KR20190119299A - X선 조영제 이오버솔의 제조방법 - Google Patents

X선 조영제 이오버솔의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X선 조영제 이오버솔의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드[화학식 9]에 무기염기, 염화물 등을 첨가하고 N-알킬화 반응을 수행함으로써, 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 이온교환수지 처리없이 용이하게 분리 제거할 수 있고, 반응 불순물을 최소화할 수 있는 X선 조영제 이오버솔의 제조방법에 관한 것이다.

Description

X선 조영제 이오버솔의 제조방법{METHOD FOR PREPARING TRIIODOISOPHTHALAMIDE X-RAY CONTRAST MEDIA IOVERSOL}
본 발명은 X선 조영제 이오버솔의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드[화학식 9]에 무기염기, 염화물 등을 첨가하고 N-알킬화 반응을 수행함으로써, 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 이온교환수지 처리없이 용이하게 분리 제거할 수 있고, 반응 불순물을 최소화할 수 있는 X선 조영제 이오버솔의 제조방법에 관한 것이다.
이오버솔은 미국 Mallinckrodt, Inc. 에서 개발된 트리아이오도이소프탈아미드 X선 조영제로서 다양한 혈관 조영술에 쓰이고 있는 약제이며, 미국 등록특허 제4396598호에 처음 개시 되었고, 하기 화학식 1a의 구조를 갖는 비이온성 조영제이다.
Figure pat00001
국제특허공개공보 제1997-027172호 A1에 기재된 바에 의하면, 현재 이오버솔의 제조는 N,N'-비스(2,3-디히드록시 프로필)-2,4,6-트리아이오도-5-아미노이소프탈아미드(하기 화학식 1)를 출발물질로 하여, 4단계로 진행되는 반응을 통하여 합성한다(반응식 1 참조). 이 반응은 아세톡시아세틸클로라이드(AAC)와 브로모에틸아세테이트(BEA)등의 비경제적인 원료를 사용하고, 최종 제품의 정제 공정으로 이온교환수지를 사용하기에 원료비가 상승하게 되는 단점이 있다. 또한, 기존의 상업적 제조 공정에서는 1,1,1,2-트리클로로에탄(TCE), 디메틸설폭사이드 및 아밀아세테이트와 같은 몇몇 고가의 반응용매의 사용을 필요로 하는데, 이러한 용매는 회수 및 다른 제조 공정에 있어 작업의 어려움이 따른다.　특히 TCE는,　염소화된 용매로써 사용상에 위험요소가 있는 용매이다. 따라서, 보다 저렴하고 친환경적인 원료를 사용하는 개선된 이오버솔(화학식 1a)의 제조 방법이 필요하다고 기술되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
국제특허공개공보 제1997-027172호 A1에는 상기 반응식 1의 개선공정으로 다음과 같은 반응식 2가 기재되어 있다. 극성 비양자성 용매 하에서 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도-5-아미노이소프탈아미드(화학식 1)를 클로로아세틸클로라이드(CAC)와 혼합하고, 이 반응으로 얻어진 화합물을 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하고, 히드록시에틸을 생성할 수 있는 N-알킬화제 에틸렌옥사이드를 사용함으로써, 기존에 사용된 고가의 BEA와 아밀아세테이트를 사용하지 않고 새로운 중간체를 이용하여 최종 목적물인 이오버솔(화학식 1a)을 얻는 제조방법이다(반응식 2 참조).
[반응식 2]
Figure pat00003
이러한 반응은 물을 이용하기 때문에 원료비용 및 친환경적인 이점이 있으나, 반응 후 물을 증류해야 한다는 점에서 경제적 효율이 낮으며, 제조 공정에서 발생하는 불순물인 무기염이 물에 잘 용해되기 때문에, 수용성 화합물인 이오버솔로부터 이를 분리 및 제거하는 것이 매우 까다로워 이온교환 수지를 사용해야 한다는 경제적 단점이 있다.
국제특허공개공보 제2008-104853호 A1에 기재된 하기 반응식 3에서는, 반응 중간체인 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-(2-클로로아세트아미도)-2,4,6-트리요오드이소프탈아미드(화학식 8)가, N-메틸피롤리돈(NMP)과 메탄올을 사용하는 제조방법을 통해 합성된다.
[반응식 3]
Figure pat00004
상기 반응식 3에서는 원료의 추가 없이 메탄올의 첨가만으로 반응이 이루어지며, N-메틸피롤리돈(NMP)은 반응 후 회수가 쉬워 경제적 효율을 높일 수 있다고 기재되어 있다. 그러나 마지막 반응용매로 물을 사용하며 이오버솔의 순도가 93% 이하로 낮게 얻어진다. 이를 해결하기 위해 상기 특허에서도 이온교환 수지를 사용하여 무기염의 분리 제거 및 반응 불순물의 제거 또한 함께 이루어져 순도를 높일 수 있으나, 경제성이 떨어지고 장치설비를 필요로 하는 단점이 있다.
