JPH0260598A - 抗生物質の製造 - Google Patents

抗生物質の製造

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JPH0260598A
JPH0260598A JP20650988A JP20650988A JPH0260598A JP H0260598 A JPH0260598 A JP H0260598A JP 20650988 A JP20650988 A JP 20650988A JP 20650988 A JP20650988 A JP 20650988A JP H0260598 A JPH0260598 A JP H0260598A
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vancomycin
imidazole
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water
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JP20650988A
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Frank Wohl Wilfred
ウイルフリツド・フランク・ウオール
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はバンコマイシン抗生物質の製造における改良に
関する。
バンコマイシンは近接して関連したグリコペプチドの同
族類であるCBarna and Williams。
rAnn、 Rev、 Microbiol、J、 3
8.339(1984))。
これらは細菌細胞壁合成の抑制剤であり、ダラム陽性菌
、特にグラム陽性球菌により誘発された細菌感染症の対
抗処置において特に有用である。商業的に最も重要なバ
ンコマイシン族の一員は、バンコマイシン(Vanco
myc in)そのものであり、これはNocardi
a orientalis (以前はStrepLom
yces orienLalisと称した)の発酵で産
生されるいくつかのグリコペプチドの複合化合物である
一般的にバンコマイシンは両性化合物であり、塩、例え
ば塩酸塩のような酸付加塩を形成する。
本明細書中では「バンコマイシン」という語はバンコマ
イシン族に属する全てのグリコペプチド抗生物質を指し
、[バンコマイシン(Vanco−mycin) J 
はNocardia orientalisから得られ
た抗生物質を指すが、族全体の名称はここから来ている
( BarnaとWilliamsの前記文献)。「バ
ンコマイシン」および「バンコマイシン(Vanc。
mycin)Jはともに、関連化合物の塩も包含するも
のと理解されたい。
一般的にバンクマイシンは産生微生物の発酵により誘導
されるため、発酵培養液の十分な精製が薬学的使用に適
する形態の抗生物質を得るためには必要となる。現存の
商業的精製方法は各段階に多大な生成物損失を伴う多段
階操作であって、用いるのに費用がかかる。従って発酵
液からバンコマイシンを得るためのより効率的で簡便な
方法が必要とされている。
本発明は、バンコマイシンを溶液中イミダゾール化合物
と接触させると2者が複合化合物を形成し、次にこれが
溶液から析出して高収率で容易に回収できるという発見
に基づいている。
この方法により、バンコマイシンは溶液中に存在する他
の不純物と容易に分離できる。この方法は、全体的また
は部分的に精製された発酵液中に存在するバンコマイシ
ン化合物に適用してもよく、このため抗生物質の精製に
おいて用いるための好都合な方法を提供する。
従って、本発明の1つの観点において、不純物を含むバ
ンコマイシン溶液をイミダゾールと接触させる段階およ
びこれにより生成したパンツマイシンイミダゾール沈澱
を回収する段階を包含する不純物含有溶液からのバンコ
マイシンの分離方法が提供される。
イミダゾール/バンコマイシン複合化合物は新しいもの
であり、本発明の別の要素を構成する。
一般的に、沈澱生成は好ましくは3〜8、例えば4〜6
、好都合には約5のpHで行なう。本発明の方法で用い
てよいイミダゾールは、イミダゾールおよびその置換誘
導体、例えばN−アルキルイミダゾール、好ましくはN
