesmo solvente de reação, conseguindo assim um processo de "um recipiente". O versado na técnica conhece o significado do termo processo de "um recipiente" e nenhuma explicação adicional é necessária.
[081] Em outra modalidade da presente invenção, o Composto (IV) é tratado diretamente com um éster de ácido bórico B(OR2)3 em um meio de reação. A reação pode ser realizada como para a modalidade acima de ácido bórico e álcool. O Composto (I) pode ser isolado quer por reação subsequente ou usado em processo de "um recipiente".
[082] Os boratos preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste em t-butil, n-propil e etil borato. Ésteres com grupos alquil diferentes também podem ser usados. A reação pode ser realizada como para a modalidade acima de ácido bórico e álcool. O Composto (I) pode ser isolado quer por reação subsequente ou usado em processo de "um recipiente".
[083] Em outra modalidade da presente invenção, o composto (IV) é tratado com um anidrido de ácido borônico, ou boroxina de fórmula (III) acima. As boroxinas preferidaos são tri(fenil)boroxina e tri(metil)boroxina. A reação pode ser realizada como para a modalidade acima de ácido borônico. O Composto (I) pode ser isolado quer por reação subsequente ou usado em processo de "um recipiente".
[084] Em uma modalidade preferida, a reação entre o Composto (IV) e o ácido bórico ou seu derivado, é realizada durante um determinado período de tempo e antes de passar para a próxima etapa de N-acilação para iopamidol (II), é aconselhável remover parte do solvente, por exemplo, por destilação, ainda melhor por destilação à vácuo, a fim de controlar o teor de água, de preferência, até que o teor de água ser no mínimo ou, pelo menos, muito baixo, por exemplo, < 0,5% (determinado por titulação de Karl Fischer).
[085] De notar a pesquisa de proteção de diol pelos derivados de boro utilizados, de acordo com a presente invenção, pode também ser utilizada para a preparação de outros agentes de contraste de raio-X iodados, além de iopamidol, tais como, por exemplo, iomeprol, iodixanol, ioversol, iohexol, iopromida, etc.
[086] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de iopamidol (II), tal como mostrado acima no Esquema 4. 5-Amino-N,N'-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-1,3-benzenodicarboxamida (Composto (V)) é um composto bem conhecido e uma de suas preparações é descrita, por exemplo, no documento WO0244125. De acordo com a presente invenção, este Composto é submetido à iodação do anel de benzeno com um método conhecido na técnica, por exemplo, como descrito no mesmo documento WO0244125 e referências aqui citadas, para obter 5-Amino- N,N'-bis- [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo- 1,3-benzenodicarboxamida (Composto (IV)).
[087] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de iopamidol (II), tal como mostrado acima no Esquema 5. Iniciando a partir de ácido 5- nitro-1,3-benzenodicarboxílico (ácido 5-nitroisoftálico ou 5-NIPA), 5-amino-N,N’-bis [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]- 1,3-benzenodicarboxamida (V) é preparado, por exemplo, como descrito no documento WO0244125 e no documento WO0029372.
[088] De acordo com a presente invenção, este Composto (V) é submetido à iodação do anel de benzeno, como acima mencionado para obter 5-amino-N,N’-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (Composto (IV)).
[089] O Composto (IV) é, em seguida, processado de acordo com a presente invenção para iopamidol (II) através do intermediário (I).
[090] De um modo vantajoso, um processo de "um recipiente" pode ser realizado.
[091] A via sintética preferida para o Composto (V) é descrita no Esquema 6 abaixo, mostrado por uma modalidade exemplar:
[092] O Esquema 6 representa a via sintética para iopamidol (II) a partir de 5-NIPA, de acordo com uma modalidade exemplar.
[093] A primeira parte das sínteses, a partir de NIPA ao Composto (V), é uma síntese de "um recipiente", sem isolamento intermediário. A mesma consiste em três etapas (esterificação, hidrogenação, amidação), realizadas em solvente conveniente, por exemplo, n-butanol, no caso um butil éster é preferido. A esterificação é realizada presença de um catalisador de esterificação bem conhecido por exemplo, um catalisador ácido, tal como ácido para- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico de preferência, ácido metanossulfônico. Subsequentemente por hidrogenação catalítica na presença de de Pd/C, ou outro catalisador equivalente. Neste caso, após a remoção do catalisador, a mistura é concentrada para a próxima etapa de amidação, a qual é realizada essencialmente, por dois métodos alternativos: - Amidação pura, sem solvente e com um excesso de serinol consistente, que é recuperado por uma resina aniônica e reciclado na reação. Composto (V) não é isolado, mas diretamente transferido para um novo recipiente de reator para a etapa de iodação. - Amidação na presença de um solvente orgânico e um co- solvente, tal como descrito em EP1337505, de preferência, em metanol, na presença de um catalisador básico. Durante a reação, uma precipitação ocorre e o Composto obtido (V) é filtrado. O sólido é redissolvido em água diretamente e transferido para o próximo recipiente do reator para a etapa de iodação.
