PT1960418E - Processo para a purificação de vancomicina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE VANCOMICINA" A presente invenção refere-se a um processo para a purificação de antibióticos macrólidos. Mais especificamente, refere-se a um processo para a purificação de antibióticos macrólidos que resulta num pó branco. 0 pó permanece branco mesmo após algum tempo de armazenamento.

Os antibióticos macrólidos têm estruturas químicas de lactona macrocíclica, que são anéis de lactona com 12-22 átomos de carbono aos quais podem ser ligados açúcares. São bacteriostáticos e ligam-se aos ribossomas das bactérias para prevenir a produção de proteínas.

Os antibióticos macrólidos compreendem vancomicina, teicoplanina, eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina, josamicina, ristocetina, actinoidina, avoparcina, actaplanina, teicomicina e telitromicina. A presente invenção refere-se à purificação da vancomicina. 0 documento US 5853720 divulga um processo para a purificação de vancomicina, em que o passo de purificação utiliza a cromatografia preparativa numa coluna de sílica gel. 0 documento EP 132117 divulga um processo para a purificação de antibióticos da classe da vancomicina, utilizando a 1 cromatografia de afinidade, em que o antibiótico se liga a uma matriz, por formação de um complexo de sorção.

Estes métodos baseados em cromatografia produzem um antibiótico com uma pureza aumentada, mas não produzem um pó com uma cor branca satisfatória. No caso da vancomicina, após a purificação cromatográfica, a cor inicial é rosa claro e após algum tempo, a cor torna-se acastanhada. Isto não está de acordo com os requisitos da Farmacopeia Europeia.

Verificou-se que, submetendo a vancomicina a ultrafiltração é possível remover as impurezas que resultam numa absorção elevada a 450 nm. A ultrafiltração é um processo para a separação de moléculas de tamanhos diferentes. O peso molecular da molécula tem, de facto, a função mais importante na ultrafiltração, embora outros factores secundários, tais como a forma e carga eléctrica da molécula possam ter uma função. Comercialmente, estão disponíveis diferentes membranas de ultrafiltração, definidas pelo peso molecular das moléculas que são retidas pela membrana. As membranas que são úteis na presente invenção apresentam um valor de retenção inferior a 30000 Da. O processo da presente invenção é efectuado por dissolução do antibiótico vancomicina, e. g., cloridrato de vancomicina comercial, em água e submetendo a solução a ultrafiltração através de uma membrana com retenção nominal inferior a 30000 Da, de um modo preferido, igual ou inferior a 15000 Da, de um modo muito preferido, igual ou inferior a 10000 Da. De um modo preferido, a membrana de ultrafiltração tem uma retenção nominal superior a 6000 Da. A solução purificada é, de um modo 2 preferido, concentrada através de osmose inversa e, depois, liofilizada a condições optimizadas de pressão e temperatura, para obter um pó branco. Quando se pretende obter um pó estéril, é preferido passar a solução, após concentração por osmose inversa, através de um filtro de 0,22 mícrones e recolher o filtrado num recipiente estéril (Classe A de acordo com as GMP Europeias). O tipo de membrana depende do antibiótico. No caso da vancomicina, utilizando uma membrana com um valor de retenção de 30000 Da, a vancomicina passa através da membrana, enquanto as impurezas permanecem no retido. Ao contrário, a purificação da teicoplanina provou ser eficaz quando se utiliza uma membrana de 10000 Da. Neste caso, as impurezas estão no permeado e a teicoplanina fica no retido. Assim, para cada antibiótico, é possível optimizar o tipo de membrana de modo a alcançar a separação óptima entre as impurezas e o antibiótico macrólido.

Quando o antibiótico é a vancomicina, é caracterizada por uma absorção a 450 nm inferior a 0,100, de um modo preferido, inferior a 0,080. O antibiótico macrólido é dissolvido em água e a concentração do antibiótico na solução de partida está compreendida entre 0,1 e 30% em peso, de um modo preferido, entre 1 e 20% em peso, de um modo muito preferido, entre 3 e 18% em peso. 3

Exemplos 0 cloridrato de vancomicina utilizado nos exemplos é um produto comercial obtido da Alpharma.

As determinações da absorvência a 450 nm foram efectuadas de acordo com a monografia da Vancomicina da Farmacopeia Europeia.

Exemplo 1 Purificação do cloridrato de vancomicina

Foram dissolvidas 65 g de cloridrato de vancomicina comercial da Alpharma em 500 mL de água destilada. Após dissolução completa do pó, a solução é submetida a ultrafiltração com uma membrana de 10000 Da, mantendo uma diferença de pressão de 1 bar entre o permeado e o retido, enquanto a queda de pressão transmembranar é de 2,5 bar. O permeado é concentrado por osmose inversa, feito passar através de um filtro de 0,22 micron e recolhido num recipiente de Classe A, de acordo com as GMP Europeias.

Exemplo 2 Purificação do cloridrato de vancomicina

Foram dissolvidas 30 g de cloridrato de vancomicina comercial da Alpharma em 500 mL de água destilada. Após solubilização completa, a solução é submetida a ultrafiltração com uma membrana de 10000 Da, mantendo a diferença de pressão de 1 bar entre o permeado e o retido, enquanto a queda de pressão transmembranar é de 2,5 bar. O permeado é concentrado via osmose inversa, feito passar através de um filtro de 0,22 micron e 4

com as GMP recolhido num recipiente de Classe A, de acordo Europeias. 1 Exemplo 2 0, 045

Vancomicina de Partida Exemplo Absorção a 450 nm 0,184 0,064

Lisboa, 27 de Abril de 2010 5

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a purificação de vancomicina, efectuado por dissolução do antibiótico macrólido em água e submetendo a solução a ultrafiltração com uma membrana com uma retenção nominal inferior a 30000 Da.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a membrana tem uma retenção nominal igual ou inferior a 10000 Da.
3. 3. Processo de acordo com as reivindicações 1-2, em que, após a ultrafiltração, a solução purificada é opcionalmente concentrada por osmose inversa e, depois, liofilizada às condições óptimas de pressão e temperatura, para obter um pó branco.
4. 4. Processo de acordo com as reivindicações 1-3, em que o pó final tem absorção a 450 nm, inferior a 0,100.
5. 5. Processo de acordo com as reivindicações 1-3, em que o pó final tem absorção a 450 nm, inferior a 0,080. Lisboa, 27 de Abril de 2010 1