−(C,〜、)−アルキルイミダゾール、例えばN−メ
チルイミダゾールを包含する。このようなイミダゾール
類は、一般的に水溶性である。イミダゾールが特に好ま
しい。
イミダゾールは液体または固体のいずれかであってよく
、両形態を本発明の方法に用いてよい。しかしながらイ
ミダゾールが固体である場合には、使用前にこれを適当
な溶媒、例えば水に溶解するのが好ましい。イミダゾー
ルは比較的に塩基性であり、酸性pH下の溶液中ではプ
ロトン化された、即ち塩の形態になる。バンクマイシン
含有溶液に添加するイミダゾールの重量は厳密ではない
が、少なくとも溶液中に存在するバンコマイシンの重量
と等しいものであり、例えばバンコマイシン化合物の重
量の2倍〜10倍、例えば2倍〜6倍が一般的である。
出発溶液中のバンコマイシンの濃度は標準的な検定方法
、例えば高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)に
より推定してよい。
バンコマイシン含有溶液は好ましくは抗生物質の水性溶
液であるが、有機溶媒、例えばジメチルスルホキンドの
ような溶媒中の抗生物質溶液であってもよい。
本発明に従って生成した沈澱は従来の方法、例えば濾過
または遠心分離を用いて回収してよい。所望であれば、
沈澱は1つまたはそれより多い溶媒で洗浄してよい。
所望のバンコマイシンは例えば、塩酸のような酸で酸性
化しである例えば水のような適当な溶媒中に本発明に従
って得られた沈澱を再溶解し、バンコマイシンに対する
非溶媒の例えばエタノールのようなアルコールを用いて
抗生物質を再沈澱させることにより、イミダゾールと結
合していない形で回収しうる。次に沈澱したバンコマイ
シンを例えば濾過により採集してよい。
バンコマイシンは塩基型で回収するか、または沈澱する
間に酸が存在する場合は酸付加塩、例えば塩酸塩の形態
で回収してよい。
本発明の方法は、バンコマイシン製造におけるいずれか
の段階において、例えば全発酵液に対して、または例え
ば濾過、抽出、沈澱および/またはクロマトグラフィー
によりあらかじめ精製された全発酵液に対して使用しう
る。出発物質として使用されるバンコマイシン含有全発
酵液は当該技術で良く知られた条件下で知られた産生生
物を用いた発酵により取得しうる。即ち、例えばバンコ
マイシン(Vancomycin)含有全発酵液は、米
国特許第3067099号に記載の方法を用いてNoc
ardia orienLalisの産生株、例えばN
ocardia orientalis NRRL 2
454の発酵により取得しうる。他のバンコマイシン抗
生物質を含有する発酵液は同様の方法により適切な知ら
れた産生生物から取得しうる。
本発明により生成したバンコマイシン/イミダゾール沈
澱およびそれから得られたバンコマイシンの純度は使用
する出発物質の性質に大きく依存している。従って、予
かしめ精製されていない調製物(例えば全発酵液)を本
発明の方法において用いた場合は、得られる沈澱は最終
生成物中に不必要な不純物をなお含有している。
これらは再溶解、必要な場合は濾過および同じかまたは
異なるイミダゾールを用いた沈澱の反復によるか、まt
;は他の技術、例えば吸着クロマトグラフィーおよび/
またはイオン交換クロマトグラフィーのようなりロマト
グラフイーに沈澱を付すことにより除去してよい。しか
しながら、一般的に、本発明の方法において出発物質と
して部分精製バンコマイシンを使用する場合は生成した
沈澱を直接用いて、許容できる純度の所望のバンコマイ
シンを得ることができる。
本発明の方法はバンコマイシン(Vancomyc i
n)に対して使用するのに特に適していることがわかっ
た。
即ち、本発明の好ましい観点において、不純物の混入し
ているバンコマイシン(Vancomyc in)の水
性溶液をイミダゾールと接触させる段階およびこれによ
り生成したバンコマイシン(Van−comycin)
含有沈澱を回収する段階を包含する、不純物含有バンコ
マイシン(Vancomyc in) 水性溶液からバ
ンコマイシン(Vancomyc in) 全分離する
ための方法が提供される。
イミダゾールは例えばN−メチルイミダゾールまたは好
ましくはイミダゾールであることができる。バンコマイ
シン含有溶液は望ましくは抗生物質の水性溶液である。
本発明の方法を用いることにより、バンコマイシン(V
