CN101341167B - 大环内酯类抗生素的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种大环内酯类抗生素的纯化方法。更具体地，其涉及一种用以得到白色粉末大环内酯类抗生素的纯化方法。该粉末在储存一段时间之后仍保持白色。本发明的方法是这样进行的：将大环内酯类抗生素例如商品盐酸万古霉素溶于水，所得溶液用标称截留分子量小于30,000道尔顿，最好是10,000道尔顿的膜进行超滤。纯化后溶液最好用反渗透法进行浓缩，然后在优化的压力和温度条件下冻干，以得到白色粉末。

Description

大环内酯类抗生素的纯化方法
本发明涉及一种大环内酯类抗生素的纯化方法。更具体地，其涉及一种用以得到白色粉末的大环内酯类抗生素的纯化方法。该粉末在储存一段时间之后仍保持白色。
大环内酯类抗生素具有大环内酯化学结构，是一种可连接有糖的具有12～22个碳原子的内酯环。它们可抑制细菌繁殖，并与细菌的核糖体结合，阻止蛋白质的生成。
大环内酯类抗生素包括万古霉素、替考拉宁(teicoplanin)、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、交沙霉素、利托霉素、艾替诺丁(actinoidin)、阿伏霉素、阿克他宁(actaplanin)、替考霉素(teichomycin)和泰利霉素。
一般地，本发明涉及大环内酯类抗生素的纯化，更具体地涉及万古霉素的纯化。
US 5,853,720公开了一种纯化万古霉素的方法，其纯化步骤采用硅胶柱制备色谱法。
EP 132 117公开了采用亲和色谱的万古霉素类抗生素的纯化方法，其中，通过形成吸附复合物，抗生素与基体结合。
这些基于色谱技术的方法，可生产出纯度提高的抗生素，但不能生产出令人满意的白色粉末。对于万古霉素，在色谱纯化后，初始颜色是淡粉红色，过一段时间后，其颜色变成褐色。这不符合欧洲药典要求。
现已发现，通过对大环内酯类抗生素进行超滤，可以除去在450nm下具有高吸光度的杂质。
超滤是分离不同大小分子的方法。在超滤中，虽然如分子的形状、电荷等其它次要因素也起到作用，但实际上是分子的分子量起最重要的作用。在市场上，可获得按照被膜截留分子的分子量来定义的不同超滤膜。适用于本发明的膜的截留分子量为低于30,000道尔顿。
本发明的方法是这样进行的：将大环内酯类抗生素例如商品盐酸万古霉素溶于水，所得溶液用标称截留分子量小于30,000道尔顿的膜进行超滤，所用膜的截留分子量，以等于或小于15,000道尔顿为佳，等于或小于10,000道尔顿最佳。优选地，超滤膜的标称截留分子量大于6,000道尔顿。纯化后溶液最好用反渗透进行浓缩，然后在优化的压力和温度条件下冻干，以得到白色粉末。如果需要得到无菌粉末，最好将该溶液，在进行反渗透浓缩后，通过0.22微米的过滤器，并将滤液收集于无菌容器(根据欧洲GMP标准的A级)。
膜的类型取决于抗生素。对于万古霉素，采用截留分子量30,000道尔顿的膜，万古霉素可以通过该膜，而杂质保留在滞留液中。相反，使用10,000道尔顿的膜，可以有效地纯化替考拉宁。这样，杂质在透过液中，而替考拉宁在滞留液中。因此，对各种抗生素，都可对膜的类型作最优化选择，以实现杂质和大环内酯类抗生素的最佳分离。
当抗生素为万古霉素时，其在450nm处检定的吸收值为0.100，最好小于0.080。
将大环内酯类抗生素溶于水，在初始溶液中该抗生素的浓度为0.1～30重量％，优选为1～20重量％，最好为3～18重量％。
实施例
实施例所用盐酸万古霉素是从Alpharma公司获得的商品。
在450nm下的吸光度是根据欧洲药典中万古霉素专论的规定测得的。
实施例1盐酸万古霉素的纯化
将65g Alpharma公司产的商品盐酸万古霉素溶于500ml蒸馏水。待粉末完全溶解后，所得溶液用10,000道尔顿的膜进行超滤，在透过液和滞留液之间维持1bar的压降，而跨膜压降为2.5bar。透过液经反渗透浓缩，再通过0.22微米过滤器，然后收集于符合欧洲GMP标准的A级容器内。
实施例2盐酸万古霉素的纯化
将30g Alpharma公司产的商品盐酸万古霉素溶于500ml蒸馏水。待粉末完全溶解后，用10,000道尔顿的膜对该溶液进行超滤，在透过液和滞留液之间维持1bar的压降，而跨膜压降为2.5bar。透过液经反渗透浓缩，再通过0.22微米过滤器，然后收集于符合欧洲GMP标准的A级容器。
               初始万古霉素实    施例1    实施例2
450nm吸光度    0.184             0.064    0.045
实施例3替考拉宁的纯化
将10g替考拉宁溶于100ml蒸馏水。待粉末完全溶解后，所得溶液用10,000道尔顿的膜进行超滤，在透过液和滞留液之间维持1bar的压降，而跨膜压降为2.5bar。在此情况下，替考拉宁保留在滞留液中，而一些杂质通过到透过液中。滞留液通过0.22微米过滤器，收集于符合欧洲GMP标准的A级容器，然后在优化的温度和真空条件下冻干。
用高效液相色谱测得的替考拉宁的纯度在纯化前为89.7％，纯化后为93.8％。最重要的杂质在纯化前后分别为10.8％和6.1％，而纯化前为2.9％的第二杂质在纯化后全部消失。

Claims (5)

1.一种纯化万古霉素的方法，包括：将该万古霉素溶于水，然后该溶液用标称截留分子量小于30,000道尔顿的膜进行超滤。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述膜的标称截留分子量等于或小于10,000道尔顿。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在超滤后，纯化后的溶液任选地由反渗透法进行浓缩，然后在优化的压力和温度条件下冻干得到白色粉末。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，最终粉末在450nm的吸光度小于0.100。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述最终粉末在450nm的吸光度小于0.080。
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