JP7357388B2 - 造影剤イオメプロールの製造方法 - Google Patents
造影剤イオメプロールの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7357388B2 JP7357388B2 JP2021539320A JP2021539320A JP7357388B2 JP 7357388 B2 JP7357388 B2 JP 7357388B2 JP 2021539320 A JP2021539320 A JP 2021539320A JP 2021539320 A JP2021539320 A JP 2021539320A JP 7357388 B2 JP7357388 B2 JP 7357388B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iomeprol
- inorganic
- reaction
- bis
- dihydroxypropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
前記内容の合成工程は、以下の通りである(スキーム1)。
本発明のイオメプロールの製造方法は、5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))に、N-アルキル化剤、塩化カルシウム、メタノールを添加して、N-メチル化反応を行う工程を含む。
本発明の製造方法は、具体的に、下記スキーム3のような工程から構成される。
イオメプロールの製造
5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))5g(1当量)と塩化カルシウム3.6g(5当量)をメタノール25gに一緒に加えた後、60分間、室温又は70℃で還流することにより溶解させた。
溶液の温度を10℃~15℃に冷却後、水酸化カルシウム0.3g(0.62当量)を加え、続いて1時間同じ温度で撹拌した。
硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、反応が終了するまで同じ温度で3時間撹拌した。
反応終了後、酸性化のためにHCl(35%)1mLを加え、2-ブタノール25mgを加え、2時間、70~80℃の温度で撹拌した。次に、混合物を冷却し、ろ過し、2-ブタノールで洗浄して、粗製イオメプロールを得た。
前記粗製イオメプロールをメタノール25mL、水10mLの混合液に加えた後、温度を50℃に上げてそれらを溶解し、次に2-ブタノール20mLを加え、90℃で3時間還流した。次に混合物を室温に冷却して、生成された結晶をろ過した。
2-ブタノールで洗浄後、減圧下、90℃で12時間乾燥して、イオメプロール4.17g(HPLC:99.3%)を得た。
イオメプロールの製造
5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))5g(1当量)と塩化カルシウム3.6g(5当量)をメタノール25gに一緒に加え、次に30分間、室温又は70℃で還流することにより溶解させた。
溶液の温度を0~5℃に冷却後、水酸化カルシウム0.3g(0.62当量)を加えた後、1時間同じ温度で撹拌した。
硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、反応が終了するまで同じ温度で7時間撹拌した。
反応終了後、酸性化のためにHCl(35%)1mLを加え、2-ブタノール30mLを加え、2時間、70~80℃の温度で撹拌した。次に、混合物を濾過し、て2-ブタノールで洗浄して、粗製イオメプロールを得た。
前記粗製イオメプロールをメタノール25mL、水10mLの混合液に加えた青t、温度を50℃上げてそれらを溶解し、次に2-ブタノール20mLを加え、90℃で3時間還流した。次に混合物を室温に冷却して、生成された結晶をろ過した。
2-ブタノールで洗浄後、減圧下、90℃で12時間乾燥して、イオメプロール4.21g(HPLC:99.1%)を得た。
5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))をメタノール25gに加え、30分間還流した。
前記混濁溶液の温度を10℃~15℃に冷却後、水酸化カルシウム0.3g(0.62当量)を加え、続いて1時間同じ温度で撹拌した。
硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、同じ温度で5時間撹拌した。
HPLCによる反応性検討の結果、イオメプロールの合成が5%進行し、5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))が90%以上残り、反応性が非常に低いことが分かった。
5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))と塩化カルシウム3.6gをメタノール25gに加え、30分間還流することにより溶解させた。
前記溶液の温度を10℃から15℃に冷却後、硫酸ジメチル2.48g(3当量)を反応液に加え、同じ温度で5時間撹拌した。
HPLCによる反応性検討結果、イオメプロールの合成が0.5%進行し、5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(式(1b))が99%以上残り、反応性が非常に低いことが分かった。
Claims (7)
- 5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドに、N-メチル化剤、無機塩基、無機塩化物及び溶媒を添加して、N-メチル化反応を行う工程を含み、
5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド1当量に基づいて、無機塩基である水酸化カルシウム0.6~0.7当量及び無機塩化物である塩化カルシウム2~10当量を用いることを特徴とするイオメプロールの製造方法。 - N-メチル化剤が、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド1当量に基づいて、N-メチル化剤1~10当量が用いられることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 溶媒が、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノール又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 5-(2-ヒドロキシアセトアミド)-N,N’-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドに対する溶媒の重量比が、4~10倍であることを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- N-メチル化反応から得られた生成物に結晶化溶媒を添加することにより、前記生成物を結晶化する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載のイオメプロールの製造方法。