ancomyc in)産生Nocardia ori
entalisの株より得た発酵液中に存在するバンコ
マイシン(Vancomyc in)の精製に適する方
法が開発された。新しい方法は濾過および吸着クロマト
グラフィーによる発酵抗生物質の初期部分精製を包含し
、次に精製はイミダゾールとの反応により完了する。方
法は操作が単純であり、実質的に不純物を含有しない高
収率のバンコマイシン(Vancomyc in)を得
ることができる@即ち、本発明の別の観点において、以
下の段階;1)バンコマイシン(Vancomyc i
n)産生Nocardia orientalis株よ
り得られた発酵液を濾過することおよび濾液を採集する
こと、2)濾液を非官能性または中間極性の合成重合体
樹脂と接触させてバンコマイシン(Vancomyci
n) 全吸着させること、3)樹脂からバンコマイシン
(Vancomyc in)を溶離させること、4)溶
離したバンコマイシン(Vancomyc in)をイ
ミダゾールに接触させることおよびこれにより生成した
沈澱バンコマイシン(Va−ncomyc in)を回
収すること、および5)沈澱からバンコマイシン(Va
nco−mycin)を回収すること、を包含するバン
コマイシン(Vancomyc in)の調製方法が提
供される。
出発発酵液はNocardia orientali’
s NRRL2454のようなバンコマイシン(Van
comyc in)産生Nocardia orien
talis株の培養により取得しうる。培養液を採取し
、次にシカライト(Dica−1ite)のような珪藻
土フィルターを用いるなどして、アルカリ性pH例えば
pH7,2〜9.0の下でこれを濾過することにより固
体不純物および菌糸体が除去されうる。次にか液のpu
を7前後に調整し、次に濾液を非官能性または中間極性
の合成重合体樹脂に適用し、その上にバンコマイシン(
Vancomyc in)を吸着させる。吸着剤はアク
リルエステル樹脂、例えばアンバーライト(Amber
lite) XAD−7またはより好マシくハスチレン
ジビニルベンゼン樹脂、例えばカスチル(Kaste1
) 5112樹脂であってよい。バンコマイシン(Va
ncomyc in)は適当な溶媒、例えば酸を含有す
る水性アルコール、例えば塩酸を含有する水性メタノー
ルまたはグロパノールを用いて樹脂から溶離させる。場
合により、樹脂処理は所望であれば異なる樹脂を用いて
2段階で行なってよい。所望であれば、得られた富パン
コマインン(Vancomycin)溶出液を例えば減
圧下の溶媒蒸発により濃縮してよい。所望であれば、バ
ンコマイシン(Vancomyc in)はこの段階で
、例えば酸性アセトニトリルの添加により沈澱してよい
。しかしながら一般的には、溶出液を直接、次の沈澱段
階で使用するのがより好都合である。
次にバンコマイシン(Vancomyc in)は、好
ましくは水のような適当な溶媒中の溶液中でイミダゾー
ル化合物と接触させる。バンコマイシン(Vancom
ycin) /イミダゾール複合化合物を沈澱させ、次
に例えば濾過により採取しうる。複合化合物中に存在す
る過剰なイミダゾールはケトン、例えばアセトンのよう
な1つまたはそれより多い溶媒を用いて洗浄することに
より除去してよい。
N−メチルイミダゾールまたは、好ましくはイミダゾー
ルが方法のこの部分で用いるのに特に適している理由は
、バンコマイシン(Vanc。
mycin)との接触によりバンコマイシン(Vanc
o−myc in)とイミダゾールを含有する結晶が迅
速に生成する為である。これらは容易に採集でき、これ
から実質的に純粋なバンコマイシン(Van−comy
cin)が回収される。モル比l:lでバンコマイシン
(Vancomycin)およびイミダゾールまたはN
−メチルイミダゾールを含有する結晶は本発明の特に有
用な態様である。
バンコマイシン(Vancomyc in)は採集沈澱
から、これを適当な溶媒例えば塩酸のような酸を約pH
2となる程度に含有している水に再溶解することにより
回収してよい。次にバンコマイシン(Vancomyc
in)  (例えば塩酸塩として)を、アルコール例え
ばエタノールのようなバンコマイシン化合物に対する適
当な非溶媒の添加により沈澱させ、例えばか過により採
集してよい。
所望であれば、次にバンコマイシン(Vancomy−
