NO340888B1 - Framgangsmåte for framstilling av ioheksol - Google Patents
Framgangsmåte for framstilling av ioheksol Download PDFInfo
- Publication number
- NO340888B1 NO340888B1 NO20082271A NO20082271A NO340888B1 NO 340888 B1 NO340888 B1 NO 340888B1 NO 20082271 A NO20082271 A NO 20082271A NO 20082271 A NO20082271 A NO 20082271A NO 340888 B1 NO340888 B1 NO 340888B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- iohexol
- dihydroxypropyl
- acetamido
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical group OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- -1 alkylene glycol Chemical compound 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000010815 organic waste Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen er relatert til en framgangsmåte for framstilling av ioheksol, slik det framgår av patentkrav 1.
Bakgrunn
lodheksol er en av de hyppigst brukte ikke-ioniske iodinerte røntgenkontrastmidlene. Framstilling av ioheksol involverer en flertrinns syntese.
Det er i litteraturen beskrevet flere metoder for syntese av ioheksol. Gitt at dosen av ioheksol, som administreres i løpet av et kort tidsrom, kan være opptil eller selv mer enn 100 g, er bruken av løsningsmidler med lav giftighetsgrad i det siste trinnet avgjørende siden det forventes at noe resterende løsningsmiddel, selv i små mengder, alltid blir igjen i sluttproduktet. Fra et industrielt synspunkt er det foretrukket å benytte løsningsmidler som både er lett tilgjengelige og har lav giftighet ved gjennomføring av det siste prosesstrinnet. Det kreves et effektivt og industrielt tilgjengelig rense- og krystaIIiseringstrinn, ikke bare for å oppnå et produkt der urenhetene holdes ved minimale nivå men også der nivåene av resterende løsningsmiddel også er svært lave. Bruken av 2-metoksyetanol og blandinger av 2-metoksyetanol / isopropanol og et løsningsmiddel valgt fra en Cl-C5-monoalkyleter av en C3-C10 alkylenglykol er beskrevet i henholdsvis WO 98/08804 og WO 2005/003080 som reaksjonsløsningsmidler der det utføres N-alkylering av nitrogenatomet i 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)2,4,6-triiodisoftalamid.
I henhold til prosedyrene definert i den kjente teknikk, blir rå ioheksol isolert etter at reaksjonen er ferdig ved fjerning av løsningsmidlet med høyt kokepunkt slik som 2-metoksyetanol, vanligvis ved destillering, etterfulgt av rensing av råproduktet ved kjente metoder og til slutt krystallisering fra en egnet alkohol som beskrevet i US patentskrift 6,469,208 samt publikasjoner omtalt der, eller fra blandinger av løsningsmidler inkludert reaksjonsløsningsmidlene med høyt kokepunkt og alkoholer slik som metanol som beskrevet i WO 2005/003080 eller l-metoksy-2-propanol enten alene eller i blanding med andre løsningsmidler slik som isopropanol som beskrevet US patentskrift 6,897,339.
Industrielt er fjerningen av løsningsmidler med høyt kokepunkt en tidkrevende og energikrevende operasjon. Det foreligger også en økt risiko for at produktet vil degraderes dersom høye temperaturer er involvert i dette konsentreringstrinnet. Fra et miljøsynspunkt må i tillegg både de vannbaserte og organiske strømmene i prosessen avhendes, noe somøker kostnadene betydelig.
Oppfinnelsen
Oppfinnelsen er angitt i patentkrav 1. Ytterligere fordelaktige trekk framgår av de uselvstendige patentkravene.
Det er foretrukket å benytte et mer lettvint løsningsmiddel i reaksjonstrinnet, som lett kan elimineres og som tillater at rå ioheksol kan isoleres på en enkel måte, fortrinnsvis ved utfelling av reaksjonsblandingen med et ikke-løsningsmiddel som lett lar seg fjerne ved en påfølgende behandling. I henhold til framgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir rå ioheksol isolert ved utfelling. Resten av prosesstrinnene, fram til den endelige krystallisering, er hovedsakelig vannbaserte, som erønskelig både fra et industrielt og miljømessig synspunkt. En annen fordel er at totalkostnaden for framstillingsprosessen blir redusert.
