PT101919B - Um processo para a purificacao de tohexol - Google Patents
Um processo para a purificacao de tohexol Download PDFInfo
- Publication number
- PT101919B PT101919B PT101919A PT10191996A PT101919B PT 101919 B PT101919 B PT 101919B PT 101919 A PT101919 A PT 101919A PT 10191996 A PT10191996 A PT 10191996A PT 101919 B PT101919 B PT 101919B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- iohexol
- ppm
- process according
- ethanol
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 7
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims abstract description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 abstract 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
UM PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE IOHEXOL
E conhecido que os meios de contraste não iónicos para raios-X, tais como o iohexol, têm vantagens relativamente aos compostos iónicos anteriormente conhecidos. Todos estes produtos dependem da presença de grandes quantidades de iodo na molécula de modo a fornecer um fundo opaco para facilitar a visualização de orgãos internos. No entanto, as quantidades necessárias para este fim são extremamente elevadas, sendo muitas vezes superiores às quantidades necessárias para compostos usados como medicamentos. É habitual injectar-se entre 100 g e 200 g de meio de contraste num doente. Por esta razão, as substâncias acima mencionadas têm de possuir um grau de toxicidade extremamente baixo e uma interferência mínima nas funções normais do organismo. Além disso, o regime de altas dosagens requer que o teor em solventes residuais seja tão baixo quanto possível. Deste modo, existe uma necessidade crescente de desenvolver técnicas de fabrico para a produção de meios de contraste da mais elevada pureza.
Existem várias técnicas que podem ser utilizadas para fabricar produtos químicos a granel, de elevada pureza, para uso clínico. Talvez o método mais eficaz em termos da obtenção de produto de elevada pureza envolva a utilização de técnicas de cromatografia. Contudo, no presente contexto, estas técnicas são de difícil aplicação devido aos volumes extremamente elevados de produto que é necessário produzir. As técnicas de cromatografia são normalmente associadas a baixos volumes e produtos de elevado valor.
As técnicas químicas, tais como a cristalização ou a suspensão, são as mais adequadas mas nem sempre são bem sucedidas na eliminação de algumas impurezas com estruturas moleculares muito semelhantes à do produto principal. No caso do iohexol, as impurezas mais problemáticas são os derivados acilados nos átomos de oxigénio (0alquilos). Em termos da configuração molecular do cristal, as propriedades destas substâncias são muito semelhantes às do iohexol, sendo de fácil introdução na estrutura do cristal e, consequentemente, de difícil eliminação.
Uma outra consideração de carácter geral é o facto de as moléculas designadas para uso como meio de contraste de raios-X terem solubilidades extremamente elevadas, especialmente em meio aquoso e, desta forma, cristalizarem com dificuldade. Pensa-se que a razão de ser deste facto é o alto grau de liberdade associado às cadeias laterais hidrófilas que contêm funções álcool.
A literatura faz referência a vários sistemas de solventes considerados como adequados para a cristalização do iohexol. O primeiro destes sistemas envolve a utilização de butanol, tal como indicado na Patente Americana N° 4.250.113. Neste caso, o produto obtido tem de voltar a ser dissolvido em água, seguido por evaporação sob vácuo até à secura, de modo a eliminar o butanol residual do produto cristalizado.
A Patente Americana N° 5.191.119 descreve a purificação do iohexol por meio de um processo cromatográfico. Obtém-se o produto de uma mistura eluente composta por metanol/água a 10% utilizando uma técnica não divulgada.
A Patente Espanhola N° 532.390 descreve a cristalização do iohexol utilizando uma mistura de metanol aquoso e isopropanol.
A Patente Americana N° 5.204.086 indica que o método de purificação do iohexol mais eficaz consiste na cristalização de isopropanol levado à ebulição, no qual se verifica que apenas 25-30% dos O-alquilos são eliminados numa só cristalização. De acordo com o indicado, cristalizações adicionais provocam um aumento significativo no custo do processo.