cin)を、例えばジエチルエーテルでさらに洗浄して
、塩形態の高純度バンコマイシン(Van−comyc
in)を得てよい。
本発明を後述する限定しない実施例によりさらに説明す
る。実施例1および2は発酵培地から結晶形態のバンコ
マイシン(Vancomycin) ヲ精製するために
設定されたイミダゾール接触段階に基づいた方法を説明
するものである。実施例3および4は予め精製しである
バンコマイシン(Vancomyc in)出発物質を
用いた本発明の方法の実施を説明している。
以下の実施例では、バンコマイシン(Vanco−my
c in)は5pherisorb C6(5+u)カ
ラム15cIllXO,46cl+(直径)、カラム容
量ファクター12.57を用いたHPLCにより、圧力
4000psi、流量3 mQ1分の条件で測定した。
移動相はアセトニトリル:オルトリン酸2水素アンモニ
ウム溶液(NH,H,POい0.OIM 、ラウリル硫
酸ナトリウム2.88!?/ (l含有)35:65の
、リン酸でpH3としたものを用いた。検出は220n
raで行ない、標準物質としてはバンコマイシン(Va
ncomycin) 900μ9/11g以上を含有す
るバンコマイシン(Vancomy−cin)塩酸塩で
あるパンコシン(Vancocin)(EliLill
y)を用いた(H,E、 Simmons、  rFe
deralRegisterJ、  36(20)  
p  1408− 1409.  パー ト  148
S、 1971)。「パンコシン(Vancoc in
) JはHPLCでバンコマイシン(Vancomyc
in)のピークとは重ならない他の物質の痕跡を含有し
ている。その主ピークは特に補正することなく、バンコ
マイシン(Vancomyc in)塩酸塩1000/
Z9/ mgに由来するものとして計算に用いた。
実施例 1 採集培養液(Nocardia orienLalis
 (米国特許第3067099号参照)43Lのバンコ
マイシン(Vancomycin)産生株の発酵により
得たもの〕を40%水酸化ナトリウム溶液を用いて、本
来のpH7,5をpH9,0となるように調整し、シカ
ライト(Dicalite)478(2% v/v) 
フィルターエイドとレッテンメイヤ−(Rettenm
aier)セルロースベツド(66cm直径X直径、2
5cm)を用いてが過した。濾過残渣を水に再懸濁し、
同じ濾過床を通して濾過し、濾液と洗液を合計47Ω得
た。これを塩酸でpH7,2に調整した。
合わせたが過洗液の部分(45,25α)を8 Q/ 
hの流速となるように少しずつカスチル(にaste1
)Sl12樹脂のカラム(4a1直径約7.5cmX 
86cm)上に注ぎ込んだ。カラムを水(8Q)および
水性メタノール(20%、8Q)で洗浄し、メタノール
/水/N塩酸(5:4二1)を用いて2Q画分として溶
出させた。画分2および3は抗生物質のほとんど(4Q
1バンコマイシン(Vancomyc in)検定10
.25g/Q)を含有しており、これをpH6(水酸化
ナトリウムで調整)で10日間保存し、その間に粗製の
暗茶色スラッジが沈澱した(8.67g、バンコマイシ
ン(Vancomyc in)検定0.53g/ +9
)。
透明黄色上澄液をpH5(塩酸)とし、減圧下にメタノ
ールを蒸留して濃縮物(2,3Q1バンコマイシ7 (
Vancomycin)検定13.339/ Q)を得
た。
この溶液(2,IQ)をpH7,2に合わせ(水酸化ナ
トリウム)、流速1.512/ h チアンパーライト
XAD7樹脂カラム(直径4.5cmX loOcm)
上へ流し込んだ。カラムを水(3α)で洗浄し、水/プ
ロパンー1−オール/N塩酸(7: 2 : 1)で溶
離させ、最初の溶出液(2Q)を捨てた後にバンコマイ
シン(Vancomyc in)を単一画分(1,75
+2)中に採集した。富抗生物質溶出液を水酸化すl・
リウムでpH5に調節し、減圧下で蒸留してプロパツー
ルを除去し、体積を1500mQとした(パンコマイシ
7 (Vancomycin)検定17.1g/+2)
濃縮溶出液(900m12)試料を塩酸(6N)でpH
2,5とし、撹拌しながらアセトニトリル(8,112
)中に注ぎ入れた。18°Cで18時間放置後、生成物
を濾過して採集し、アセトニトリルおよびジエチルエー
テルで洗浄し、風乾してバンコマイシン(Vancom
