CZ349997A3 - Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy krystalického iohexolu prostého rozpouštědla.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že ne iontová rentgenová kontrastní media, jako je iohexol, jsou výhodnější oproti iontovým sloučeninám podle dosavadního stavu techniky. Všechny tyto produkty jsou závislé na obsahu velkých množství jodu v molekule k zajištění neprůhledného pozadí a ke zviditelnění vniřních orgánů. Množství potřebná k tomuto účelu jsou však extrémně vysoká, neboť jsou několikanásobná v porovnání se sloučeninami používanými jako léky. Je normální, že se do pacienta zavádí více než 200 g kontrastní látky. Z toho důvodu mají mít shora uvedené látky extrémně nízkou toxicitu a minimálně mají zasahovat do normálních funkcí organismu. Vysoký dávkovači režim dále vyžaduje, aby obsah zbytkového rozpouštědla byl co nejnižší. Vzrůstá tedy potřeba vyvinout výrobní proces k produkci kontrastní látky nejvyšší čistoty.

Existuje řada způsobů, kterých lze použít k výrobě extrémně čistých farmaceutických prostředků. Snad nejúčinější metodou k přípravě vysoce čistých produktů je chromatografie. Avšak za současných okolností je obtížné tuto metodu používat vzhledem k vysokým množstvím potřebného produktu. Chromatografické způsoby jsou obvykle doprovázeny malým objemem a vysokou cenou produtu.

Nejvhodnějšlni jsou chemické způsoby, jako je krystalizace nebo promývání suspense, nedaří se však s úspěchem odstra* ·

- 2 « ·

nit nečistoty 2 molekulových struktur, jež jsou velmi podobné strukturám primárního produktu. V případě iohexolu jsou nejvíce problematickými nečistotami O-alkylované deriváty, Z hlediska molekulového uspořádání v krystalu, jsou vlastnosti těchto látek velmi podobné vlastnostem iohexolu, neboť se snadno zavádějí do krystalické struktury, což je provázeno obtížemi jak je odstranit.

Další obecnou okolností je skutečnost, že molekuly, používané v kontrastních rentgenových mediích, jsou extrémně rozpustné, zejména ve vodném prostředí a jejich krystalizace je tudíž obtížná. Má se zato, že je to způsobeno vysokým stupněm volnosti, spojeným s hydrofilními bočními řetězci obsahujícími alkoholovou funkci.

Dokumenty současného stavu techniky citují rŮ2né rozpouštěcí systémy přiměřené ke krystalizaci iohexolu. První z těchto systémů zahrnuje použití butanolu, jak je to popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 250 113. V tomto případě vyžaduje takto vzniklý produkt následné rozpuštění ve vodě, po němž následuje vysušení ve vakuu, k odstranění zbytkového butanolu z krystalujícího produktu.

Americký patentový spis číslo 5 191 119 pojednává o čištění iohexolu pomocí chromatografie. V neuzavřenému postupu se produt získává ze směsi elučních činidel, kterou je systém 10 % methanolu/voda.

Španělský patentový spis číslo 532 390 popisuje krystal izaci iohexolu za použití směsi vodného methanolu a isopropanolu.

V americkém patentovém spise číslo 5 204 086 se konstatuje, že nejúčinnějším způsobem čištění iohexolu je krystalizace 2 vroucího isopropanolu, zjišťuje se však, že při jedné krys- 3 talizaci lze získat jenom 25 až 30 % 0-alkylovaného produktu, přičemž další krystalizace zvyšuje podstatně náklady procesu.

Kromě nedostatečného vytěžení 0-alkyl ováných produktu se nyní také zjistilo,, že produkt z posledně jmenovaného procesu obsahuje přibližně 1000 ppm isopropanolu. Vysoušení, i když bylo prodlouženo, nestačí ke snížení množství ísopropanolu pod několik set ppm. Je třeba poznamenat, že monografie o iohexolu publikovaná ve 3. vydání European Pharmacopoei a, omezuje přítomnost isopropanolu na 100 ppm. Tatáž monografie omezuje obsah methanolu na 50 ppm a methoxyethanolu na 100 ppm. United States Pharmacopei a omezuje obsah 0-alkylovaných produktů na 0,6 % .

Stejným způsobem poskytuje krystalizace z methanolu nebo butanolu produkt, který po prodlouženém sušení obsahuje několik set ppm krystalizačních rozpouštědel.

Aby se čelilo problému vysokého obsahu zbytkového rozpouštědla, je běžně uznávaným nejvýhodnějším postupem rozpustit iohexol ve vodě s dalším sušením vymrazováním nebo rozprašováním, čímž se získá produkt jako amorfní pevná látka. Zřejmým nedostatkem tohoto způsobu je požadavek na provedení předběžného čištění k odstranění nečistot, jako jsou 0-alkylovaný produkt, následovaný použitím extrémně nákladného zařízení a zpracován í.

Existuje tedy potřeba jednoduchého chemického způsobu, který by splňoval následující požadavky; působit jako čisticí proces k odstranění 0-alkylovaných produktů a současně poskytovat produkt, který nemá zbytek rozpouštědla vyšší než 100 ppm.

Vynález splňuje oba táty požadavky a má ještě další výhodu, že konečný produkt je krystalický. Ve farmakologii se dává • ♦· *

..... *·· .Z, J

- 4 vždy přednost krystalickým sloučeninám, jelikož jsou stabilnější .

Podstata vynálezu

Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu s obsahem zbytkového rozpouštědla nižším než 100 ppm, spočívá podle vynálezu v tom, že se ke krystaliaci používá ethanolu.

S překvapením se totiž zjistilo, že koncentrováním vodného roztoku iohexolu s následnou přísadou ethanolu lze získat krystalický iohexol za předpokladu, že teplota je přiměřená a množství vody je menší než potřebné k úplnému rozpuštění. Krystalizace je podporována přísadou iohexolových krystalů. Po filtraci a vysušení v obvyklém sušáku má takto získaný iohexol zvýšenou čistotu oproti výchozímu roztoku a neočekávaně obsahuje ethanol pod 100 ppm.

S překvapením se též zjistilo, že když se fluidizuje iohexol, obsahující zbytky rozpouštědla nad požadovanou mezí při přiměřené teplotě, dochází v mediu, obsahujícím ještě jiné rozpouštědlo, k záměně takových rozpouštědel. Pro takové použití, je zřejmým substitučním rozpouštědlem voda.

Fluidizačním prostředkem může být případně plyn, s výhodou vzduch nebo inertní plyn, v kterémžto případě navzdory snížení zbytkového rozpouštědla nedochází ke snížení obsahu ostatních nečistot. Použití rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi jako fluidizačního činidla, dovoluje dosáhnout obecnějšího účelu. Záměnným činidlem muže být případně totéž fluidizační činidlo.

Volbu fluidizačního činidla a jeho poměru vůči zaměňujícímu činidlu a iohexolu je třeba provést opatrně vzhledem k tomu, že rozpustnost iohexolu je minimální a že se má odstranit přiměřené rozpuštění nečistot.

• ♦ · · « ·

Obvyklým fluidi2ačním činidlem je ethanol pro nížkou toxicitu oproti jiným organickým rozpouštědlům. Vhodným záměnným činidlem je voda a její množství má být nižší než potřebné k úplnému rozpuštění iohexolu.

Procesem volby je suspendování krystal ického iohexolu, získaného z kteréhokoli známého postupu s obsahem rozpouštědla nad 100 ppm v absolutním ethanolu a ve vodě. Suspense se pak zahřívá s výhodou na teplotu zpětného toku, načeš se po vychladnutí pevná látka zfiltruje. Získaná pevná látka se pak suší v běžné sušárně. Takto získaný iohexol obsahuje méně než 100 ppm jakéhokoli organického rozpouštědla. Obsah 0-alkylovaných produktů klesne alespoň o 25 %, zpravidla o 40 % . Nadto je iohexol krystalický s veškerými výhodami krystalického stavu, a tím se odlišuje od běžně dostupného amorfního produktu se zbytkovým obsahem rozpouštědla pod 100 ppm.