[094] Uma modalidade preferida é representada pela amidação na presença de um solvente orgânico e um co- solvente.
[095] A reação de iodação é realizada em uma solução aquosa contendo o Composto (V), sintetizado de acordo com uma das duas pesquisas mencionadas acima. O procedimento de iodação é feito de acordo com métodos bem conhecidos, ver acima para referências relacionadas, para fornecer o intermediário (IV). Em seguida, o processo prossegue como descrito acima de acordo com as etapas a)-c).
[096] De acordo com uma outra modalidade, a invenção refere-se a um processo para a recuperação de ácidos borônicos a partir de uma mistura de reação, onde estes são utilizados como grupos de proteção de diol. Isto permite a sua reutilização para o mesmo fim em uma nova síntese. Mesmo que esta recuperação e reciclagem são, de preferência, realizadas no processo para a preparação de iopamidol de acordo com a presente invenção, e tal como descrito acima, a recuperação representa uma modalidade mais geral para reciclagem de ácidos borônicos, porque a mesma proporciona rendimentos quantitativos (normalmente > 90%, de preferência, > 95% e mais de preferência, pelo menos 99%) destes reagentes geralmente dispendiosos, assim representando uma grande vantagem econômica para a industrialização em grande escala.
[097] Uma vantagem ainda maior pode ser prevista, quando este processo é realizado de um modo contínuo e em processos industriais, em que a recuperação e reciclagem podem ser otimizadas.
[098] De acordo com esta modalidade, a mistura de reação aquosa obtida após hidrólises dos grupos de proteção de diol, a qual compreende o ácido borônico utilizado para proteção de diol ou, em que um ácido borônico é formado após hidrólise (por exemplo, quando uma boroxina de Fórmula III é utilizada para a proteção de diol) e que compreende, opcionalmente, um solvente polar, tal como: N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N- dietilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, N- metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, tetrametiluréia, N,N’- dimetiletilenouréia (DMEU), N,N’-dimetilpropilenouréia (DMPU) são adicionados com um solvente orgânico imiscível em água.
[099] O solvente orgânico imiscível em água é selecionado entre: 4-metil-2-pentanona (MIBK), 3-pentanona, 2-pentanona, dibutil éter, 2-metil-tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil.
[100] Uma relação preferida entre o ácido borônico e o solvente imiscível em água (solvente de extração de ácido borônico) é compreendida entre 1:10-1:20 (p/p), mais de preferência, compreendida entre 1:13-1:16 e ainda mais de preferência, cerca de 1:15.
[101] O ácido borônico utilizado como o grupo de proteção de diol contendo boro, recuperado de acordo com esta modalidade, é, de preferência, ácido fenilborônico, p- tolil borônico ou butil borônico, ou quando fenilboroxina ou metilboroxina são usadas para a proteção de diol, ácido fenilborônico ou ácido metil borônico pode ser recuperado por hidrólise.
[102] O solvente orgânico imiscível em água pode ser ainda reextraído com uma aliquota de uma solução aquosa com um pH compreendido entre 0-7, ou, de preferência, próximo a uma neutralidade a um pH compreendido entre 6 a 7, quando a recuperação é realizada após hidrólises do Composto I e, de acordo com a presente invenção para aperfeiçoar a seletividade de recuperação de ácido borônico.
[103] Particionamento do ácido borônico para a fase orgânica por sua recuperação pode ser alcançado quer em modo descontínuo ou em um modo contínuo, por métodos de optimização conhecidos pelos versados na técnica.
[104] Os exemplos seguintes ainda ilustram a invenção em mais detalhes. Exemplo 1: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um ácido borônico
[105] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (IV) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico (X = Ph) (363 g; 2,98 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (4 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C. A solução obtida foi aquecida a 90-95°C durante 1 h, em seguida, N,N-dimetilacetamida (cerca de 3 kg) foi destilada sob vácuo e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa (avaliada por 1H-RMN). O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, água foi adicionada para obter uma solução diluída, adequada para a purificação cromatográfica. Após 1 h de agitação, a solução foi carregada sobre uma coluna de Amberlite® IRA743 (17 L) (Dow Chemical Company) e eluída com água (3 volumes de leito). A solução foi carregada sobre uma coluna de Relite® 3ASFB (resina aniônica; 4 L) e o eluato foi descarregado. A coluna Relite 3ASFB foi, em seguida, eluída sequencialmente com 2 volumes de leito de uma solução acídica aquosa (ácido clorídrico diluído), e lavada com 3-4 BV (volumes de leito) de água, recuperação quantitativa do substrato. A solução obtida foi neutralizada para pH 7, concentrada por destilação sob vácuo durante 2 horas. A solução foi carregada sobre uma coluna de Amberlite® XAD 1600 (3,6 L) (Dow Chemical Company) e eluída com 4 BV de solução de hidróxido de sódio altamente diluída. A solução foi carregada sobre duas colunas de resina de troca iônica (Dowex® C350 catiônico, 4,7 L; Relite® MG1/P aniônico, 2L, Dow Chemical Company). O eluato foi concentrado e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de 2-butanol para obter iopamidol (II) (904 g; 1,16 mol) como um sólido branco puro com um rendimento de 82%.