ycin)塩酸塩(バンコマイシン(Vancomyc
 in)検定0.8751?/g)を得た。
組成バンコマイシン(Vancomycin)塩酸塩(
5,09)を水(50+nQ)に溶解し、水(50m(
1)中イミダゾール(10g)の添加の間撹拌した。初
期の沈澱を形成したがこれは2番目の白色沈澱が生じる
と迅速に溶解した。これを濾過して採取し、風乾して約
6gの白色結晶を得た( HPLC検定:イミダゾール
10モル:バンコマイシン(Vancomycin) 
1モル)。結晶をアセトン(4×25m+2)およびジ
エチルエーテル(25mQ)で洗浄し、真空下に乾燥し
、白色結晶を得た( 4.5g、イミダゾール1モル:
バンコマイシン(Vanco−mycin) 1モル◇
バンコマイシン(Vancomycin)検定0.96
g/g)。
バンコマイシン/イミダゾール結晶(0,59)を、p
H2,0となるまで塩酸(6N)を添加することにより
水(2,5m(2)に溶解し、溶液をエチルアルコール
(25+11)に添加した。0°02時間後、沈澱を濾
過して集め、ジエチルエーテル(5tI2)で洗浄し、
真空下に乾燥し、バンコマイシン(Vanco−myc
in)塩酸塩(0,44g、バンコマイシン(Van−
comyc in)検定1.049/g)を得た。
実施例 2 実施例1に記載の採集発酵液(3,04)を水酸化ナト
リウム(6N)でpH7,4をpH9,0とし、ジカラ
゛イト12.5X 1.25cmの濾過床上で濾過し、
濾過床を水で洗浄した。濾液を塩酸(6N)でpH7,
2とした。
樹脂5112 (KasLel、 100m12、内径
20mm)のカラムをメタノール性アルカリおよび酸に
よる洗浄および中性になるまでの水による洗浄により、
調製した。濾過された発酵液を200mQ/ hで少し
ずつカラムに流し込み、次に水(1751n0.)を流
し、メタノール/水/N塩酸(5: 4 : 1)でバ
ンコマイシン(Vancomycin) ’r、 溶離
サセfこ。
生活性分は1つのバンドとして採集した(100m(1
゜9.165mg/ mQバンコマイシン(Vanco
myc 1n))。
合わせた活性画分(96m+2)を水酸化ナトリウム(
6N)でpH5とし、減圧下で蒸留してメタノールを除
いた。水性残存物を水で50mQにまで再調節した(バ
ンコマイシン(VancoBc in)検定16.9+
!9/ mQ)。
水中のイミダゾールの溶液(水5mQ中59)を濃縮液
(48mQ)に添加し、溶液に本来の結晶を結晶種とし
て入れ、2〜4°Cで撹拌した。18時間後に濾過して
結晶゛を採集し、5%イミダゾール含有水の少量で洗浄
し、風乾した。結晶をアセトン(4X 5 mff)で
洗浄し、白色の残存物を風乾してバンクマイシン(Va
ncomycin) :イミダゾール複合化合物(HP
LCでほぼl : 1.641.2mgバンコマイシン
(Vancomycin) )を得た。
実施例1の記載のようにしてバンコマイシン(Vanc
omyc in) /イミダゾール結晶を処理してイミ
ダゾールを除き、バンコマイシン(vanco−myc
in)塩酸塩を得た。
実施例 3 バンコマイシン(Vancomycin)塩酸塩(「パ
ンコシン(Vancocin) J 、Eli Li1
ly、 100m9)を水(1ma)に溶解し、水(l
 IIQ)中イミダゾール(200B)の溶液を添加し
た。直後に生じる重質の白い沈澱は振盪すると溶解し、
透明な溶液から徐々にバンコマイシン(Vancomy
c in)イミダゾール複合化合物の白色結晶が形成し
た。
環境温度で15分後・、結晶を遠心分離により採集し、
少量の水性イミダゾール溶液(0,5mL 10%)で
洗浄し、遠心分離し、デカンテーションし、次に真空下
に乾燥して白色結晶(145g)を得た。パンコマイン
ン(Vancomyc in)検定約70%、HPLC
検定イミダゾールlOモル:バンコマイシン(Vanc
omycin) 1モル。
実施例 4 バンコマイシン(Vancomycin)塩酸塩(「パ
ンコシン(Vancocin) J 、Eli Li1
ly、 100mg)を水(1+J)に溶解し、水(l
 mQ)中N−メチルイミダゾール(0,2m12.3
26mg)を添加した。
最初の沈澱は溶解し、白色結晶沈澱が残つI;。
環境温度で30分後、生成物を遠心分離により採取し、