- 結晶化溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール又はそれらの組合わせからなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする請求項6に記載のイオメプロールの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180110628A KR102128423B1 (ko) | 2018-09-17 | 2018-09-17 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
KR10-2018-0110628 | 2018-09-17 | ||
PCT/KR2019/008008 WO2020060010A1 (ko) | 2018-09-17 | 2019-07-02 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021535933A JP2021535933A (ja) | 2021-12-23 |
JPWO2020060010A5 JPWO2020060010A5 (ja) | 2022-07-05 |
JP7357388B2 true JP7357388B2 (ja) | 2023-10-06 |
Family
ID=69887351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021539320A Active JP7357388B2 (ja) | 2018-09-17 | 2019-07-02 | 造影剤イオメプロールの製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11396490B2 (ja) |
EP (1) | EP3854780B1 (ja) |
JP (1) | JP7357388B2 (ja) |
KR (1) | KR102128423B1 (ja) |
CN (1) | CN113166040B (ja) |
ES (1) | ES2966931T3 (ja) |
WO (1) | WO2020060010A1 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000505820A (ja) | 1997-05-30 | 2000-05-16 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | 5―[アセチル(2,3―ジヒドロキシプロピル)アミノ]―n,n′―ビス(2,3―ジヒドロキシプロピル)―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 |
JP2002531432A (ja) | 1998-11-27 | 2002-09-24 | ブラッコ インターナショナル ベースローテン フェンノートシャップ | N,n′−ビス〔2,3−ジヒドロキシプロピル〕−5−〔(ヒドロキシアセチル)メチルアミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法 |
JP2011509943A (ja) | 2008-01-14 | 2011-03-31 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | イオシメノールを調製するためのプロセス |
WO2017077710A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Innovative preparation and crystallization of iosimenol |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
AU618535B2 (en) | 1987-05-22 | 1992-01-02 | Bracco International B.V. | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo-or tribromo-benzoic acid derivatives |
IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
AU6311299A (en) | 1998-07-08 | 2000-02-01 | Broadcom Corporation | Network switching architecture with multiple table synchronization, and forwarding of both IP and IPX packets |
IT1403988B1 (it) * | 2010-07-15 | 2013-11-08 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di agenti di contrasto. |
CN102276498B (zh) * | 2011-06-08 | 2013-10-30 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种新的三碘苯类化合物造影剂 |
CN102363600B (zh) * | 2011-10-24 | 2013-07-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘美普尔的制备方法 |
CN110229079A (zh) * | 2012-11-12 | 2019-09-13 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | X-射线造影剂中间体的制备 |
KR101833334B1 (ko) * | 2016-04-29 | 2018-02-28 | (주)유케이케미팜 | 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법 |
CN107253918A (zh) | 2017-07-27 | 2017-10-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种制备碘美普尔的新方法 |
-
2018
- 2018-09-17 KR KR1020180110628A patent/KR102128423B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-02 JP JP2021539320A patent/JP7357388B2/ja active Active
- 2019-07-02 ES ES19863355T patent/ES2966931T3/es active Active
- 2019-07-02 CN CN201980075616.6A patent/CN113166040B/zh active Active
- 2019-07-02 WO PCT/KR2019/008008 patent/WO2020060010A1/ko unknown