[106] O 1H-RMN, 13C-RMN, IR e MS são consistentes com a estrutura indicada.
[107] O ácido fenilborônico foi recuperado com um rendimento > 90%.
[108] Um processo idêntico foi empregado com ácido n- butilborônico (X = n-Bu) e iopamidol (II) foi recuperado com um rendimento de 80%. Exemplo 2: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um ácido borônico.
[109] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (IV) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico (X = Ph) (363 g; 2,98 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (4 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C. A solução obtida foi aquecida a 90-95°C durante 1 h, em seguida, N,N-dimetilacetamida (cerca de 3 kg) foi destilada sob vácuo. O resíduo deverá ter um conteúdo de água menor do que 0,5%, avaliado por titulação de Karl Fischer. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa, como determinado por 1H-RMN em uma alíquota da mistura de reação, seca e o resíduo foi tratado como descrito abaixo. O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil (384 g; 2,55 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio e, em seguida, foi adicionado água (9 kg). Após 1 h de agitação, a solução foi carregada sobre uma coluna de Relite MG1/P (2,2 L) e eluída com água (15 L). A solução foi extraída com 4-metil-2-pentanona (3 x 4 L) e a fase aquosa foi carregada sobre uma coluna de Relite 3ASFB para a hidrólise, eluída sequencialmente com 2 volumes de leito de uma solução acídica aquosa (ácido clorídrico diluído), e lavada com 3-4 volumes de leito de água, recuperação quantitativa do substrato. A solução obtida foi neutralizada para pH 7, concentrada por destilação sob vácuo durante 2 horas. A solução foi carregada sobre uma coluna de Amberlite® XAD 1600 (3,6 L) e eluída com 4 BV de solução de hidróxido de sódio altamente diluída. A solução foi carregada sobre duas colunas de resina de troca iônica (Dowex® C350 catiônico, 4,7 L; Relite® MG1/P aniônico, 2 L). O eluato foi concentrado e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de 2-butanol para obter iopamidol (II) (959 g; 1,23 mol) como um sólido branco puro, com um rendimento de 87%. O 1H-RMN, 13C-RMN, IR e MS são consistentes com a estrutura indicada.
[110] O ácido fenilborônico foi recuperado com um rendimento > 95%. O solvente foi removido por destilação e uma solução concentrada é diretamente reutilizada nas sínteses.
[111] O ácido fenilborônico também foi extraído com 3- pentanona com resultados comparáveis. Processo para o isolamento do Composto (I):
[112] O intermediário protegido (12,4 g) foi redissolvido em dimetilacetamida (10 g) e tolueno (100 mL) foi adicionado para formar um precipitado. A solução foi aquecida a 60°C durante 30 minutos e o precipitado foi redissolvido; a solução foi arrefecida a 5°C ao longo de 2 h e o sólido obtido foi filtrado, para obter um sólido branco. A caracterização analítica está de acordo com a estrutura proposta.
[113] Ponto de fusão = 180-185°C.
[114] 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm): 4,07 (dd, 1H, 7), 4,31 (dd, 1H, 7), 4,38 (m, 1H, 6), 7,35 (t, 1H, 10), 7,43 (t, 1H, 11), 7,70 (d, 1H, 9), 9,12 (d, 1H, CONH).
[115] 13C-RMN (DMSO-d6) (ppm): 45,35 (C6), 64,05 (C7), 74,45 (C4), 80,30 (C2), 127,94 (C10), 131,06 (C11), 133,00 (C8), 134,05 (C9), 147,88 (C1), 148,82 (C3), 170,20 (C5). Exemplo 3: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um ácido borônico
[116] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico (X = Ph) (360 g; 2,95 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (0,76 kg) e metil isobutil cetona (MIBK) (3,24 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, em seguida, mistura de MIBK/água (2,8 kg) foi destilada sob vácuo e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer, obtendo uma solução amarela clara. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa (avaliada por 1H-RMN). O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h a 30-35°C e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, diluída, uma solução de NaOH foi adicionada para pH neutro. Outra porção de metil isobutil cetona (4-5 kg) foi adicionada à mistura bifásica e ácido fenilborônico foi extraído. A fase aquosa foi carregada em duas colunas de resina de troca iônica (uma resina catiônica, Dowex® C350, 2 L; uma resina aniônica; Relite® MG1/P, 2,6 L). As colunas foram eluídas com 2 BV de água. A solução obtida foi carregada sobre uma coluna de Relite 3ASFB para as hidrólises: iopamidol (II) foi recuperado por eluição com 2 BV de uma solução acídica aquosa (ácido clorídrico diluído), e lavado com 3-4 volumes de leito de água. A solução obtida foi neutralizada para pH 7, concentrada por destilação sob vácuo durante 2 horas. A solução foi carregada sobre uma coluna de Amberlite® XAD 1600 (3,6 L) e eluída com 4 BV de solução de hidróxido de sódio altamente diluída. A solução foi carregada sobre duas colunas de resina de troca iônica (Dowex® C350 catiônico, 4,7 L; Relite® MG1/P aniônico, 2 L). O eluato foi concentrado e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de 2-butanol para obter iopamidol (II) (992 g; 1,28 mol) como um sólido branco. Rendimento de 90%.