Para além da fraca eliminação de O-alquilos, os inventores da presente invenção descobriram que o produto resultante deste último processo contém aproximadamente 1000 ppm de isopropanol. A secagem ainda que prolongada não permite reduzir O teor de isopropanol abaixo de algumas centenas de partes por milhão. É de salientar que a monografia do iohexol publicada na 3a Edição da Farmacopeia Europeia limita a presença de isopropanol a 100 ppm. A mesma monografia limita os teores em metanol e metoxietanol a 50 e 100 ppm, respectivamente. A Farmacopeia Americana limita o conteúdo de O-alquilos a 0,6%.
De modo a ultrapassar o problemas dos elevados teores em solventes residuais, a técnica considerada actualmente mais adequada é dissolver o iohexol em água, seguido de liofilização ou secagem num spray-drier, sendo o produto obtido sob a forma de um sólido amorfo. Uma desvantagem óbvia desta técnica é a necessidade de processos de purificação prévia para redução de impurezas, tais como os O-alquilos, seguida de utilização de equipamento extremamente dispendioso.
Verifica-se, portanto, a necessidade de utilizar uma técnica química simples que apresente as seguintes vantagens: funcione como técnica de purificação para redução do conteúdo em O-alquilos e forneça simultaneamente um produto que não contenha qualquer solvente residual acima de 100 ppm.
A presente invenção satisfaz ambos os objectivos com a vantagem adicional de o produto final obtido ser cristalino.
Foi descoberto, surpreendentemente, que suspendendo iohexol, contendo solventes residuais com teores superiores ao limite requerido, à temperatura adequada, num meio contendo outro solvente, existe um intercâmbio dos referidos solventes. Para o fim em causa, o solvente de substituição óbvio é a água.
O agente de fluidização pode eventualmente ser um gás, preferencialmente ar ou um gás inerte, mas nesse caso apesar de se reduzirem os solventes residuais não haverá redução de outras impurezas. A utilização dum solvente ou mistura de solventes, como agente fluidizante, permite o alcançar do objectivo mais geral. Eventualmente, o agente de intercâmbio e o de fluidização poderão ser o mesmo.
A escolha do agente fluidizante e das suas proporções com o agente de intercâmbio e com o iohexol deverá ser adequadamente escolhida, de modo a que a solubilização do iohexol seja mímima e que haja a adequada solubilização das impurezas a eliminar.
Um agente de fluidização conveniente é o etanol devido à sua baixa toxicidade em relação a outros solventes orgânicos. O agente de intercâmbio preferido é a água, cuja quantidade deverá ser inferior à necessária para provocar uma dissolução completa do iohexol.
O processo preferido é a suspensão em etanol absoluto e água, de iohexol cristalino, que pode ter sido obtido por um dos processos conhecidos e conter um teor de solventes residuais acima de 100 ppm. Em seguida, a suspensão é aquecida, de preferência até ao refluxo, após o que é arrefecida e o sólido filtrado. O sólido obtido é, em seguida, seco num secador convencional.
O iohexol assim obtido contém menos de 100 ppm de qualquer solvente orgânico. O teor em O-alquilos diminui pelo menos 25%, caracteristicamente cerca de 40%. Além disso, o iohexol é cristalino, com as vantagens inerentes a este facto e que o distinguem do produto actualmente disponível com solventes residuais inferiores a 100 ppm, que é amorfo.
Aplicando o conceito geral da invenção, qualquer entendido na arte poderá com um número reduzido de experiências optimizar as condições indicadas ou encontrar outros solventes aptos para o fim desejado.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção e não devem, de forma alguma, ser dela considerados uma limitação.
EXEMPLO 1
Refluxou-se 200 g de iohexol, contendo 0,9% de O-alquilos e 891 ppm de isopropanol, em etanol absoluto (1,6 1) e água (20 ml). Após arrefecimento, filtrou-se e secou-se o produto a 80°C e à pressão atmosférica numa estufa de leito estático. Obtiveram-se 157 g de iohexol cristalino, contendo 0,5% de O-alquilos, 71 ppm de isopropanol e 14 ppm de etanol.