Med utgangspunkt i behovene angitt foran, har den foreliggende oppfinner overraskende funnet at 2-(2-metoksyetoksy)etanol imøtekommer kravene angitt foran.
Den foreliggende oppfinnelsen anviser følgelig en framgangsmåte for framstilling av ioheksol der framgangsmåten omfatter alkylering av 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl),2,4,6-triiodisoftalamid ved bruk av 2(2-metoksy-etotksy)-etanol som løsningsmiddel i nærvær av en base, og valgfritt isolering av rå ioheksol fra reaksjonsblandingen.
Når det brukes 2-(2-metoksyetoksy)etanol i kombinasjon med en bestanddel som ikke opptrer som løsningsmiddel ("ikke-løsningsmiddel") og met lavt kokepunkt, slik som aceton, 4-metylpentan-2-on, 2-metylpropan-l-og lignende, propan-2-og lignende eller isopropylacetat i isoleringstrinnet, kan den råe ioheksol felles ut direkte fra reaksjonsblandingen. Forbindelsen 2-(2-metoksyetoksy)etanol kan deretter effektivt fjernes fra faststoffet ved filtrering etterfulgt av vasking av filterkaken med det valgte løsningsmidlet med lavt kokepunkt. Løsningsmidlene fra den kjente teknikk, slik som den strukturelt like 2-metoksyetanol, kan ikke benyttes i denne prosedyren på grunn av dannelse av gummiaktige faststoff. Den råe ioheksol blir følgelig filtrert, vasket med ikke-løsningsmidlet for å fjerne det resterende av reaksjonsløsningsmidlet og andre urenheter fra reaksjonen. Nok en fordel er at utbyttet av gjenvunnet ioheksol er nesten kvantitativt. Deretter blir filterkaken oppløst i vann og saltene dannet under reaksjonen blir fjernet ved bruk av ionebytterpolymerer. Etter rensing blir om nødvendig vannet fjernet, og ioheksol kan krystalliseres fra etanol ved bruk av betingelsene beskrevet i US patentskrift 6,469,208.
Nok en uventet fordel er med bruk av 2-(2-metoksyetoksy)etanol i prosessen er at den er overraskende effektiv som reaksjonsløsningsmiddel for framstilling av ioheksol. Noen av fordelene er at: reaksjonen kan utføres ved høy konsentrasjon; reaksjonen kan utføres ved lavere temperaturer for på denne måten i redusere dekomponering og dannelse av biprodukter; det kreves mindre løsningsmiddel og følgelig blir avfallsstrømmer redusert vesentlig. Forbindelsen 2-(2-metoksyetoksy)etanol er et utmerket løsningsmiddel for basisk 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid, og det oppnås oppløsing etter en til to timers omrøring under betingelsene beskrevet nedenfor. Dette er en viktig forbedring framfor den kjente teknikk fordi framgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen reduserer tiden som forbindelsen 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid er i kontakt med base ved høye temperaturer før tilsats av alkyleringsmidlet, og reduserer følgelig potensiell dannelse av urenheter. I den kjente teknikk (se eksemplene beskrevet i WO 2005/003080), blir 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid omrørt ved 45 "C over natta. Denne forlengede startfasen av reaksjonen medfører lengre prosesseringstid. Framgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelsen krever langt kortere tid og det typiske sluttpunktet for fullstendig reaksjon hvorved reaksjonen stanses, opptrer før 24 timer er gått. Dette fører til en reduksjon av urenhetene som resulterer fra O-alkyleringsreaksjoner og andre ulike prosessurenheter.