[117] PBA foi recuperado com um rendimento de 95%. Exemplo 4: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um ácido borônico
[118] A síntese foi realizada essencialmente como descrito no Exemplo 3. Resumidamente, e referindo-se ao Esquema 3, 5-Amino-N,N'-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenocarboxamida (V) (1 kg; 0,421 mol) e ácido fenilborônico (X = Ph) (360 g; 2,95 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (0,76 kg) e metil isobutil cetona (MIBK) (3,24 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, em seguida, mistura de MIBK/água (2,8 kg) foi destilada sob vácuo e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer, obtendo uma solução amarela clara. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa, conforme avaliado por 1H-RMN. O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h a 30-35°C e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, NaOH diluído (9 kg). A solução foi adicionada a um pH neutro. PBA foi extraído com três porções de metil isobutil cetona (3 x 3,2 kg). A fase aquosa foi carregada em duas colunas de resina de troca iônica (uma resina catiônica, Dowex® C350, 2 L; uma resina aniônica Relite® MG1/P, 2,6 L). As colunas foram eluídas com água. A solução obtida foi carregada sobre uma coluna de Relite 3ASFB para as hidrólises: iopamidol (II) foi recuperado por eluição com uma solução acídica aquosa (ácido clorídrico diluído), e lavado com água. A solução obtida foi carregada sobre uma coluna de Relite® MG1/P (1,8 L), Amberlite® XAD 1600 (3,6 L) e Dowex® C350 catiônico (0,2 L), e eluída com 4 BV de solução de hidróxido de sódio altamente diluída. O eluato foi concentrado e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de 2-butanol para obter iopamidol (II) (1003 g; 1,29 mol) como um sólido branco. Rendimento de 91%.
[119] PBA foi recuperado com um rendimento de 95%. Exemplo 5: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um ácido fenil borônico reciclado (PBA)
[120] Foi testado se o ácido fenil borônico recuperado pode ser reutilizado por adição direta à mistura de reação.
[121] Com referência ao Esquema 3, a fase orgânica (ácido fenil borônico contendo MIBK), obtida a partir da extração de ácido fenilborônico e recuperada a partir da mistura de reação obtida no Exemplo 4, foi utilizada para realizar a síntese de um novo lote de iopamidol. DMAC (0,6 kg) foi adicionado primeiro à mistura orgânica e a solução foi destilada sob vácuo a < 40°C concentrando PBA, para atingir uma concentração adequada. Subsequentemente, a solução orgânica, contendo 95% do ácido fenil borônico necessário recuperado, foi misturada com -amino-N,N'-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico fresco (X = Ph) (18 g; 0,15 mol), correspondendo a cerca de 5% da quantidade total requerida, foi adicionado. A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, e a reação foi continuada como descrito no Exemplo 4, produzindo rendimentos de iopamidol comparáveis aos obtidos com PBA sólido (fresco). Exemplo 6. Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) com ácido fenilborônico (PBA) em DMAC e um co-solvente. Recuperação de PBA.
[122] As sínteses foram realizadas substancialmente como descrito no Exemplo 4, mas utilizando volumes reduzidos. Resumidamente: 5-Amino-N,N'-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico (X = Ph) (360 g; 2,95 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (0,76 kg) e metil isobutil cetona (MIBK) (3,24 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, em seguida, mistura de MIBK/água (2,8 kg) foi destilada sob vácuo e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer, obtendo uma solução amarela clara. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa, conforme avaliada por 1H-RMN. O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h a 30-35°C e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, NaOH (2,7 kg) foi adicionado a um pH neutro. Outra porção de metil isobutil cetona (2 kg) foi adicionada à mistura bifásica e ácido fenilborônico foi extraído. A fase orgânica foi lavada com água (0,9 kg) e as fases aquosas foram coletadas e extraídas com duas outras porções de MIBK (2 kg). Menos de 0,8% de acetil-iopamidol passou para a fase orgânica. A fase aquosa foi carregada em duas colunas de resina iônica e o trabalho foi continuado como descrito acima.
[123] A fase orgânica (ácido fenil borônico contendo MIBK), obtida a partir de extração de ácido fenilborônico e recuperada a partir da mistura de reação, foi utilizada para realizar uma síntese de um novo lote de iopamidol, essencialmente como descrito no Exemplo 5. Resumidamente, DMAC (0,6 kg) foi adicionado primeiro à mistura orgânica e a solução foi destilada sob vácuo a < 40°C removendo 2-2,3 kg de MIBK, a fim de ter uma quantidade final de 3,65 kg de MIBK. Subsequentemente, a solução orgânica contendo 95% do ácido fenil borônico recuperado necessário, foi misturada com -amino-N,N'-bis [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6- triiodo-1,3-benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico fresco (X = Ph) (18 g; 0,15 mol), correspondendo a cerca de 5% da quantidade total requerida, foi adicionado. A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, e a reação foi continuada como descrito anteriormente, para iopamidol. Exemplo 7. Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) com ácido fenilborônico (PBA) em DMAC e um co-solvente. Recuperação de PBA com 2-pentanona.