EXEMPLO 2
Refluxou-se 20 g de iohexol, contendo 1.12% de O-alquilos e 2776 ppm de isopropanol, em etanol absoluto (120 ml) e água (2 ml). Após arrefecimento, filtrou-se e secou-se o produto a 70°C numa estufa de leito estático. Obtiveram-se 17.2 g de iohexol cristalino, contendo 0.56% de O-alquilos, 60 ppm de isopropanol e 67 ppm de etanol.
Claims (11)
1. Um processo industrial de purificação e eliminação dos solventes residuais do iohexol, caracterizado pelo facto de iohexol cristalino, eventualmente contendo solventes residuais acima de 100 ppm, ser suspendido num fluido onde tem uma baixa solubilidade, seguido por aquecimento, filtração e secagem, que permite a formação do iohexol cristalino que não apresenta qualquer solvente orgânico residual acima de 100 ppm e com grau de pureza incrementada.
2. Um processo industrial, de acordo com a reivindicação 1, de purificação e eliminação dos solventes residuais do iohexol, caracterizado pelo facto de iohexol cristalino, eventualmente contendo solventes residuais acima de 100 ppm, ser suspendido num solvente orgânico onde tem uma baixa solubilidade, seguido por aquecimento, filtração e secagem, que permite a formação do iohexol cristalino que não apresenta qualquer solvente orgânico residual acima de 100 ppm e com grau de pureza incrementada.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de uma quantidade de água insuficiente para a solubilização total do iohexol ser adicionada ao fluido de suspensão.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de uma quantidade de água insuficiente para a solubilização total do iohexol ser adicionada ao solvente orgânico de suspensão.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o fluido ser um álcool inferior.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser um álcool inferior.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser etanol.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser etanol.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o iohexol cristalino de partida ter sido obtido por cristalização em álcool isopropílico e o fluido de suspensão ser etanol.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o iohexol cristalino de partida ter sido obtido por cristalização em álcool isopropílico e o solvente orgânico de suspensão ser etanol.
11. Iohexol cristalino, caracterizado pelo facto de não apresentar qualquer solvente orgânico residual acima de 100 ppm.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101919A PT101919B (pt) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | Um processo para a purificacao de tohexol |
| AU42807/97A AU696647B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-21 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| ZA9709448A ZA979448B (en) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol. |
| HU9701706A HU219881B (hu) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Eljárás kristályos és oldószermentes iohexol elõállítására és az elõállított iohexol |
| NO974898A NO307927B1 (no) | 1996-09-30 | 1997-10-23 | FremgangsmÕte ved rensing av ioheksol |
| AT97308629T ATE224359T1 (de) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Verfahren zur herstellung von gereinigtem kristallinen iohexol |
| ES97308629T ES2183092T3 (es) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Proceso para la preparacion de iohexol cristalino purificado. |
| DK97308629T DK0919540T3 (da) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Fremgangsmåde til fremstilling af oprenset krystallinsk iohexol |
| EP97308629A EP0919540B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Process for the preparation of purified crystalline iohexol |
| DE69715638T DE69715638T2 (de) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem kristallinen Iohexol |
| US08/964,339 US6469208B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-11-04 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| CZ973499A CZ285922B6 (cs) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu |
| JP9302830A JP3045697B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 |
| TW086116640A TW457225B (en) | 1996-09-30 | 1997-11-07 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| CN97122538A CN1217314A (zh) | 1996-09-30 | 1997-11-12 | 制备晶态的且不含溶剂的碘己醇的方法 |