I framgangsmåten ifølge oppfinnelsen tillates 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid å reagere med et alkyleringsmiddel, som fortrinnsvis er 3-klorpropan-l,2-diol, i 2-(2-metoksyetoksy)etanol (reaksjonsløsningsmidlet) fortrinnsvis ved en konsentrasjon på 25 % til 40 % (vekt/vekt) relativt til løsningsmidlet, fortrinnsvis ved 25 °C til 33 °C i fortrinnsvis 18 til 24 timer. Følgelig blir 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid suspendert i 2-(2-metoksyetoksy)etanol og en base, som fortrinnsvis er en konsentrert vannbasert løsning av et alkalimetallhydroksid, for eksempel ved en temperatur fra 40 til 60 °C, fortrinnsvis fra 50 til 55 °C, tilsettes for å bevirke oppløsing. Konsentrasjonen av basen, for eksempel en natriumhydroksid-løsning, er fortrinnsvis fra 59 til 73 % vekt/volum av vann, fortrinnsvis mellom 65 og 67 %. Oppløsing oppnås typisk etter omlag en til to timers omrøring ved temperaturer mellom 40 til 60 °C. Etter en foretrukket nedkjøling til en temperatur fra 25 til 35 °C, blir alkyleringsmidlet, for eksempel 3-klorpropan-l,2-diol, tilsatt, og reaksjonen tillates å fortsette, for eksempel ved en temperatur fra 25 til 35 °C, fortrinnsvis fra 29 til 31 °C inntil detønskede omsetningsnivået blir oppnådd.
Etter at reaksjonen er ferdig, blir blandingens pH typisk justert til under 7, fortrinnsvis 5 til 6, ved tilsats av en egnet syre, for eksempel saltsyre eller etansyre, og vanninnholdet blir fortrinnsvis redusert til under 1 % (vekt/vekt) med vakuum eller azeotropdestillasjon av en liten del av løsningsmidlet. Det resterende av løsningsmidlet blir fortrinnsvis separert fra ioheksol ved utfelling av produktet som et faststoff på følgende måte: blandingen tilsettes til oppvarmet ikke- løsningsmiddel, for eksempel aceton, ved en temperatur fra 45 til 60 °C, fortrinnsvis 52 til 56 °C. loheksol-bunnfalletgirengod dispersjon av faststoffene i blandingen. Suspensjonen blir fortrinnsvis nedkjølt i minst en time til en temperatur fra 0 °C til 25 °C, fortrinnsvis ved en temperatur fra 0 til 5 °C og blir typisk omrørt i minst en halv time med det formål å maksimere utbyttet. Faststoffene separeres fra ved filtrering og vaskes med ikke-løsningsmidlet, som kan være tidligere nedkjølt før denne vaskingen.
En annen viktig fordel med den foreliggende oppfinnelsen er at ikke-løsningsmidlet kan gjenvinnes fra morvæsken, siden det lett kan separeres fra den relativt sett høytkokende 2-(2-metoksyetoksy)etanol ved enkel destillasjon, og anvendes på nytt i prosessen, for på denne måten å minste miljøpåvirkning ved å redusere volumet av organisk avfall og redusere industrielle kostnader.
Deretter kan rå ioheksol renses ytterligere med metodene beskrevet i den kjente teknikk, for eksempel i US patentskrift 6,469,208.
Framgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet i nærmere detalj i eksemplene nedenfor.
Eksempel 1
5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid (200 g; 0,27 mol) ble tilsatt til 2-(2-metoksy-etoksy)-etanol (300 ml) og varmet opp til 44-46 °C. Ved denne temperaturen ble det tilsatt en forhåndslaget løsning avnatriumhydroksid (15,0 g) samt vann (18,3 ml), og blandingen ble varmet opp til 50-52 °C inntil det ble oppnådd en oppløsning. Løsningen ble varmet til 29 °C - 31 °C og tilsatt l-klor-2,3-propanodiol (37,2 g). Temperaturen ble satt til 29-31 "C og løsningen ble omrørt inntil reaksjonen var ferdig (21 timer). Reaksjonen ble stanset ved tilsats av konsentrert saltsyre inntil pH var i området 4 til 5. Deler av løsningsmidlet ble destillert av under vakuum inntil verdien for vanninnhold ved Karl-Fischer var 0,04% (w/w) i reaksjonsblandingen.
Løsningen ble langsomt tilsatt til aceton (1600 ml), som på forhånd var oppvarmet til 55 °C. Suspensjonen ble kjølt ned til en temperatur mellom 0 °C og 5 °C, filtrert under nitrogen, vasket med aceton (200 ml) og tørket ved 60 °C. Det ble oppnådd rå ioheksol i en mengde på 236,6 g med et innhold av 2-(2-metoksy-etoksy)etanol på 2547 ppm.