[124] O processo foi realizado substancialmente como descrito no Exemplo 4 utilizando 2-pentanona em vez de MIBK. Em breve: 5-Amino-N,N'-bis [2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido fenilborônico (X = Ph) (360 g; 2,95 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (0,76 kg) e 2-pentanona (3,24 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, em seguida, mistura de 2-pentanona/água (2,8 kg) foi destilada sob vácuo ligeiro e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer, obtendo uma solução amarela clara. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa, como avaliada por 1H-RMN. O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h a 30-35°C e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, uma solução de NaOH (4,4 kg) foi adicionada a um pH neutro. Uma outra porção de 2-pentanona (2,4 kg) foi adicionada à mistura bifásica e ácido fenilborônico foi extraído. A extração foi repetida mais 2 vezes com 2-pentanona (1,6 kg x 2). A recuperação quantitativa de PBA foi alcançada, mas cerca de 4% de acetil-iopamidol foram encontrados para a fase orgânica.
[125] O procedimento foi repetido por lavagem da fase orgânica (2-pentanona) com água, assim, recuperando mais produto e fornecendo uma recuperação de PBA equivalente. Exemplo 8. Recuperação de PBA utilizando solução de NaOH diluída e volumes de solventes maiores.
[126] O processo foi realizado substancialmente como descrito nos Exemplos 6 e 7, mas usando volumes maiores de uma solução de NaOH mais diluída. Neste caso, a fase aquosa foi reextraída com cerca de duas vezes o volume do solvente para alcançar a mesma recuperação de acetil-iopamidol e PBA.
[127] Um treino similar foi realizado com 3-pentanona, 2-pentanona, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona e ciclopentil metil éter, o qual proporcionou rendimentos sintéticos de iopamidol comparáveis, bem como, ambos rendimentos de recuperação de PBA e iopamidol. Exemplo 9. Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando ácido p-tolilborônico
[128] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N'-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido p- tolilborônico (405 g; 2,98 moles) foram misturados em N,N- dimetilacetamida (0,75 kg) e metil isobutil cetona (MIBK) (3,25 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, em seguida, mistura de MIBK/água (2,8 kg) foi destilada sob vácuo e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer, obtendo uma solução amarela clara. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa, como avaliada por 1H-RMN. O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h a 30-35°C e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, diluída, uma solução de NaOH foi adicionada a um pH neutro. Outra porção de metil isobutil cetona (4 kg) foi adicionada à mistura bifásica e ácido p-tolilborônico foi extraído. A fase aquosa foi carregada em duas colunas de resina de troca iônica (uma resina catiônica, Dowex® C350, 2 L; uma resina aniônica Relite® MG1/P, 2,6 L) e o trabalho foi continuado como descrito no Exemplo 4 para obter iopamidol (II) (992 g; 1,28 mol) como um sólido branco. Rendimento de 90%. Exemplo 10: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando ácido butilborônico
[129] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N'-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (V) (1 kg; 1,42 mol) e ácido butilborônico (303,6 g; 2,98 moles) foram misturados em N,N-dimetilacetamida (4,0 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C, em seguida, a mistura de DMA/água (2,8 kg) foi destilada sob vácuo e trazida a um teor de água menor do que 0,5%, avaliada por titulação de Karl Fischer, obtendo uma solução amarela clara. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa, como avaliada por 1H- RMN. O resíduo foi arrefecido a 25°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil (380 g; 2,52 moles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, diluída, uma solução de NaOH foi adicionada a um pH neutro. Uma porção de metil isobutil cetona (5 kg) foi adicionada à mistura bifásica e ácido butilborônico foi extraído. A fase aquosa foi carregada em duas colunas de resina de troca iônica (uma resina catiônica, Dowex® C350, 2 L; uma resina aniônica Relite® MG1/P, 2,6 L) e o trabalho foi continuado como descrito no Exemplo 4 para obter iopamidol (II) (992 g; 1,28 mol) como um sólido branco. Rendimento de 90%. Exemplo 11: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e usando uma boroxina
[130] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (V) (255 g; 0,362 mol) e trifenilboroxina (Composto (III), R3 = Ph) (82,3 g; 0,264 mol) foram misturados em N,N’-dimetilacetamida (1 kg). A suspensão foi agitada e aquecida a 90-95°C. A solução obtida foi aquecida a 90-95°C durante 1 h, em seguida, N,N’-dimetilacetamida (cerca de 700 g) foi destilada sob vácuo. O resíduo deverá ter um conteúdo de água menor do que 0,5%, avaliado por titulação de Karl Fischer. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa (avaliada por 1H-RMN). O resíduo foi arrefecido a 30-35°C e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2- (acetilóxi)propanoil (98 g; 0,651 mol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, água foi adicionada (190 g). Após 1 h de agitação, a solução foi purificada por eluição em uma série de colunas, conforme descrito no Exemplo 4 para obter iopamidol (II) (219 g; 0,282 mol) como um sólido branco.
