JP5139993B2 - イオヘキソールの製造方法 - Google Patents
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Description
いくつかの方法が、イオヘキソールの合成に関する文献に開示されている。低水準であっても、いくらかの残存溶媒が常に最終産物に残ることが予想されるので、短時間に投与されるイオヘキソールの投与量が、100 gに達するまでになる、又は100 gをさらに超え得るならば、最終工程において低毒性の溶媒を使用することが不可欠である。産業的観点から、前記方法の最終工程を実行する際には、容易に入手でき、かつ低毒性の溶媒が望ましい。不純物が最低水準に維持されているばかりでなく、残存溶媒の水準も極めて低い生成物を得るために、効率的かつ産業上実行可能な精製及び結晶化工程が求められている。5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドの窒素原子のN−アルキル化が行われる反応の反応溶媒として、2-メトキシエタノール及び2-メトキシエタノール/イソプロパノール混合物、並びに、C3〜C10アルキレン−グリコールのC1〜C5−モノアルキルエーテルから選択される溶媒を使用することが、国際公開公報第98/08804号、及び国際公開公報第2005/003080号にそれぞれ開示されている。
従って、本発明は、塩基の存在下、溶媒として2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノールを用いて、5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドをアルキル化すること、及び任意に、前記反応混合物から粗イオヘキソールを単離することを含む、イオヘキソールの製造方法を提供する。
その後、例えば米国特許第6,469,208号などの先行技術に記載されている方法によって、前記粗イオヘキソールをさらに精製することができる。
(実施例1)
5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(200 g; 0.27 モル)を2-(2-メトキシ-エトキシ)エタノール(300 ml)に添加し、44〜46℃まで加熱した。この温度で、予め調製した水酸化ナトリウム(15.0 g)及び水(18.3 ml)の溶液を添加し、溶解するまで前記混合物を50〜52℃で加熱した。前記溶液を29〜31℃まで冷却し、1-クロロ-2,3-プロパンジオール(37.2 g)を前記溶液に添加した。温度を29〜31℃に設定し、完全に反応するまで攪拌した(21時間)。pHが4〜5になるまで濃塩酸を添加して、クエンチングを行った。反応混合物中の、カールフィッシャーによる水分含量値が0.04%(w/w)になるまで、減圧下で溶媒の一部を蒸留した。
5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド(100 g)を2-(2-メトキシ-エトキシ)エタノール(125 ml)に添加し、44〜46℃まで加熱した。この温度で、予め調製した水酸化ナトリウム(7.48 g)及び水(9.12 ml)の溶液を添加し、溶解するまで前記混合物を50〜52℃で加熱した。2-(2-メトキシ-エトキシ)エタノール25 mlを用いて、前記水酸化ナトリウム溶液を調製するのに使用した器具を洗浄し、反応混合物に添加した。52℃で約1時間経過後、反応混合物を60℃に加熱して、20分間この温度を維持し、その後、溶解が観察された。前記溶液を29℃〜31℃まで冷却し、1-クロロ-2,3-プロパンジオール(18.8 g)を前記反応混合物に添加した。温度を29〜31℃に設定し、完全に反応するまで攪拌した(21時間)。濃塩酸1.72 mlを添加して、クエンチングを行った。反応混合物中の、カールフィッシャーによる水分含量値が0.04%(w/w)になるまで、減圧下で溶媒の一部を蒸留した。
5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド100 gを、実施例2に記載されている実験条件でイオヘキソールに変換した。完全な変換の後、氷酢酸0.8 mlの添加によって、反応をクエンチした。
5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド25 gに相当する粗イオヘキソール溶液(実施例2に記載されている条件下で、予め粗イオヘキソールに変換し、前記溶媒は、反応開始時の5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド1 g当たり3 mlの割合で使用した。)の水分含量を、共沸蒸留によって0.4%以下に減らした。その後、前記反応混合物を、予め75℃に加熱した2-メチルプロパン-1-オール(200 ml)に添加した。得られた懸濁液を室温まで冷却した。ろ過によって収集される固体を、2-メチルプロパン-1-オール(75 ml)で洗浄し、60℃で乾燥した。23.45 gの粗イオヘキソールを、2-(2-メトキシ-エトキシ)エタノール含量2675 ppmで得た。
