KR19990033209A - 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 목적은 용해도가 낮은 유체중에 100ppm 이상의 잔류 용매들을 함유하는 결정성 이오헥솔의 현탁액에 의거하여 가열, 여과 및 건조단계에 의해서 이오헥솔을 정제시키고 이오헥솔로부터 잔류용매들을 제거시키는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 잔류 유기용매를 100ppm 이상 함유하지 않으면서 순도가 증가된 결정성 이오헥솔이 생성되게 한다.

Description

용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법

본 발명은 잔류용매를 100ppm 이상 함유하지 않으면서 순도가 증가된 결정성 이오헥솔(iohexol)의 제조방법에 관한 것이다.

이오헥솔과 같은 비이온성 X-선 조영제(contrast media)는 종래의 이온화합물과 관련하여 장점을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이들 제품 모두는 불투명한 배경을 제공하는 분자중의 다량의 요오드 존재에 의존하며, 이는 내장을 투시하는 용도를 갖게 한다. 그러나, 이러한 목적을 달성하기 위해서 필요로 하는 요오드의 양은 의약품으로서 사용되는 화합물에 필요로 하는 양 보다 몇 배 많은 매우 큰 양이다. 환자에게 200g의 조영제를 투여하는 것이 일반적이다. 이러한 이유로, 상기한 물질들은 매우 낮은 독성을 가져야 하며 유기체의 일반적인 기능에 최소의 방해를 하는 것이어야 한다. 부가적으로, 고도의 복용 양생법은 용매의 잔류량이 가능한 적은 것을 요구한다. 따라서, 최고도의 순도를 갖는 조영제를 생산하는 제조 방법의 개발이 더욱더 요구되고 있다.

높은 순도를 갖는 의약품을 대량 생산하는데 이용될 수 있는 여러가지 방법들이 있다. 높은 순도를 갖는 제품의 생산에 있어 가장 효율적인 방법은 크로마토그래피법일 수 있다. 그러나, 현 단계에서 이러한 방법은 필요로 하는 매우 다량의 제품 제공을 충족시키기에는 곤란하다. 일반적으로 크로마토그래피법은 작은 용량의 고가 제품의 생산과 관련이 있다.

현탁액의 결정화 또는 세척과 같은 화학적인 방법들이 가장 적합하지만 이들 방법은 일차 생성물의 분자구조와 매우 유사한 분자구조들을 갖는 불순물들을 항상 성공적으로 제거시키는 것은 아니다. 이오헥솔의 경우에서 가장 문제시 되는 불순물들은 O-알킬화 유도체류이다. 결정체의 분자배열에 의하면, 이들 물질의 성질은 이오헥솔의 성질과 매우 유사하여 결정체 구조내에 쉽게 도입되므로 이들 물질을 제거시키기가 곤란하다.

다른 일반적인 고려사항은 X-선 조영제로서 사용되는 분자들이 특히 수성 매질에서 매우 가용성이 크므로 이들 분자가 결정화되는 것이 곤란하다는 사실이다. 이는 알코올 작용기를 포함하는 친수성 곁사슬과 관련된 고도의 자유도(freedom)에 기인한 것으로 여겨진다.

종래기술에서는 이오헥솔의 결정화에 적합한 것으로 고려되는 다양한 용매 시스템들이 인용되었다. 이들 시스템중 첫 번째는 미합중국 특허 제4,250,113호에 개시된 바와 같이 부탄올의 사용을 포함하고 있다. 이러한 경우, 결과적으로 얻어진 생성물은 결정화된 제품으로부터 잔류하는 부탄올을 제거해내기 위해서 생성후 물에 용해시킨 다음 진공상태하에서 증발시켜 건조상태로 하는 것이 필요하다.

미합중국 특허 제5,191,119호에는 크로마토그래피법을 사용하여 이오헥솔을 정제시키는 방법이 개시되어 있다. 이 제품은 개시되지 않은 방법에 의해서 10% 메탄올/물 용리 혼합물로부터 얻어진다.

스페인 특허 제532,390호에는 수성 메탄올과 이소프로판올로 이루어진 혼합물을 사용하여 이오헥솔을 결정화시키는 방법이 개시되어 있다.

미합중국 특허 제5,204,086호에서는 끓는 이소프로판올로부터 결정화시키는 방법이 가장 효과적인 이오헥솔의 정제방법인 것으로 개시되어 있지만, 이 방법은 단일 결정화에서 25∼30%의 O-알킬화 생성물만이 제거될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 부가적인 결정화는 공정비용을 상당하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 발명자들은 O-알킬화 생성물의 불충분한 제거뿐만 아니라, 마지막 공정의 생성물이 약 1000ppm의 이소프로판올을 함유하고 있다는 사실을 확인하게 되었다. 비록 건조단계를 연장시킬지라도 이소프로판올의 함량을 수백 ppm 이하로 감소시키지는 못한다. 유럽 약전 제3판에 발행된 이오헥솔 모노그래피는 이소프로판올의 함량을 100ppm으로 제한하고 있다. 상기 모노그래프는 메탄올과 메톡시에탄올의 함량을 각각 50ppm과 100ppm으로 제한하고 있다. 미합중국 약전에서는 O-알킬화 생성물의 함량을 0.6%로 제한하고 있다.