少量のN−メチルイミダゾール溶液で洗浄し、遠心分離
し、デカンテーションし、真空下で乾燥して白色結晶(
lOLmg)を得た。バンコマイシン(Va、ncom
yc in)検定約65%、HPLC検定N検定子ルイ
ミダゾール:バンコマイシン(Vancomyc in
)約10:1゜特許出願人  グラクツ・グループ・リ
ミテッド外2名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)不純物を含むバンコマイシン溶液をイミダゾールと
    接触させる段階およびこれにより生成したバンコマイシ
    ンイミダゾール沈澱を回収する段階を包含する上記溶液
    からのバンコマイシンの分離方法。 2)バンコマイシン溶液が水性の溶液である請求項1記
    載の方法。 3)水性の溶液が水中の溶液である請求項2記載の方法
    。 4)バンコマイシン溶液が3〜8の範囲のpHを有する
    請求項1記載の方法。 5)バンコマイシン溶液が4〜6の範囲のpHを有する
    請求項4記載の方法。 6)バンコマイシン溶液が約5のpHを有する請求項5
    記載の方法。 7)イミダゾールが水溶性イミダゾールである請求項1
    記載の方法。 8)イミダゾールがイミダゾールまたはN−メチルイミ
    ダゾールである請求項7記載の方法。 9)バンコマイシンがバンコマイシン(Vanco−m
    ycin)である請求項1記載の方法。 10)バンコマイシンイミダゾール複合化合物の回収後
    、酸性化されている水に溶解すること、およびこれに対
    する非溶媒の添加によりバンコマイシンを沈澱させるこ
    とにより、そこからバンコマイシンを分離する請求項1
    記載の方法。 11)塩酸の添加により水を酸性化させておく請求項1
    0記載の方法。 12)下記段階: (1)Nocardiaorientalisのバンコ
    マイシン(Vancomycin)産生株より得た発酵
    培養液を濾過すること、および、濾液を採集するこ と; (2)非官能性または中間極性の合成重合体樹脂に濾液
    を接触させてバンコマイシン (Vancomycin)を吸収すること; (3)バンコマイシン(Vancomycin)を樹脂
    から溶離させること; (4)溶離したバンコマイシン(Vancomycin
    )をイミダゾールと接触させること、および、 これにより得られた沈澱バンコマイシン (Vancomycin)イミダゾール複合化合物を回
    収すること; (5)沈澱複合化合物からバンコマイシン (Vancomycin)を回収すること、を包含する
    バンコマイシン(Vancomycin)の調製方法。 13)合成重合体樹脂がアクリルエステル樹脂またはス
    チレンジビニルベンゼン樹脂である請求項12記載の方
    法。 14)段階(3)の溶離液が酸含有水性アルコールであ
    る請求項12記載の方法。 15)段階(4)のイミダゾールがイミダゾールまたは
    N−メチルイミダゾールである請求項12記載の方法。 16)バンコマイシンとイミダゾールの複合化合物。 17)イミダゾールがイミダゾールまたはN−メチルイ
    ミダゾールである請求項16記載の複合化合物。 18)バンコマイシンがバンコマイシン(Vanco−
    mycin)である請求項17記載の複合化合物。 19)モル比1:1でバンコマイシン(Vancomy
    −cin)とイミダゾールを含有する請求項18記載の
    複合化合物。 20)結晶形態である請求項19記載の複合化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2008523003A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 レック・ファーマシューティカルズ・ディー・ディー 純粋なバンコマイシン塩酸塩
JP2009519294A (ja) * 2005-12-16 2009-05-14 アクセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス マクロライド系抗生物質を精製する方法

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