[131] Rendimento de 78%. O 1H-RMN, 13C-RMN, IR e MS são consistentes com a estrutura indicada.
[132] Um processo idêntico foi empregado com trimetilboroxina (III) (R3 = Me); o rendimento de iopamidol (II) foi de 75%. Exemplo 12: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um éster de ácido bórico
[133] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (IV) (200 g; 0,284 mol) em N,N- dimetilacetamida (800 g) foi aquecida a 60°C, obtendo uma solução, em seguida, borato de tri-n-butil (X = OR2, R2 = n-Bu) (137,2 g; 0,596 mol) foi adicionado. A solução foi agitada e aquecida a 105°C durante 2 h, em seguida, N,N- dimetilacetamida e n-butanol foram destilados sob vácuo coletando cerca de 730 g de destilado. Mais N,N- dimetilacetamida (95 g) foi adicionada à mistura de reação e destilada sob vácuo. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa (avaliada por 1H-RMN). O resíduo foi arrefecido à temperatura ambiente e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2-(acetilóxi) propanoil (85,5 g; 0,568 mol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, água (1,5 kg) foi adicionada, a desproteção dos grupos hidroxil e obtendo uma solução diluída adequada para a purificação cromatográfica. Após 1 h de agitação, a solução foi carregada sobre uma coluna de XAD® 1600 (4 L), a resina foi lavada com água (3 BV) e o ácido bórico contendo eluato, N,N-dimetilacetamida e butanol foram carregados sobre uma coluna de IRA743 (4,1 L) para DMAC, butanol e recuperação de ácido bórico. Acetil iopamidol foi eluído a partir de XAD 1600 com NaOH (0,20% em p/p; 5 BV), concentrado sob vácuo para um volume final de 2 L e hidrolisado em lote com NaOH a pH = 12 a 35°C durante 20-24 horas. A solução foi carregada sobre duas resinas de troca iônica (Amberjet® 1200 catiônico, 0,9 L; Relite® MG1 aniônico, 0,8 L). O eluato foi concentrado e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de 2-butanol para obter iopamidol (II) (159 g; 0,205 mol) como um sólido branco.
[134] Rendimento de 72%. O 1H-RMN, 13C-RMN, IR e MS são consistentes com a estrutura indicada.
[135] Um processo idêntico foi empregado com borato de trietil e borato de tri-n-propil. Exemplo 13: Preparação de iopamidol (II) a partir do Composto (IV) e utilizando um ácido bórico e álcool
[136] Com referência ao Esquema 3, 5-Amino-N,N’-bis [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenocarboxamida (IV) (200 g; 0,284 mol), n-BuOH (600 g, 8,10 moles) e ácido bórico (36,8 g, 0,60 mol) foram suspensos em N,N-dimetilacetamida (720 g) e aquecidos a 60°C, obtendo um solução homogênea. A solução foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 h e, em seguida, N,N- dimetilacetamida e n-butanol foram destilados sob vácuo ao longo de 4 h, coletando cerca de 1,1 kg de destilado. Neste ponto, a formação do intermediário (I) foi completa (avaliada por 1H-RMN). O resíduo foi arrefecido à temperatura ambiente e, sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil (85,28 g; 0,57 mol) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, água (1,5 kg) foi adicionada. Após 1 h de agitação, a solução foi carregada sobre uma coluna de XAD® 1600 (4 L), a resina foi lavada com água (3 BV) e o ácido bórico contendo eluato, DMAC e n-BuOH foram carregados sobre uma coluna de IRA743 (4,1 L) para DMAC, n-BuOH e recuperação do ácido bórico. Acetil iopamidol foi eluído a partir de XAD 1600 com NaOH (0,20% em p/p; 5 volumes de leito), concentrado sob vácuo para um volume final de 2 L e hidrolisado em lote com NaOH a pH = 12 e a 35°C. A solução foi carregada sobre duas resinas de troca iônica (Amberjet® 1200 catiônico, 0,9 L; Relite® MG1 aniônico, 0,8 L). O eluato foi concentrado e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de 2-butanol para obter iopamidol (II) (170 g; 0,218 mol) como um sólido branco. Rendimento de 77%. Exemplo 14: Procedimento: Uma síntese de um recipiente a partir de ácido 5-nitroisoftálico para Composto (V).