동일한 방식으로, 메탄올 또는 부탄올로부터의 결정화는, 연장된 건조단계 후에 수백 ppm의 결정화 용매들을 함유하는 생성물을 수득하게 된다.

높은 함량으로 용매가 잔류하는 문제점을 극복하기 위해서, 가장 적합하다고 통상적으로 인식되고 있는 방법은 물에서 이오헥솔을 용해시킨 다음 동결건조 또는 분무건조하므로써 비결정질 고형물인 생성물을 수득하는 것이다. 이러한 방법이 가지는 명백한 단점은 O-알킬화 생성물과 같은 불순물의 제거를 위해서 사전에 정제 공정을 필요로 하며, 이어서 매우 고가의 장비를 사용하여 가공을 하여야 한다는 점이다.

따라서 다음과 같은 장점들을 갖는 단순한 화학적 방법이 요구되고 있다 : O-알킬화 생성물을 제거하는 정제방법으로서 작용하며 ; 동시에 잔류용매를 100ppm 이상 함유하지 않는 생성물을 생산한다.

본 발명은 최종 생성물이 결정성을 갖는다는 부가적인 장점과 함께 상기한 목적 모두를 달성하게 되었다. 결정성 화합물은 그의 안정성 때문에 약학산업에서 항상 선호되고 있다.

본 발명자들은 온도가 적당하고 물의 양이 완전한 용해를 유발시키기에 충분한 양보다 적다면, 이오헥솔 수용액을 농축시킨 다음 에탄올을 첨가하므로써 결정성 이오헥솔을 수득하게 된다는 것을 발견하였다. 이 결정화는 약간의 이오헥솔 결정체를 첨가하므로써 촉진된다. 여과 및 통상의 건조기에서의 건조 후에 얻어진 이오헥솔은 출발용액의 순도에 비하여 증가된 순도를 가지며, 예상밖으로 100ppm 이하의 에탄올을 함유하고 있다.

또한, 본 발명자들은 잔류용매를 필요 한도 이상의 함량으로 포함하는 이오헥솔을 적당한 온도에서 다른 용매를 포함하고 있는 매질내에서 유동화시킬 때 이러한 용매들 간에 호환이 이루어짐을 발견하게 되었다.

유동화제(fluidising agent)는 실제적으로 기체일 수 있고, 바람직하게는 공기 또는 불활성 기체일 수 있으며, 이러한 경우 잔류용매들의 함량이 감소됨에도 불구하고 다른 불순물들의 함량이 전혀 감소하지 않게 된다. 유동화제로서의 용매 또는 용매 혼합물의 사용으로 더욱 일반적인 목적이 달성된다. 호환제( interchange agent)는 결국 유동화제와 동일한 것일 수 있다.

호환제 및 이오헥솔과 관련하여 유동화제와 이의 비율의 선택은 이오헥솔의 용해가 최소화되고 제거되는 불순물들이 적당하게 용해되도록 주의 깊게 이루어져야 한다.

편리한 유동화제는 에탄올이며, 이는 다른 유기용매들에 비하여 낮은 독성을 갖기 때문이다. 바람직한 호환제는 물이며, 물의 양은 이오헥솔의 완전한 용해를 유발시키는데 필요한 양보다 적어야 한다.

선택된 방법은 100ppm 이상의 잔류용매를 함유하는 공지된 방법에 따라 얻어진 결정성 이오헥솔을 무수 에탄올과 물에 현탁시키는 것이다. 이어서 이 현탁액을 가열하고, 바람직하게는 환류시킨 후에 냉각시키고 고형물을 여과해낸다. 이어서 얻어진 고형물을 통상의 건조기에서 건조시킨다.

결과로써 얻어진 이오헥솔은 100ppm 이하의 유기용매를 함유한다. O-알킬화 생성물의 함량은 적어도 25%, 전형적으로는 40% 감소하게 된다. 부가적으로, 이오헥솔은 결정성을 나타내고 이로 인해 고유의 장점들을 가지며, 100ppm 이하의 잔류 용매를 함유하는, 통상적으로 허용가능한 비결정질 제품과는 구별되는 것이다.

비결정질 이오헥솔은 특징이 없는 융점을 갖는다 : 미합중국 약전 기준 물질은 190℃에서 녹으며, 이러한 녹음은 240℃에서 완결되는 한편, 결정성 이오헥솔은 262℃∼263℃에서 녹는다.

본 발명의 일반적인 개념을 따르면서, 당업자들이라면 누구나가 소수의 실험을 통하여 여기에서 제시된 조건들을 최적으로 활용하거나 또는 의도된 목적에 적합한 다른 용매들을 발견할 수가 있다.

본 발명을 예시하기 위해서 하기 실시예들을 제공하며, 이 실시예들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

1.3%의 O-알킬화 생성물과 295.5g의 이오헥솔을 함유하는 1668.6g의 수용액을 325.1g이 되도록 농축하였다. 여기에 1.182 리터의 무수 에탄올을 첨가한 다음 약간의 이오헥솔 결정체를 첨가하였다. 환류 후에 결정화가 이루어졌다. 공비 증류법 및 무수 에탄올에 의한 증류 부피의 회복에 의해서 반응 혼합물중의 물을 수집하였다. 냉각 후, 생성물을 여과해 낸 다음 70℃의 고정상 건조기에서 건조하였다. 결정성 이오헥솔의 수득량은 246.8g이었으며, 이는 0.55%의 O-알킬화 생성물과 40ppm 이하의 에탄올을 함유하였다. 융점 : 262℃∼263℃.

실시예 2

0.9%의 O-알킬화 생성물과 891ppm의 이소프로판올을 함유하는 200g의 이오헥솔을 무수에탄올(1.6리터)과 물(20ml)에서 환류시켰다. 냉각후, 생성물을 여과해 낸 다음 대기압하에 있는 80℃의 고정상 건조기에서 건조하였다. 결정성 이오헥솔의 수득량은 157g이었으며, 이는 0.5%의 O-알킬화 생성물, 71ppm의 이소프로판올 및 14ppm의 에탄올을 함유하였다. 융점 : 257℃∼263℃.

실시예 3

1.12%의 O-알킬화 생성물과 2776ppm의 이소프로판올을 함유하는 20g의 이오헥솔을 무수에탄올(120ml)과 물(2ml)에서 환류시켰다. 냉각 후, 생성물을 여과해낸 다음 70℃의 고정상 건조기에서 건조하였다. 결정성 이오헥솔의 수득량은 17.2g이었으며, 이는 0.56%의 O-알킬화 생성물, 60ppm의 이소프로판올 및 67ppm의 에탄올을 함유하였다. 융점 : 253℃∼254℃.

이상에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해서 잔류용매를 100ppm 이하로 함유하며, 동시에 순도가 증가된 결정성 이오헥솔이 얻어지게 된다.

Claims (13)

1. 결정화 단계에서 에탄올이 사용되는 것을 특징으로 하는 100ppm 이하의 잔류용매를 함유하는 결정성 이오헥솔의 제조방법.
2. 낮은 용해도를 갖는 유체중에 현탁되어 있는 100ppm 이상의 잔류용매들을 함유하는 결정성 이오헥솔을 가열, 여과 및 건조하므로써 잔류 유기용매를 100ppm 이상 함유하지 않으면서 순도가 증가된 결정성 이오헥솔을 생성하는 것을 특징으로 하는 이오헥솔의 정제 및 이오헥솔로 부터의 잔류용매들의 제거방법.
3. 제 2 항에 있어서, 낮은 용해도를 갖는 유기용매중에 현탁되어 있는 100ppm 이상의 잔류용매들을 함유하는 결정성 이오헥솔을 가열, 여과 및 건조하므로써 잔류용기용매를 100ppm 이상 함유하지 않으면서 순도가 증가된 결정성 이오헥솔을 생성하는 것을 특징으로 하는 이오헥솔의 정제 및 이오헥솔로부터의 잔류용매들의 제거방법.
4. 제 2 항에 있어서, 이오헥솔의 완전한 용해를 위해 필요로 하는 양보다 적은 양의 물을 현탁액 유체에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 3 항에 있어서, 이오헥솔의 완전한 용해를 위해 필요로 하는 양보다 적은 양의 물을 현탁액의 유기용매에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 2 항에 있어서, 상기 유체는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 3 항에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 2 항에 있어서, 출발 결정성 이오헥솔은 이소프로필 알코올로 부터의 결정화에 의해서 얻어진 것이며, 상기 현탁액 유체는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 3 항에 있어서, 출발 결정성 이오헥솔은 이소프로필 에테르로 부터의 결정화에 의해서 얻어진 것이며, 현탁액의 유기용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 이오헥솔을 결정화시키기 위해서 이오헥솔 수용액을 농축한 다음, 에탄올을 첨가하고 적당한 온도로 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 온도는 30℃ 이상, 바람직하게는 환류온도인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 1 항에 있어서, 에탄올과 물로 이루어진 용액으로부터 물의 함량을 감소시키므로써 이오헥솔을 결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 잔류용매를 100ppm 이상 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 결정성 이오헥솔.