Eksempel 2
5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid (100 g) ble tilsatt til 2-(2-metoksy-etoksy)etanol (125 ml) og oppvarmet til 44-46 °C. Ved denne temperaturen ble det tilsatt en forhåndslaget løsning av natriumhydroksid (7,48 g) og vann (9,12 ml), og blandingen ble oppvarmet til 50-52 °C inntil oppløsning ble oppnådd. Det ble brukt 25 ml 2-(2-metoksy-etoksy)etanol for å vaske utstyret som ble brukt til å framstille natriumhydroksidløsningen og tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omlag 1 time ved 52 °C ble reaksjonsblandingen varmet til 60 °C og holdt ved denne temperaturen i 20 minutter hvoretter det ble observert oppløsning. Løsningen ble kjølt ned til 29 °C til 31 "C og tilsatt l-klor-2,3-propanodiol (18,8 g). Temperaturen ble satt til 29-31 °C og omrørt til reaksjonen var fullstendig (21 timer). Reaksjonen ble stoppet ved tilsats av 1,72 ml konsentrert saltsyre. Deler av løsningsmidlet ble destillert av under vakuum inntil en verdi for vanninnhold ved Karl-Fischer var 0,04% (w/w) i reaksjonsblandingen.
Løsningen ble langsomt tilsatt til 800 ml gjenvunnet aceton som på forhånd var oppvarmet til 56 °C. Suspensjonen ble kjølt ned til en temperatur mellom 0 °C til 5 °C, omrørt i 1 time ved denne temperaturen, filtrert under nitrogen, og faststoffet ble suspendert inn i gjenvunnet aceton (400 ml) ved 0 °C, filtrert under nitrogen, vasket med aceton (100 ml) og tørket ved 60 °C. Det ble oppnådd 113,4 g rå ioheksol med et innhold av 2-(2-metoksy-etoksy)etanol på 3569 ppm.
Eksempel 3
5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid (100 g) ble omsatt til ioheksol under forsøksbetingelsene beskrevet i eksempel 2. Etter fullstendig omsetning, ble reaksjonen terminert ved tilsats av 0,8 ml iseddiksyre,
Halvparten av reaksjonsblandingen ble varmet til 60 til 70 °C, og 12 ml av løsningsmidlet ble destillert av under vakuum. Vanninnholdet etter destillasjonen var 0,16 % (w/w). Den varme ioheksolløsningen i 2-(2-metoksy-etoksy)etanol ble langsomt tilsatt til 400 ml aceton, som på forhånd var oppvarmet til en temperatur mellom 50 °C til 55 °C og omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Suspensjonen ble nedkjølt til en temperatur mellom 0°C til 5 °C, filtrert under nitrogen, og faststoffet ble suspendert i aceton (200 ml) hvoretter det ble lagret over natta ved romtemperatur. Suspensjonen ble kjølt ned til en temperatur mellom 0 °C til 5 °C og omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med aceton (124 ml) og tørket ved 60 °C. Det ble oppnådd 56,16 g rå ioheksol med et innhold av 2-(2-metoksy-etoksy)etanol på 6215 ppm.
Eksempel 4
Vanninnholdet i en rå ioheksolløsning tilsvarende 25 g 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid (på forhånd omdannet til rå ioheksol under betingelsene beskrevet i eksempel 2, der løsningsmidlet ble brukt i et forhold på 3 ml per gram av utgangsmaterialet 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid) ble redusert til maksimalt 0,4 % ved azeotropdestillasjon. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt til 2-metylpropan-l-og lignende (200 ml) som på forhånd var oppvarmet til 75 °C. Den oppnådde suspensjonen ble nedkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med 2-metylpropan-l-og (75 ml) og tørket ved 60 °C. Det ble oppnådd rå ioheksol (23,45 g) med et innhold av 2-(2-metoksy-etoksy)etanol på 2675 ppm.