[137] Com referência ao Esquema 6, o ácido 5-nitro isoftálico (NIPA; 100 g; 0,47 mol) foi dissolvido em butanol (600 g), na presença de uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico monohidratado (9,01 g; 0,047 mol). A mistura foi aquecida a 125°C e a água foi removida azeotropicamente por destilação. O intermediário (VI) foi obtido com uma conversão quantitativa (> 98%). A solução homogênea foi hidrogenada sem isolamento na presença de 5% de Pd/C (3,0 g) como um catalisador. A suspensão obtida foi mantida sob agitação mecânica e purgada com lavagens de nitrogênio, ao fim do qual a reação de hidrogenação foi realizada a uma temperatura compreendida entre 50 e 70°C. A reação foi completa em 4-8 horas (132,76 g; 0,453 mol). Um fluxo de nitrogênio foi passado através do recipiente de reação para lavar qualquer gás de hidrogênio, o catalisador foi filtrado e a solução obtida transferida para um novo reator.
[138] No que diz respeito à amidação, a reação foi realizada por dois métodos alternativos. i) Amidação empregando metanol como um co-solvente:
[139] Serinol em excesso ligeiro (94,84 g; 1,04 mol) foi carregado para a mistura hidrogenada, contendo 132,76 g de (VII). A solução foi concentrada, removendo a água gerada na etapa anterior e a maior parte do butanol.
[140] A mistura foi arrefecida, metanol (524 g) foi adicionado e a temperatura foi aumentada para 55-60°C. Uma solução de metilato de sódio (21,19 g; 0,118 mol) em metanol foi adicionada gota a gota, e mantida a esta temperatura até conversão completa (7-10 horas). A mistura foi arrefecida a 15°C e mantida durante 3 h e, em seguida, o sólido foi filtrado, obtendo um sólido branco (V), que foi lavado com metanol. O sólido obtido foi diretamente redissolvido em água e transferido para um reactor para a próxima reação de iodação. Rendimento com base em um sólido seco = 95%. ii) Amidação pura, com um excesso de serinol:
[141] A mistura hidrogenada, contendo (VII) (132,76 g; 0,45 mol) foi arrefecida à temperatura ambiente e um excesso de serinol (247,40 g; 2,72 moles) foi adicionado. A solução foi concentrada, removendo azeotropicamente a mistura de água/butanol a 100°C sob vácuo. A mistura foi aquecida a 125°C durante um período de 4-6 horas, em seguida, arrefecida a 70-80°C. Água (929,3 g) foi carregada para o reator. A solução diluída assim obtida foi carregada sobre uma série de duas colunas, a primeira foi uma resina acídica fraca (carboxílico, 700 mL) para recuperar seletivamente e reciclar o serinol, a segunda foi uma resina aniônica (amina terciária, 50 mL) para purificar a solução (V).
[142] Procedimento para iodação: com (V) proveniente do processo de co-solvente: ia) O sólido úmido (735 g; 2,05 moles) foi redissolvido em água (7 L), o metanol residual foi destilado, aquecimento a 70-75°C, em seguida, a solução foi aquecida a 70-90°C e ácido sulfúrico (106 g; 1,03 mol) foi carregado. ICI (1919 g; 6,65 moles) foi adicionado gota a gota ao longo de 1,5 h. (IV) começou a precipitar e a suspensão foi aquecida durante 6-8 h. A suspensão foi arrefecida à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado, obtendo um sólido branco. Rendimento de 92%. iia) Iodação com (V) proveniente de procedimento puro:
[143] A solução proveniente da amidação foi concentrada, aquecida a 70-90°C e ácido sulfúrico foi carregado. O procedimento foi como descrito acima.
[144] As sínteses de iopamidol (II) foram, em seguida, realizadas de acordo com o Esquema 3, ou a qualquer um dos Exemplos anteriores.