따라서, 상기에서 기술한 제조 공정에서 발생하는 무기염 및 반응 불순물을 최소화하면서, 제조 시간을 단축하여 경제성을 확보할 수 있는 제조 기술을 필요로 하고 있다.
본 발명은, 상업적으로 판매되고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에 무기염기, 염화물 등을 첨가하고 N-알킬화 반응을 수행함으로써, 기존의 제조 시간을 단축하면서 반응 중에 생성되는 무기염을 용이하게 분리 제거할 수 있고, 반응 불순물을 최소화할 수 있는 X선 조영제 이오버솔의 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에, N-알킬화제, 무기염기, 염화물, 용매 및 물을 첨가하여 N-알킬화 반응을 수행하는 단계를 포함하는, X선 조영제 이오버솔의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 X선 조영제의 제조방법에 따르면, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에 N-알킬화제, 무기염기, 염화물, 용매 및 물을 첨가하여 N-알킬화 반응을 수행함으로써, 반응용매의 수분을 조절하여 반응시간을 줄이고, 제조 과정 중에 생성되는 무기염이 반응용매 및 결정화 용매에 용해되도록 하여, 별도의 이온교환 수지를 이용하지 않고도 효과적으로 무기염을 분리 제거하면서 97% 이상의 고순도 이오버솔을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 X선 조영제 이오버솔의 제조방법은, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(하기 화학식 9)에, N-알킬화제, 무기염기, 염화물, 용매 및 물을 첨가하여 N-알킬화 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 4와 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00005
본 발명의 X선 조영제인 이오버솔(화학식 1a)을 제조하기 위한 반응물로 사용되는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)는 5-(아세톡시아세틸아미노)-N,N'-비스(2,3-디아세톡시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아마이드(화학식 3)를 가수분해하여 얻을 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 3 화합물의 제조방법은 미국 등록특허 제4396598호, 국제특허공개공보 제1997-027172호 A1 및 미국등록특허 제5371278호에 개시되어 있다.
보다 구체적으로는, 제조한 화학식 3 화합물을 메탄올에 녹인 후, 산 촉매 하에서 25℃내지 65℃에서 가수분해하여 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)를 얻을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 용매는 화학식 3 화합물의 부피/무게 비로 1배 내지 10배이며, 바람직하게는 6배이다. 산 촉매로는 염산 또는 황산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 황산을 사용할 수 있다.
가수분해 되어 생성되는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)는 반응 용매인 메탄올에 용해되지 않고 결정으로 석출되므로, 추가 추출공정 및 정제 없이 고순도의 결정체로 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 제조된 또는 상업적으로 판매되고 있는 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)에 N-알킬화제, 무기염기, 염화물, 용매 및 물을 첨가하여 N-알킬화 반응을 수행함으로써 X선 조영제인 이오버솔(화학식 1a)을 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 먼저 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 메탄올과 같은 용매에, 화학식 9 화합물을 수산화 칼슘 등과 같은 무기염기를 같이 넣고 용해시킬 수 있다. 이후 반응액에 소량의 물과 염화물(예컨대, 염화칼슘)을 첨가한 후, N-알킬화제인 브로모에탄올을 반응 용매에 용해시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 N-알킬화제는 클로로에탄올, 브로모에탄올, 클로로아세테이트, 브로모아세테이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 브로모에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 N-알킬화제 1 당량 이상, 2 당량 이상, 3 당량 이상 또는 4 당량 이상을 사용할 수 있고, 10 당량 이하, 9 당량 이하, 8 당량 이하 또는 7 당량 이하를 사용할 수 있으며, 예컨대 1 내지 10 당량, 2 내지 8 당량 또는 3 내지 6 당량을 사용할 수 있다. N-알킬화제의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응이 불충분하게 일어날 수 있으며 반응시간이 증가할 수 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수산화칼슘을 사용할 수 있다. 수산화칼슘 등과 같은 무기염기는 반응 부생성물로서 무기염과 물을 생성하며, 상기 무기염으로는 추후에 첨가되는 염화물, 예컨대 염화칼슘과 동일한 칼슘염이 생성되는데, 이는 반응 용매 및 결정화 용매에 잘 녹으므로, 이온교환수지를 사용하지 않고 효과적으로 무기염을 제거할 수 있게 되어, 고순도의 이오버솔(화학식 1a)을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9) 1 당량을 기준으로 무기염기 1 당량 이상, 2 당량 이상 또는 3 당량 이상을 사용할 수 있고, 10 당량 이하, 8 당량 이하, 6 당량 이하 또는 3 당량 이하를 사용할 수 있으며, 예컨대 1 내지 10 당량, 1 내지 8 당량, 1 내지 5 당량 또는 1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 당량, 보다 바람직하게는 1.5 당량을 사용할 수 있다. 