| CA002223373A CA2223373A1 (en) | 1996-09-30 | 1997-12-03 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| BR9706099A BR9706099A (pt) | 1996-09-30 | 1997-12-16 | Processo para a preparação de iohexol cristalino isento de solventes e iohexol cristalino obtido |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101919A PT101919B (pt) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | Um processo para a purificacao de tohexol |
| AU42807/97A AU696647B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-21 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| HU9701706A HU219881B (hu) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Eljárás kristályos és oldószermentes iohexol elõállítására és az elõállított iohexol |
| ZA9709448A ZA979448B (en) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol. |
| NO974898A NO307927B1 (no) | 1996-09-30 | 1997-10-23 | FremgangsmÕte ved rensing av ioheksol |
| EP97308629A EP0919540B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Process for the preparation of purified crystalline iohexol |
| US08/964,339 US6469208B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-11-04 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| CZ973499A CZ285922B6 (cs) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu |
| JP9302830A JP3045697B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 |
| CN97122538A CN1217314A (zh) | 1996-09-30 | 1997-11-12 | 制备晶态的且不含溶剂的碘己醇的方法 |
| CA002223373A CA2223373A1 (en) | 1996-09-30 | 1997-12-03 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| BR9706099A BR9706099A (pt) | 1996-09-30 | 1997-12-16 | Processo para a preparação de iohexol cristalino isento de solventes e iohexol cristalino obtido |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT101919A PT101919A (pt) | 1998-04-30 |
| PT101919B true PT101919B (pt) | 2000-01-31 |
Family
ID=89995677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT101919A PT101919B (pt) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | Um processo para a purificacao de tohexol |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469208B1 (pt) |
| EP (1) | EP0919540B1 (pt) |
| JP (1) | JP3045697B2 (pt) |
| CN (1) | CN1217314A (pt) |
| AT (1) | ATE224359T1 (pt) |
| AU (1) | AU696647B1 (pt) |
| BR (1) | BR9706099A (pt) |
| CA (1) | CA2223373A1 (pt) |
| CZ (1) | CZ285922B6 (pt) |
| DE (1) | DE69715638T2 (pt) |
| DK (1) | DK0919540T3 (pt) |
| ES (1) | ES2183092T3 (pt) |
| HU (1) | HU219881B (pt) |
| NO (1) | NO307927B1 (pt) |
| PT (1) | PT101919B (pt) |
| TW (1) | TW457225B (pt) |
| ZA (1) | ZA979448B (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| KR20030032184A (ko) * | 2001-10-16 | 2003-04-26 | 동국제약 주식회사 | 이오헥솔의 결정화방법 |
| MXPA06007255A (es) * | 2003-12-26 | 2006-08-18 | Allergan Inc | Oximas de chalcona disubstituidas que tienen actividad antagonista de los receptores retinoides rar?. |
| NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
| NO20053676D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
| PT103391B (pt) * | 2005-11-24 | 2008-10-30 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para fabrico de lohexol |
| FR2899581B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-06-27 | Guerbet Sa | Procede d'atomisation du ioxilan |
| CN106103407B (zh) * | 2014-03-04 | 2020-10-16 | 大塚制药株式会社 | 碘海醇粉末及其使用方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US5191119A (en) * | 1983-10-20 | 1993-03-02 | Cook Imaging Corp. | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| US5705929A (en) | 1995-05-23 | 1998-01-06 | Fibercorp. Inc. | Battery capacity monitoring system |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
-
1996
- 1996-09-30 PT PT101919A patent/PT101919B/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-21 AU AU42807/97A patent/AU696647B1/en not_active Ceased
- 1997-10-22 ZA ZA9709448A patent/ZA979448B/xx unknown
- 1997-10-22 HU HU9701706A patent/HU219881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 NO NO974898A patent/NO307927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 ES ES97308629T patent/ES2183092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 EP EP97308629A patent/EP0919540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DK DK97308629T patent/DK0919540T3/da active