- 2019-07-02 EP EP19863355.4A patent/EP3854780B1/en active Active
- 2019-07-02 US US17/276,864 patent/US11396490B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000505820A (ja) | 1997-05-30 | 2000-05-16 | ブラッコ・エッセ・ピ・ア | 5―[アセチル(2,3―ジヒドロキシプロピル)アミノ]―n,n′―ビス(2,3―ジヒドロキシプロピル)―2,4,6―トリヨード―1,3―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 |
JP2002531432A (ja) | 1998-11-27 | 2002-09-24 | ブラッコ インターナショナル ベースローテン フェンノートシャップ | N,n′−ビス〔2,3−ジヒドロキシプロピル〕−5−〔(ヒドロキシアセチル)メチルアミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法 |
JP2011509943A (ja) | 2008-01-14 | 2011-03-31 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | イオシメノールを調製するためのプロセス |
WO2017077710A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Innovative preparation and crystallization of iosimenol |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
INVESTIGATIVE RADIOLOGY,1990年,25(Suppl. 1),S100-S101,DOI 10.1097/00004424-199009001-00046 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021535933A (ja) | 2021-12-23 |
CN113166040A (zh) | 2021-07-23 |
KR102128423B1 (ko) | 2020-07-01 |
KR20200032280A (ko) | 2020-03-26 |
EP3854780C0 (en) | 2023-10-18 |
CN113166040B (zh) | 2023-10-24 |
US20220024857A1 (en) | 2022-01-27 |
ES2966931T3 (es) | 2024-04-25 |
EP3854780B1 (en) | 2023-10-18 |
WO2020060010A1 (ko) | 2020-03-26 |
EP3854780A1 (en) | 2021-07-28 |
EP3854780A4 (en) | 2022-06-15 |
US11396490B2 (en) | 2022-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5305248B2 (ja) | 新規ナテグリニド結晶 | |
JP6140175B2 (ja) | 3,5−二置換−2,4,6−トリヨード芳香族アミン化合物の製造のためのヨウ素化方法 | |
JP4933253B2 (ja) | イオヘキソールの製造方法 | |
JP7357388B2 (ja) | 造影剤イオメプロールの製造方法 | |
JP3780002B2 (ja) | イオヘキソールの製法 | |
TW201831441A (zh) | 一鍋法製備有機碘化化合物之方法 | |
CZ296096B6 (cs) | Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu | |
BRPI0620543A2 (pt) | processo para a produção de iohexol | |
RU2795091C2 (ru) | Способ получения контрастного агента йомепрола | |
JPWO2011001976A1 (ja) | スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−l−セリンの製造法 | |
KR101833334B1 (ko) | 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법 | |
EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
CA2930089C (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
JP5200245B2 (ja) | Dl−バリンラセミ化合物の光学分割方法。 | |
US20220348542A1 (en) | Process for synthesizing apremilast | |
JP4402500B2 (ja) | イオパミドールの精製方法 | |
JP2856331B2 (ja) | 2,2‐ジアミノ‐1,1‐ビナフチルの製造法 | |
KR20190119299A (ko) | X선 조영제 이오버솔의 제조방법 | |
JP2005023081A (ja) | アルブチン結晶及びその製造方法 | |
KR960007801B1 (ko) | 비이온성 요오드 치환 x선 조영물의 제조방법 | |
KR20100079285A (ko) | 크로토닉산 유도체의 제조방법 | |
JP3547497B2 (ja) | ベンゾチアゾロン化合物の製造方法 | |
CN114920651A (zh) | 一种(s)-4,4-二甲基-2-戊胺盐酸盐的合成方法 | |
JP2006045138A (ja) | 1−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法 | |
BE539965A (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220627 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220627 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230425 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230808 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230828 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357388 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |