ES2340804T3 - Procedimiento de purificacion de vancomicina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la purificación de la vancomicina realizado disolviendo el antibiótico macrólido en agua y sometiendo la solución a ultrafiltración con una membrana que presenta una retención nominal inferior a 30.000 Da.
Description
Procedimiento de purificación de
vancomicina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la purificación de antibióticos macrólidos. Más
particularmente, se refiere a un procedimiento para la purificación
de antibióticos macrólidos que da como resultado un polvo blanco.
El polvo se mantiene blanco también tras cierto tiempo de
almacenamiento.
Los antibióticos macrólidos presentan unas
estructuras químicas de lactona macrocíclica, que son anillos de
lactona de 12 a 22 átomos de carbono, a los cuales pueden unirse
azúcares. Son bacteriostáticos y se ligan a los ribosomas de las
bacterias para impedir la producción de proteínas.
Los antibióticos macrólidos comprenden
vancomicina, teicoplanina, eritromicina, azitromicina,
claritromicina, roxitromicina, josamicina, ristocetina,
actinoidina, avoparcina, actaplanina, teicomicina y
telitromicina.
La presente invención trata sobre la
purificación de la vancomicina.
En la patente US nº 5.853.720, se da a conocer
un procedimiento para la purificación de vancomicina, en el que, en
la etapa de purificación, se utiliza cromatografía de preparación en
columna de gel de sílice.
En el documento EP 132 117, se da a conocer un
procedimiento para la purificación de antibióticos de la clase de
la vancomicina en el que se emplea la cromatografía de afinidad, y
en el que el antibiótico se liga a una matriz mediante la formación
de un complejo de adsorción.
Estos procedimientos basados en la cromatografía
producen un antibiótico de pureza incrementada, pero no producen un
polvo de un color blanco satisfactorio. En el caso de la
vancomicina, tras la purificación cromatográfica, el color inicial
es rosa claro, pero tras cierto tiempo se convierte en parduzco,
contraviniendo pues los requisitos de la Farmacopea Europea.
Se ha comprobado que sometiendo la vancomicina a
ultrafiltración es posible eliminar las impurezas que causan una
alta absorción a 450 nm.
La ultrafiltración es un procedimiento para la
separación de moléculas de diferente tamaño. El peso molecular de
la molécula desempeña, en realidad, el papel más importante en la
ultrafiltración, aunque otros factores secundarios, tales como la
forma y la carga eléctrica de la molécula, pueden desempeñar algún
papel. En el mercado, se dispone de diferentes membranas de
ultrafiltración, definidas por el peso molecular de las moléculas
que son retenidas por la membrana. Las membranas que son útiles en
la presente invención presentan un valor de retención inferior a
30.000 Da.
El procedimiento de la presente invención se
realiza disolviendo el antibiótico vancomicina, por ejemplo el
clorhidrato de vancomicina disponible en el mercado, en agua y
sometiendo la solución a ultrafiltración con una membrana que
presenta una retención nominal inferior a 30.000 Da, preferentemente
igual o inferior a 15.000 Da y más preferentemente igual o inferior
a 10.000 Da. Preferentemente, la membrana de ultrafiltración
presenta una retención nominal superior a 6.000 Da. La solución
purificada se concentra preferentemente mediante ósmosis inversa y
a continuación se liofiliza en condiciones optimizadas de presión y
temperatura hasta obtener un polvo blanco. Cuando se desea obtener
un polvo estéril, es preferible hacer pasar la solución, tras
concentración con ósmosis inversa, a través de un filtro de 0,22
micras y recoger el filtrado en un recipiente estéril (Clase A
según las normas BPF europeas).
El tipo de membrana depende del antibiótico. En
el caso de la vancomicina, mediante una membrana con un valor de
retención de 30.000 Da, la vancomicina atraviesa la membrana,
mientras que las impurezas permanecen en el retentado. Por el
contrario, la purificación de la teicoplanina resulta eficaz cuando
se usa una membrana de 10.000 Da. En este caso, las impurezas se
hallan en el permeado y la teicoplanina en el retentado. De esta
manera, para cada antibiótico es posible optimizar el tipo de
membrana que permite obtener una separación óptima entre las
impurezas y el antibiótico macrólido.
Cuando el antibiótico es vancomicina, el mismo
está caracterizado porque presenta una absorción a 450 nm inferior
a 0,100 y preferentemente inferior a 0,080.
El antibiótico macrólido se disuelve en agua y
la concentración del antibiótico en la solución inicial está
comprendida entre el 0,1 y el 30% en peso, preferentemente entre el
1 y el 20% en peso y más preferentemente entre el 3 y el 18% en
peso.
El clorhidrato de vancomicina utilizado en los
ejemplos es un producto comercializado por Alpharma.
Las medidas de absorbancia a 450 nm se realizan
de conformidad con la Monografía de la Vancomicina de la Farmacopea
Europea.
Se disuelven 65 g de clorhidrato de vancomicina
comercializado por Alpharma en 500 ml de agua destilada. Tras la
disolución completa del polvo, la solución se somete a
ultrafiltración con una membrana de 10.000 Da, manteniendo una
caída de presión de 1 bar entre el permeado y el retentado, mientras
que la caída de presión transmembranal es de 2,5 bar. El permeado
se concentra por medio de ósmosis inversa, se hace pasar a través de
un filtro de 0,22 micras y se recoge en un recipiente de Clase A
según las BPF europeas.
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Se disuelven 30 g de clorhidrato de vancomicina
comercializado por Alpharma en 500 ml de agua destilada. Tras la
disolución completa, la solución se somete a ultrafiltración con una
membrana de 10.000 Da, manteniendo una caída de presión de 1 bar
entre el permeado y el retentado, mientras que la caída de presión
transmembranal es de 2,5 bar. El permeado se concentra por medio de
ósmosis inversa, se hace pasar a través de un filtro de 0,22 micras
y se recoge en un recipiente de Clase A según las normas BPF
europeas.
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Claims (5)
1. Procedimiento para la purificación de la
vancomicina realizado disolviendo el antibiótico macrólido en agua
y sometiendo la solución a ultrafiltración con una membrana que
presenta una retención nominal inferior a 30.000 Da.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la membrana presenta una retención nominal igual o inferior
a 10.000 Da.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, en el que, tras la ultrafiltración, la solución purificada se
concentra opcionalmente mediante ósmosis inversa y a continuación se
liofiliza en condiciones optimizadas de presión y temperatura hasta
obtener un polvo blanco.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, en el que el polvo resultante presenta una absorción a 450 nm
inferior a 0,100.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, en el que el polvo resultante presenta una absorción a 450 nm
inferior a 0,080.
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