무기염기의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응속도에 문제가 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 불순물이 증가하는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 염화물로는 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염화칼슘을 사용할 수 있다. 염화물을 첨가하지 않고 이오버솔을 제조하는 경우, 반응이 잘 이루어지지 않아 반응물인 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)가 많이 잔류하게 될 수 있는데, 잔류한 반응물인 화학식 9 화합물은 이오버솔과 유사한 구조식을 갖고 있으므로, 반응이 종료된 후에 이를 제거하는 것은 매우 어렵다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9) 1 당량을 기준으로 염화물 1 당량 이상, 3 당량 이상, 또는 4 당량 이상을 사용할 수 있고, 10 당량 이하, 8 당량 이하 또는 7 당량 이하를 사용할 수 있으며, 예컨대 1 내지 10 당량, 1 내지 8 당량, 3 내지 10 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 4당량, 보다 바람직하게는 6당량을 사용할 수 있다. 염화물의 함량이 너무 많은 경우 반응시간이 증가하게 되며, 함량이 너무 적거나 없는 경우에는 불순물이 증가하여 이오버솔의 수율이 낮아지거나, 반응이 종결되지 않을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 상기 염화물과 함께 소량의 물을 첨가할 수 있으며, 예컨대 용매에 대한 물의 부피%는 1 부피% 이상, 2 부피% 이상, 3 부피% 이상, 5 부피% 이상, 10 부피% 이상 또는 14 부피% 이상일 수 있고, 20 부피% 이하, 18 부피% 이하, 15 부피% 이하, 10 부피% 이하, 8 부피% 이하 또는 5 부피% 이하일 수 있고, 예를 들어 1 내지 20 부피%, 1 내지 17 부피%, 1 내지 10 부피%, 1 내지 8 부피%일 수 있고, 바람직하게는 1.5 내지 6 부피%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 부피% 가 되도록 첨가할 수 있다.
반응용매에 적절한 양의 수분을 첨가함으로써 반응에서 발생하는 불순물을 최소화 할 수 있다. 물의 함량이 상기 수치범위보다 많은 경우 반응시간은 빨라지나 O-알킬화된 불순물이 더 많이 생성될 수 있으며, 물의 함량이 상기 수치범위보다 적은 경우에는 전체적인 불순물 함량이 증가하여 이오버솔의 순도가 낮아지고, 반응시간이 매우 느려질 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매로는 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 디메틸설폭사이드(DMSO), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서는, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)에 대한 용매의 무게비는 1배 이상, 3배 이상, 또는 4배 이상일 수 있고, 10배 이하, 9배 이하 또는 7배 이하일 수 있으며, 예컨대 1 내지 10배, 3 내지 9배, 5배 내지 7배일 수 있다. 용매의 함량이 상기 수치 범위보다 적은 경우 반응이 불충분하게 일어날 수 있고, 함량이 상기 수치 범위보다 많은 경우 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 제조방법은 상기 N-알킬화 반응으로부터 얻어진 생성물에 결정화 용매를 첨가하여 상기 생성물을 결정화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 노르말부탄올, 2-부탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다. 상기 결정화 용매는 무기염의 효과적인 제거를 위한 것으로서, 건조 공정 시간을 단축함과 동시에 잔류 용매에 대한 영향이 적은 것을 선택할 수 있다.
특별히 한정하지 않으나, 상기 결정화 단계에서는 N-알킬화 반응 종결 후에, 염산(HCl) 등을 첨가하여 산성화시킨 후, 결정화 용매를 첨가하여 상온 내지 70℃의 온도에서 2시간 내지 24시간 교반할 수 있다. 그 후, 결정을 여과하고, 결정화 용매로 충분히 세척하고, 50~90℃에서 감압건조할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1.
5-(2- 히드록시아세트아미도 )- N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6- 트리아이오도이소프탈아미드(화학식 9)의 제조
5-(아세톡시아세틸아미노)-N,N’-비스(2,3-디아세톡시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아마이드 200g을 메탄올 1200mL에 용해시킨 후, 상온에서 황산 20mol%를 적가하였다. 이를 교반하면서 반응 온도를 환류될 때까지 승온한 후, 24시간 동안 반응한다. 이후 5시간 동안 1기압에서 용매를 증류하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 뒤, 결정을 여과하고 메탄올 200mL로 세척하였다. 여과된 결정을 50℃에서 감압 건조하여 흰색의 고체 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 203g(수율: 93%)을 얻었다.