Eksempel 5
En løsning av rå ioheksol (15 % w/w) i vann, som inneholdt 88,26 g ioheksol, ble deretter ført gjennom et sett med sure og basiske ionebytterpolymerer for å fjerne saltene og andre prosessurenheter. Vannet ble fjernet ved destillasjon og løsningsmidlet erstattet med etanol. Vanninnholdet ble redusert ytterligere ved azeotropdestillasjon, og ioheksol ble deretter krystallisert fra etanol (354 ml) ved 75 °C med et vanninnhold under 1 % (w/w) i krystallisasjonsblandingen. Ioheksol oppnådd på denne måten ble vasket med etanol (268 ml) ved 75 °C, omrørt i 2 timer ved denne temperaturen, suspensjonen ble kjølt ned til under 5 "C, filtrert og vasket med absolutt etanol. Etter tørking ved 60 °C ble det oppnådd 62,38 g ioheksol med en renhet ved HPLC på 99,2 % i område med 0,4 % O-alkyleringsurenheter. Innholdet ved HPLC av de største enkle ukjente urenhetene til stede i sluttproduktet var 0,03 %, og innholdet av 2-(2-metoksy-etoksy)etanol var 77 ppm.
Eksempel 6
En løsning av rå ioheksol (11 % w/w) i vann, som inneholdt 35,75 g ioheksol (på forhånd separert fra reaksjonsblandingen ved utfelling med propan-2-og lignende og tørket under betingelsene beskrevet i eksempel 2) ble deretter ført gjennom et sett med sure og basiske ionebytterpolymerer for å fjerne saltene og andre prosessurenheter. Ioheksol ble isolert under forsøksbetingelsene beskrevet i eksempel 5. Vannet ble fjernet ved destillasjon og løsningsmidlet erstattet med etanol. Vanninnholdet ble redusert ytterligere ved azeotropdestillasjon, og ioheksol ble til slutt krystallisert fra etanol (200 ml) ved 75 °C med et vanninnhold under 1 % (w/w) i krystallisasjonsblandingen. Ioheksol oppnådd på denne måten ble vasket med etanol (185 ml) ved 75 °C og omrørt i 4 timer ved samme temperatur, suspensjonen ble nedkjølt til under 5 °C, filtrert og vasket med absolutt etanol
(50 ml). Etter tørking ved 60 "C, ble det oppnådd 22,37 g ioheksol med renhet ved H PLC på 99,6 % i område med 0,22 % O-alkyleringsurenheter. Innholdet ved HPLC av de størske enkle ukjente urenhetene til stede i sluttproduktet var 0,03 %, og innholdet av 2-(2-metoksy-etoksy)etanol var 51 ppm.
Claims (17)
1. Framgangsmåte for framstilling av ioheksol, hvilken framgangsmåte omfatter alkylering av 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid ved bruk av 2(2-metoksy-etoksy)etanol som løsningsmiddel i nærvær av en base, og valgfritt isolering av rå ioheksol fra reaksjonsblandingen.
2. Framgangsmåte ifølge krav 1, hvori alkyleringsmidlet som anvendes er l-klor-2,3-propandiol.
3. Framgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori løsningsmidlet anvendes i et forhold fra 1 ml til 3 ml per gram 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid.
4. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, hvori det som base anvendes et alkalimetallhydroksid, slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid.
5. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, hvori en vannbasert løsning av basen tilsettes til en suspensjon av 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid i løsningsmidlet.
6. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, hvori konsentrasjonen av basen er 59 til 73 % uttrykt som vekt per volumenhet.
7. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 6, hvori mengden av tilsatt base er fra 71 mg til 78,5 mg per gram 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-triiodisoftalamid.
8. Framgangsmåte ifølge krav 5, 6 eller 7, hvori temperaturen i reaksjonsblandingen holdes i området fra 40 til 60 °C og at blandingen omrøres inntil oppløsning er oppnådd.
9. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 8, hvori alkyleringsreaksjonen utføres ved 25 til 35 "C.
10. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 9, hvori reaksjonsblandingens pH justeres til 5-7 med ei syre etter at reaksjonen er ferdig.