イオヘキソール88.26 gを含む、水中の粗イオヘキソール溶液(15% w/w)を、酸性イオン交換樹脂及び塩基性イオン交換樹脂のセットに連続して通し、塩及び他の処理過程の不純物を除去した。蒸留によって水を除去し、溶媒をエタノールで置換した。水分含量を共沸蒸留によってさらに減らし、その後、結晶化混合物中の水分含量1%(w/w)未満で、75℃のエタノール(354 ml)からイオヘキソールを結晶化した。得られたイオヘキソールを75℃のエタノール(268 ml)で洗浄し、この温度で2時間攪拌して、懸濁液を5℃未満まで冷却し、ろ過して、無水エタノールで洗浄した。60℃で乾燥した後、HPLCによる純度(面積)99.2%、O−アルキル化不純物0.4%で、62.38 gのイオヘキソールを得た。最終産物中に存在する最多量の単一未知不純物のHPLCによる含有量は、0.03%であり、2-(2-メトキシ-エトキシ)エタノール含量は77 ppmである。
イオヘキソール35.75 g(実施例2の条件下、プロパン-2-オールを用いる沈殿によって反応混合物から予め分離し、乾燥した。)を含む、水中の粗イオヘキソール溶液(11% w/w)を、酸性イオン交換樹脂及び塩基性イオン交換樹脂のセットに連続して通し、塩及び他の処理過程の不純物を除去した。イオヘキソールを、実施例5に記載されている実験条件下で単離した。蒸留によって水を除去し、溶媒をエタノールで置換した。水分含量を共沸蒸留によってさらに減らし、最後に、結晶化混合物中の水分含量1%(w/w)未満で、75℃のエタノール(200 ml)からイオヘキソールを結晶化した。得られたイオヘキソールを75℃のエタノール(185 ml)で洗浄し、この温度で4時間攪拌して、懸濁液を5℃未満まで冷却し、ろ過して、無水エタノール(50 ml)で洗浄した。60℃で乾燥した後、HPLCによる純度(面積)99.6%、O−アルキル化不純物0.22%で、22.37 gのイオヘキソールを得た。最終産物中に存在する最多量の単一未知不純物のHPLCによる含有量は、0.03%であり、2-(2-メトキシ-エトキシ)エタノール含量は51 ppmである。
Claims (18)
- 塩基の存在下、溶媒として2-(2-メトキシ-エトキシ)-エタノールを用いて、5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドをアルキル化すること、及び任意に、前記反応混合物から粗イオヘキソールを単離することを含む、イオヘキソールの製造方法。
- 5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドが、1-クロロ-2,3-プロパンジオールを使用してアルキル化される、請求項1記載の方法。
- 前記溶媒が、5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド1 g当たり、1 ml〜3 mlの割合で使用される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項1、2、又は3記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項4記載の方法。
- 前記塩基が水溶液であり、該塩基の水溶液が、前記溶媒中の5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミドの懸濁液に添加される、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基の濃度が、前記塩基の水溶液の体積当たりの重量で59〜73%である、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記添加される塩基の量が、5-アセトアミド-N,N'-ビス(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨードイソフタルアミド1 g当たり、71 mg〜78.5 mgである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物の温度が、40〜60℃に設定され、かつ溶解が達成されるまで攪拌される、請求項4、5、又は6記載の方法。
- 前記アルキル化反応が、25℃〜35℃で行われる、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 完全反応後の前記反応混合物のpHが、酸を用いて5〜7に調整される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記酸が、塩酸又は酢酸である、請求項11記載の方法。
- 前記反応混合物が、水の存在量が1%未満に減少されるように、減圧蒸留又は共沸蒸留される、請求項11又は12記載の方法。
- 非溶媒を用いる沈殿による前記粗イオヘキソールの単離をさらに含み、該非溶媒が、アセトン、4-メチルペンタン-2-オン、2-メチルプロパン-1-オール、又は酢酸イソプロピルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記非溶媒が、アセトン、2-メチルプロパン-1-オール、又はプロパン-2-オールを含む、請求項14記載の方法。
- 前記反応混合物が、50℃〜75℃の温度で前記非溶媒に添加される、請求項14又は15記載の方法。
- 粗イオヘキソールが、ろ過、及び、前記非溶媒を用いる洗浄によって、前記溶媒から分離される、請求項14、15、又は16記載の方法。
- 蒸留によって前記非溶媒を回収すること、及び、前記方法において該回収される非溶媒を再利用することをさらに含む、請求項14、15、16、又は17記載の方法。
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