Claims (30)
1. Processo para a preparação de iopamidol (II), caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte reação:
em que X é OR2 ou R3, e em que R2 e R3 são um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n- butil, sec-butil, t-butil e fenil; e compreendendo as seguintes etapas: a) reagir o Composto (I) com o agente de acilação de cloreto de (S)-2-(acetilóxi)propanoil em um meio de reação para obter o derivado de N-(S)-2-(acetilóxi)propanoil do Composto (I); b) hidrolisar o intermediário a partir da etapa a) com uma solução aquosa a um pH compreendido entre 0 a 7 por adição de água ou uma solução alcalina diluída, liberando as hidroxilas a partir dos grupos de proteção contendo boro, obtendo uma mistura aquosa compreendendo o derivado de acetilóxi do Composto (II) e o derivado de boro hidrolisado; c) hidrólise alcalina do derivado de acetilóxi do Composto (II) para restabelecer o grupo (S)-2- (hidróxi)propanoil para obter iopamidol (II) d) recuperar o derivado de boro hidrolisado.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é OR2.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é R3.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido meio de reação na etapa a) é um solvente orgânico, anidro.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido meio de reação na etapa a) é selecionado a partir do grupo que consiste em N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N- dietilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, N- metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, tetrametiluréia, N,N'- dimetiletilenouréia (DMEU) e N,N'-dimetilpropilenouréia (DMPU), opcionalmente em mistura com um co-solvente.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreender ainda recuperar o derivado de boro após a etapa b).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a recuperação do derivado de boro é realizada por cromatografia ou por extração de co- solvente.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido Composto de fórmula (I) é preparado a partir do Composto de fórmula (IV), de acordo com a seguinte reação:
linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n- butil, sec-butil, t-butil e fenil; e compreendendo: reagir o Composto de fórmula (IV) com um de um ácido bórico em um álcool R2OH ou um borato éster B(OR2)3, em que R2 é como definido acima, para fornecer o Composto de fórmula (I), em que X é OR2; ou reagir o Composto de fórmula (IV) com um ácido borônico R3-B(OH)2, ou uma boroxina de fórmula (III):
para fornecer o Composto de fórmula (I), em que X é R3.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um borato éster B(OR2)3 é usado.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o borato éster é selecionado a partir do grupo consistindo em: borato de tri-n-butil, borato de tri-n-propil e borato de tri-etil.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um ácido borônico R3B(OH)2 ou uma boroxina (III) é usado.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o ácido borônico é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido fenilborônico, ácido tolilborônico e ácido butilborônico ou a boroxina (III) é selecionada a partir do grupo que consiste em tri- fenilboroxina e tri-metilboroxina.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que compreende a recuperação do ácido borônico por extração de co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente orgânico imiscível em água selecionado no grupo que consiste em: 4-metil-2-pentanona, 2-pentanona, 3-pentanona, dibutil éter, 2-metil- tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é um processo de um recipiente.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido Composto de fórmula (IV) é preparado submetendo à iodação do seguinte composto (V):
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido Composto (V) é preparado de acordo com o seguinte esquema de reação:
em que: i) ácido 5-nitroisoftálico é tratado com um álcool R1OH, em que R1 é um C1-C4 alquil linear ou ramificado, para fornecer o diéster correspondente; ii) o grupo 5-nitro é reduzido ao grupo 5-Amino correspondente para fornecer o Composto (VII); iii) o diéster é reagido com 2-amino-1,3-propanodiol para fornecer o Composto (V).
17. Processo para a preparação de iopamidol (II), caracterizado pelo fato de ser de acordo com o seguinte esquema de reação:
em que: i) ácido 5-nitroisoftálico (5-NIPA) é tratado com um álcool R1OH, em que R1 é um C1-C4 alquil linear ou ramificado, para fornecer o diéster (VI); ii) o grupo 5-nitro é reduzido para fornecer o Composto (VII); iii) o diéster é reagido com 2-amino-1,3-propanodiol para fornecer a 5-amino-N,N’-bis[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-1,3-benzenodicarboxamida (V); iv) o Composto (V) é iodado nas posições 2,4,6 para fornecer a 5-amino-N,N’-bis[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenodicarboxamida (IV); v) o Composto (V) é tratado com ácido bórico ou um derivado do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 13, para fornecer o Composto de fórmula (I); vi) o Composto de fórmula (I) é transformado em iopamidol (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 15.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 15 a 17, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a purificação e isolamento de iopamidol (II).
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a referida purificação é para grau farmacêutico.
20. Composto, para um processo de preparação de iopamidol (II) conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I),
em que X é OR2 ou R3, e em que R2 e R3 são um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n- butil, sec-butil, t-butil e fenil.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que X é selecionado no grupo que consiste em: fenil, fenil substituído por metil, metil e butil.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que X é fenil.
23. Uso do Composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 21 ou 22, e derivado de acetilóxi do mesmo, caracterizado pelo fato de ser como intermediário nas sínteses de Iopamidol (II).
24. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de boro hidrolisado é um ácido borônico R3-B(OH)2, R3 sendo selecionado do grupo que consiste em: C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquil, C6-aril, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, t-butil e fenil.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a recuperação do derivado de boro a partir de uma mistura aquosa compreende as seguintes etapas: - misturar a mistura aquosa com o solvente orgânico immiscível em água em uma relação em peso com o ácido borônico compreendida entre 1:10 a 1:20, - adicionar uma solução aquosa para um pH final compreendido entre 0 a 7 e - separar o ácido borônico para a fase orgânica imiscível em água e recuperar a fase orgânica imiscível em água.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o ácido borônico de fórmula R3-B(OH)2 é utilizado para a proteção de diol ou é formado após a hidrólise.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado no grupo que consiste em: 4-metil-2- pentanona (MIBK), 3-pentanona, 2-pentanona, dibutil éter, 2- metil-tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter, metil isopropil cetona, metil isopentil cetona, acetato de etil, acetato de butil, acetato de pentil, acetato de isopentil, acetato de isopropil.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a relação entre o ácido borônico e o solvente imiscível em água (o solvente de extração) é compreendida entre 1:13 a 1:16 (p/p).
29. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R3 é metil, butil e fenil, opcionalmente substituído com metil.
30. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 e 27 a 28, caracterizado pelo fato de que a divisão do ácido borônico para a fase orgânica é realizada em lotes ou de um modo contínuo.
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