11. Framgangsmåte ifølge krav 10, hvori syren er saltsyre eller etansyre.
12. Framgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, hvori vanninnholdet justeres til under 1 % ved hjelp av vakuum eller azeotropdestillasjon.
13. Framgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 12, omfatter videre isolering av rå ioheksol ved utfelling med et ikke-løsningsmiddel som er aceton, 4-metylpentan-2-on, 2-metylpropan-l-ol, propan-2-ol eller isopropylacetat.
14. Framgangsmåte ifølge krav 13, hvori ikke-løsningsmidlet omfatter aceton, 2-metylpropan-l-ol eller propan-2-ol.
15. Framgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, hvori reaksjonsblandingen tilsettes til ikke-løsningsmidlet ved en temperatur fra 50 °C til 75 °C.
16. Framgangsmåte ifølge et av kravene 13 til 15, hvori rå ioheksol separeres fra løsningsmidlet ved filtrering og vasking med ikke-løsningsmidlet.
17. Framgangsmåte ifølge et av kravene 13 til 16, omfatter videre gjenvinning av ikke-løsningsmidlet ved destillasjon og gjenbrukes i prosessen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT103391A PT103391B (pt) | 2005-11-24 | 2005-11-24 | Processo para fabrico de lohexol |
| PCT/GB2006/000768 WO2007060380A1 (en) | 2005-11-24 | 2006-03-03 | Process for the manufacture of iohexol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20082271L NO20082271L (no) | 2008-08-12 |
| NO340888B1 true NO340888B1 (no) | 2017-07-10 |
Family
ID=36087809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20082271A NO340888B1 (no) | 2005-11-24 | 2008-05-20 | Framgangsmåte for framstilling av ioheksol |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7541494B2 (no) |
| EP (1) | EP1951657B1 (no) |
| JP (1) | JP5139993B2 (no) |
| KR (1) | KR101320436B1 (no) |
| CN (1) | CN101336228B (no) |
| AT (1) | ATE529396T1 (no) |
| AU (1) | AU2006318924B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0620543A2 (no) |
| ES (1) | ES2375494T3 (no) |
| NO (1) | NO340888B1 (no) |
| PL (1) | PL1951657T3 (no) |
| PT (1) | PT103391B (no) |
| WO (1) | WO2007060380A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200804421B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110021821A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| WO2011041275A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Mallinckrodt Inc. | Alkylation of triiodo-substituted arylamides in an aqueous mixed solvent system |
| ES2680019T3 (es) * | 2010-12-21 | 2018-09-03 | Ge Healthcare As | Desalinización de una composición que comprende un agente de contraste |
| RU2711501C2 (ru) * | 2014-03-04 | 2020-01-17 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Порошок йогексола и способ его применения |
| CN107721875A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-02-23 | 苏州纳微科技有限公司 | 一种碘海醇的精纯方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008804A1 (en) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Nycomed Imaging As | Process for iohexol manufacture |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| JPS5724378A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-08 | Dainippon Ink & Chem Inc | Preparation of fluorine-containing epoxy compound |
| JPH07330711A (ja) * | 1994-06-03 | 1995-12-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 高純度４，４’−チオビス（ジフェニルチオウレア）の製造法 |
| PT101919B (pt) * | 1996-09-30 | 2000-01-31 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Um processo para a purificacao de tohexol |
| IT1292037B1 (it) * | 1997-05-30 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen- |