Amorfní iohexol má necharakteristickou teplotu tání. Sloučenina podle United States Pharmacopeial Reference začíná tát při teplotě 190 C a tání je u konce při teplotě 240 C, zatímco krystalický iohexol má teplotu tání 262 až 263 C. Podle základní koncepce vynálezu může pracovník 2 kteréhokoli oboru s měnším počtem experimentů optimalizovat zde naznačené podmínky nebo nalézt jiná rozpouštědla vhodná k záměrnému účelu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vodný roztok o hmotnosti 1668,6 g a obsahující 295,5 g iohexolu s 1,3 % 0-alkylovaných produktů se zkoncentruje na

325,1 g. Přidá se 1182 1 absolutního ethanolu a následně • · * • ·

několik krystalu iohexolu. Po teplotě zpětného toku započne krystalizace. Obsah vody v reakční směsi se upraví azeotropickou destilací a restaurováním destilovaného objemu absolutním ethanolem. Po vychladnutí se produkt odfiltruje a vysuší se při teplotě 70 C v sušáku s pevným ložem. Výtěžek krystalického iohexolu je 246,8 g, při obsahu 0,55 % 0-alkylovaného produktu a obsahu ethanolu pod 40 ppm. Teplota tání je 262 až 263 ’c.

Příklad 2

Při teplotě zpětného toku se do absolutního ethanolu (1,6 1) a vody (20 ml) vpraví 200 g iohexolu obsahujícího 0,9 % O-alkylovaných produktů a 891 ppm isopropanolu. Po vychlad nutí se produkt odfiltruje a vysuší se při teplotě 80 C a za tlaku okolí v sušáku s pevným ložem. Výtěžek krystalického iohexolu je 157 g s obsahem 0,5 % 0-alkylovaných produktů, 71 ppm isopropanolu a 14 ppm ethanolu. Teplota tání je 257 až 263 b

c.

Příklad 3

Při teplotě zpětného toku se do absolutního ethanolu (120 ml) a vody (2 ml) vpraví 20 g iohexolu obsahujícího 1,12 % 0-alkylovaných produktů a 2776 ppm isopropanolu. Po vychladnutí se produkt odfiltruje a vysuší se při teplotě 70 C v sušárně s pevným ložem. Výtěžek krystalického iohexolu je 17,2 g s obsahem 0,56 % 0-alkylovaných produktů, 60 ppm isopropanolu a 67 ppm ethanolu. Teplota tání je 253 až 254 C.

Průmyslová využitelnost

Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu s obsahem zbytkového rozpouštědla nižším než 100 ppm, při které se iohexol nechává krystalovat z ethanolu.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu s obsahem zbytkového rozpouštědla nižším než 100 ppm , vyznačující se t í m ,že se ke krystaliaci používá ethanol.
2. 2.

   2. Způsob průmyslového čištění a odstraňování zbytkových rozpouštědel z iohexolu vyznačující se tím.

   že krystalický iohexol, obsahující případně zbytková ředidla nad 100 ppm, se suspenduje do prostředí, v němž má nízkou rozpustnost, následně se podrobí ohřevu, filtraci a sušení za umožnění vytvářet krystalický iohexol, přičemž se tvoří krystalický iohexol s žádným obsahem zbytkových rozpouštědel nad 100 ppm a se zvýšenou úrovní čistoty.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že krystalický iohexol obsahující případně nad 100 ppm zbytkových rozpouštědel se suspenduje v organickém rozpouštědle, v němž má malou rozpustnost následně se podrobí ohřevu, filtraci a sušení za umožnění vytvářet krystalický iohexol, přičemž se tvoří krystalický iohexol s žádným obsahem zbytkových rozpouštědel nad 100 ppm a se zvýšenou úrovní čistoty.
4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že do suspensní kapaliny se přidává voda v množství nižším než je třeba k úplnému rozpuštění iohexolu.
5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í n , že voda v množství nižším než je třeba k úplnému rozpuštění iohexolu se přidává do organického rozpouštědla suspense.
6. 6. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m ,že prostředím je ethanol.

   ····
7. 7. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že organickým rozpouštědlem je ethanol.
8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že výchozí krystalický iohexol se získá krystalizací z isopropylalkoholu a suspensní kapalinou je ethanol.
9. 9. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t f m , že výchozí krystalický iohexol se získá krystali2ací z isopropyletheru a organickým rozpouštědlem je ethanol.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že vodný roztok iohexolu se zkoncentruje a následuje přísada ethanolu a ohřev na přiměřenou teplotu ke krystalizaci iohexolu.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m , že se prostředí ohřívá na teplotu nad 30 C, s výhodou na teplotu zpětného toku.

    Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se se iohexol nechává krystalovat z vodného roztoku etKrystalický iohexol, vyznačující se neobsahuje více než 100 ppm zbytkového rozpouštědla.