실시예 2
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)과 수산화칼슘 0.72g(1.5당량)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 염화칼슘 4.3g(6당량)과 물 5mL를 첨가하고, 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 반응액에 넣고 반응이 종료될 때까지 상온에서 1일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 250mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 4.8g(HPLC: 97.0%)을 얻었다.
실시예 3.
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)과 수산화칼슘 0.72g(1.5당량)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 염화칼슘 4.3g(6당량), 물 1mL을 첨가하여 용해시킨 후, 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 넣어 반응이 종료될 때까지 상온에서 1.5일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 250mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 5.1g(HPLC: 97.2%)을 얻었다.
실시예 4.
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)과 수산화칼슘 0.48g(1당량)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 염화칼슘 4.3g(6당량), 물 5mL을 첨가하여 용해시킨 후, 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 넣어 반응이 종료될 때까지 상온에서 2일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 300mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 5.0g(HPLC: 97.7%)을 얻었다.
비교예 1.
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)을 수산화칼슘 0.72g(1.5당량)과 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 염화칼슘 4.3g(6당량)을 첨가하여 용해시킨 후, 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 넣어 반응이 종료될 때까지 상온에서 7일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 250mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 4.7g(HPLC: 52.8%)을 얻었다.
비교예 2.
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)을 수산화칼슘 0.72g(1.5당량)과 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 이후 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 반응액에 넣고 반응이 종료될 때까지 상온에서 7일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 250mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 4.4g(HPLC: 20.4%)을 얻었다.
비교예 3.
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)을 메탄올 20mL에 수산화리튬 1수화물 0.41g(1.5당량)과 같이 용해시켰다. 물 1mL와 염화칼슘 4.3g(6당량)을 첨가하고, 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 반응액에 넣은 후 반응이 종료될 때까지 상온에서 6일간 교반하였다. 반응종결 후, HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 노르말부탄올 100mL 넣어 결정화하였다. 여과하여 노르말부탄올로 충분히 세척 후, 90℃에서 감압건조 하여 이오버솔 4.9g(HPLC: 96.3%)을 얻었다.
비교예 4
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)과 수산화칼슘 0.38g(0.8당량)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 염화칼슘 4.3g(6당량), 물 1mL을 첨가하여 용해시킨 후, 브로모에탄올 3.2g(4당량)을 넣어 반응이 종료될 때까지 상온에서 4일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 300mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 5.0g(HPLC: 88.1%)을 얻었다.
비교예 5
N,N '- 비스 (2,3-디히드록시프로필)-5-(N-(2- 히드록시에틸 ) 글라이콜아미도 )-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드(이오버솔)의 제조
실시예 1에서 제조한 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 5g(1당량)과 수산화칼슘 0.72g(1.5당량)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 30mL에 같이 용해시켰다. 염화칼슘 4.3g(6당량), 물 1mL을 첨가하여 용해시킨 후, 브로모에탄올 1.6g(2당량)을 넣어 반응이 종료될 때까지 상온에서 4일간 교반하였다. 반응종결 후 HCl(35%) 1mL를 첨가하여 산성화시키고, 메탄올 10mL, 에탄올 250mL 넣고 2시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각하여 결정화하였다. 여과하여 에탄올로 세척 후, 50℃에서 감압건조 하여 이오버솔 4.8g(HPLC: 95.3%)을 얻었다.

Claims (12)

  1. 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에,
    N-알킬화제, 무기염기, 염화물, 용매 및 물을 첨가하여 N-알킬화 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 이오버솔의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, N-알킬화제는 클로로에탄올, 브로모에탄올, 클로로아세테이트, 브로모아세테이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이오버솔의제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 N-알킬화제 1 내지 10 당량을 사용하는, 이오버솔의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 무기염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이오버솔의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 무기염기 1 내지 10 당량을 사용하는, 이오버솔의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 염화물은 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, X선 조영제의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 1 당량을 기준으로 염화물 1 내지 10 당량을 사용하는이오버솔의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 용매에 대한 물의 부피%는 1 내지 20 부피%인, 이오버솔의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 용매는 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸아세트아마이드(DMAc), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이오버솔의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 5-(2-히드록시아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드에 대한 용매의 무게비는 1 내지 10배인, 이오버솔의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, N-알킬화 반응으로부터 얻어진 생성물에 결정화 용매를 첨가하여 상기 생성물을 결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 이오버솔의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 노르말부탄올, 2-부탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이오버솔의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1996040286A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Process for producing ioversol
WO2008104853A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Wockhardt Research Centre Processes for the preparation of pure ioversol

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