- 1997-10-29 AT AT97308629T patent/ATE224359T1/de active
- 1997-10-29 DE DE69715638T patent/DE69715638T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 US US08/964,339 patent/US6469208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 CZ CZ973499A patent/CZ285922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 JP JP9302830A patent/JP3045697B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-07 TW TW086116640A patent/TW457225B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CN97122538A patent/CN1217314A/zh active Pending
- 1997-12-03 CA CA002223373A patent/CA2223373A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-16 BR BR9706099A patent/BR9706099A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO974898L (no) | 1999-04-26 |
| CN1217314A (zh) | 1999-05-26 |
| AU696647B1 (en) | 1998-09-17 |
| CA2223373A1 (en) | 1999-06-03 |
| JP3045697B2 (ja) | 2000-05-29 |
| PT101919A (pt) | 1998-04-30 |
| ATE224359T1 (de) | 2002-10-15 |
| DK0919540T3 (da) | 2003-01-13 |
| HU219881B (hu) | 2001-08-28 |
| US6469208B1 (en) | 2002-10-22 |
| DE69715638T2 (de) | 2003-08-07 |
| BR9706099A (pt) | 1999-07-13 |
| ES2183092T3 (es) | 2003-03-16 |
| HUP9701706A2 (hu) | 1999-06-28 |
| CZ349997A3 (cs) | 1999-07-14 |
| HU9701706D0 (en) | 1997-12-29 |
| CZ285922B6 (cs) | 1999-11-17 |
| JPH11158136A (ja) | 1999-06-15 |
| EP0919540B1 (en) | 2002-09-18 |
| NO974898D0 (no) | 1997-10-23 |
| EP0919540A1 (en) | 1999-06-02 |
| ZA979448B (en) | 1998-07-29 |
| HUP9701706A3 (en) | 1999-12-28 |
| TW457225B (en) | 2001-10-01 |
| NO307927B1 (no) | 2000-06-19 |
| DE69715638D1 (de) | 2002-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5536753B2 (ja) | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 | |
| PT101919B (pt) | Um processo para a purificacao de tohexol | |
| NZ198522A (en) | Form 2 ranitidine hydrochloride:the hydrochloric salt of n-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)methyl)-thio)ethyl-n1-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine | |
| CH672788A5 (pt) | ||
| ES2314047T3 (es) | Procedimiento para la produccion de iohexol con una pureza elevada. | |
| Lechuga-Ballesteros et al. | Effects of molecular structure and growth kinetics on the morphology of L-alanine crystals | |
| Wen et al. | Synergic effects of polymeric additives on dissolution and crystallization of acetaminophen | |
| BRPI0408978B1 (pt) | Processos para regenerar uma fase estacionária cromatográfica | |
| PT101105B (pt) | Medicamento contendo dicloridrato de melarsomina e processo de sintese deste composto | |
| PT91132B (pt) | Processo para a preparacao de hidrohaletos de rifapentina | |
| CA2178369C (en) | Process for the purification and crystallisation of iopamidol | |
| Wolfrom et al. | The reactive form of glucose oxime | |
| DE69215964T2 (de) | Verwendung von einem Gas zur Gewinnung von Cyclodextrinen oder anderen Verbindungen, die fähig sind mit einem Gas-Clathrate zu bilden | |
| ES2378455T3 (es) | Eliminación de endotoxinas en medios de contraste | |
| WO2016153304A1 (en) | Preparation comprising indole compound and process for preparing the same | |
| Su et al. | Sustainable deep eutectic solvents induced the polymorph selectivity and high purification efficiency | |
| US4061853A (en) | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril | |
| PT1960418E (pt) | Processo para a purificação de vancomicina | |
| US2040145A (en) | Beta-methylcholine derivatives and salts and processes for their production | |
| JPS6366821B2 (pt) | ||
| DE60307110T2 (de) | Verfahren zum Kontrollieren der Hydratmischung des Dinatriumsalzes von Fosfluconazol | |
| WO2017191651A1 (en) | Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof | |
| JP2018535243A (ja) | ダニリキシンの静脈内注射用製剤 | |
| JPS63270623A (ja) | メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 | |
| WO2017051046A1 (es) | Aminofenotiazinas para la modulación del número de sinapsis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19970312 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19991025 |
|
| MA3A | Withdrawal of patent |
Effective date: 20150408 |