| GB9725010D0 (en) * | 1997-11-26 | 1998-01-28 | Nycomed Imaging As | Process |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| NO20033058D0 (no) * | 2003-07-03 | 2003-07-03 | Amersham Health As | Prosess |
-
2005
- 2005-11-24 PT PT103391A patent/PT103391B/pt active IP Right Grant
-
2006
- 2006-03-03 PL PL06709991T patent/PL1951657T3/pl unknown
- 2006-03-03 EP EP06709991A patent/EP1951657B1/en not_active Not-in-force
- 2006-03-03 WO PCT/GB2006/000768 patent/WO2007060380A1/en active Application Filing
- 2006-03-03 KR KR1020087015202A patent/KR101320436B1/ko active IP Right Grant
- 2006-03-03 AU AU2006318924A patent/AU2006318924B2/en not_active Ceased
- 2006-03-03 CN CN200680051705XA patent/CN101336228B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-03 AT AT06709991T patent/ATE529396T1/de active
- 2006-03-03 US US12/094,589 patent/US7541494B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-03 ES ES06709991T patent/ES2375494T3/es active Active
- 2006-03-03 JP JP2008541802A patent/JP5139993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-03 BR BRPI0620543-7A patent/BRPI0620543A2/pt active Search and Examination
-
2008
- 2008-05-20 NO NO20082271A patent/NO340888B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 ZA ZA200804421A patent/ZA200804421B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008804A1 (en) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Nycomed Imaging As | Process for iohexol manufacture |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006318924A1 (en) | 2007-05-31 |
| JP2009517373A (ja) | 2009-04-30 |
| ES2375494T3 (es) | 2012-03-01 |
| EP1951657B1 (en) | 2011-10-19 |
| KR20090004842A (ko) | 2009-01-12 |
| JP5139993B2 (ja) | 2013-02-06 |
| US20090048463A1 (en) | 2009-02-19 |
| KR101320436B1 (ko) | 2013-10-23 |
| ATE529396T1 (de) | 2011-11-15 |
| BRPI0620543A2 (pt) | 2011-11-16 |
| CN101336228B (zh) | 2013-06-12 |
| PT103391B (pt) | 2008-10-30 |
| PL1951657T3 (pl) | 2012-03-30 |
| CN101336228A (zh) | 2008-12-31 |
| EP1951657A1 (en) | 2008-08-06 |
| PT103391A (pt) | 2007-05-31 |
| NO20082271L (no) | 2008-08-12 |
| US7541494B2 (en) | 2009-06-02 |
| WO2007060380A1 (en) | 2007-05-31 |
| ZA200804421B (en) | 2009-03-25 |
| AU2006318924B2 (en) | 2012-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2356942C (en) | Preparation of iodixanol | |
| US5008473A (en) | Process for purifying propanediol-1,3 | |
| NO340888B1 (no) | Framgangsmåte for framstilling av ioheksol | |
| KR20040107416A (ko) | 디트리메틸올프로판의 제조방법 | |
| JP4933253B2 (ja) | イオヘキソールの製造方法 | |
| JP4000721B2 (ja) | ２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジンの製造方法 | |
| JPH05186446A (ja) | 粗製２−メルカプトベンゾチアゾールの精製方法 | |
| GB2109369A (en) | Process for purifying guanine | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| JP2006096763A (ja) | Ｄｍｓｏの回収方法 | |
| JP5869664B2 (ja) | ５−オキソ−４−オキサ−５−ホモアダマンタン−２−オールの製造方法 | |
| HU185930B (en) | Process for preparing 2,6-dichloro-4-nitro-aniline | |
| KR20000010220A (ko) | 고순도 자당 지방산 에스테르의 제조방법 | |
| JPH06298713A (ja) | Ｎ−（α−ヒドロキシエチル）ホルムアミド及びＮ−（α−アルコキシエチル）ホルムアミドの製造方法 | |
| JP2002047233A (ja) | ジトリメチロールプロパンの分離方法 | |
| JP4085199B2 (ja) | Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−（ｐ−シアノフェニル）ホスホロチオエートの製造方法 | |
| JP4840750B2 (ja) | 高純度４，４′−ジヒドロキシジフェニルスルホンの製造方法 | |
| KR101781958B1 (ko) | 플로목세프 나트륨의 제조방법 | |
| JP2004189629A (ja) | レジスト用モノマーの精製方法 | |
| KR101521607B1 (ko) | 메틸 4-포밀벤조에이트와 디메틸테레프탈레이트를 고수율로 분리회수하는 방법 | |
| JP2002047234A (ja) | ジトリメチロールプロパンの回収方法 | |
| JP2004189630A (ja) | レジスト用モノマーを精製する方法 | |
| CN112079756A (zh) | 二烯丙基双酚s醚的制备方法 | |
| JPH0827071A (ja) | ４−ニトロジフェニルエーテル類の製造方法 | |
| JP2004189628A (ja) | レジスト用モノマーの精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |