RU2135462C1 - Способ кристаллизации иопамидола - Google Patents

Способ кристаллизации иопамидола Download PDF

Info

Publication number
RU2135462C1
RU2135462C1 RU96105070A RU96105070A RU2135462C1 RU 2135462 C1 RU2135462 C1 RU 2135462C1 RU 96105070 A RU96105070 A RU 96105070A RU 96105070 A RU96105070 A RU 96105070A RU 2135462 C1 RU2135462 C1 RU 2135462C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butanol
iopamidol
sec
crystallization
isobutanol
Prior art date
Application number
RU96105070A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96105070A (ru
Inventor
Вилла Марко
Паиоччи Маурицио
Original Assignee
Брэкко Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI931720A external-priority patent/IT1257001B/it
Priority claimed from ITMI940760 external-priority patent/IT1269339B/it
Application filed by Брэкко Интернэшнл Б.В. filed Critical Брэкко Интернэшнл Б.В.
Publication of RU96105070A publication Critical patent/RU96105070A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2135462C1 publication Critical patent/RU2135462C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описан способ кристаллизации иопамидола, при осуществлении которого в качестве растворителя используют бутанол или его структурный изомер. Иопамидол получают с высоким выходом, исходя также из его водных растворов, при этом он обладает характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи. 3 с. и 27 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к способу кристаллизации иопамидола, а более конкретно оно относится к способу кристаллизации иопамидола, в котором в качестве растворителя используют бутанол.
Термин "иопамидол" является международным незарегистрированным названием (МНН) соединения бис-(1,3-дигидроксиизопропиламида) L-5- α - гидроксипропиониламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты.
Это соединение впервые было описано швейцарской фирмой Savac A.G., например в патенте Великобритании N 1472050. Иопамидол используют в диагностике в качестве неионогенного контрастного вещества. Физически оно представляет собой белое вещество с высокой температурой плавления.
В процессах синтеза иопамидола, описанных в литературе, предусмотрена заключительная очистка продукта в водном растворе. После этого для получения продукта в твердой форме его необходимо кристаллизовать.
В упомянутом патенте Великобритании указано, что продукт выделяют выпариванием водного раствора, который его содержит, и кристаллизацией этого сырого продукта из этанола.
В международной заявке WO 88/09328 на имя фирмы Bracco Industria Chimica S. p. A. сказано, что сырой иопамидол, полученный испарением водного растворителя, кристаллизуют из абсолютного этанола.
В монографии, посвященной иопамидолу, опубликованной в "Analytical Profiles of Drug Substances", том 17, стр. 115-154, Academic Press, San Diego (1988), указано, что иопамидол можно кристаллизовать из воды с очень низкой кинетикой, получая моногидратный или пентагидратный кристаллический продукт.
Таким образом, с целью получения иопамидола в кристаллической форме, обладающего характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи, например, US Pharmacopea XXII, стр. 712, авторы изобретения попытались кристаллизовать иопамидол из этанола или воды согласно рекомендациям, изложенным в литературе.
Продукт, кристаллизованный из этанола, содержит некоторое количество этанола, соответствующее 4000-8000 частей/млн, которое нельзя удалить ни выдержкой при высокой температуре, ни в вакууме. Следовательно, конечный продукт неприемлем, поскольку содержание в нем этанола слишком высоко. Фактически согласно требованиям фармакопеи США содержание любой примеси не должно превышать 5000 частей/млн.
Точно также неприемлем иопамидол, кристаллизованный из воды, поскольку для удаления кристаллизационной воды необходима очень длительная выдержка при температурах, превышающих 100oC. Более того, выход продукта в результате кристаллизации из воды очень низок, поэтому с промышленной точки зрения такой технический прием непригоден.
Опубликованные данные о растворимости иопамидола в определенной мере противоречат друг другу, вследствие чего они не приводят к другим практическим решениям проблемы кристаллизации продукта. Действительно, например, в вышеуказанном патенте Великобритании говорится, что иопамидол очень легко растворяется в воде, обладает практически неограниченной растворимостью в метаноле и что его растворимость в этаноле при комнатной температуре составляет приблизительно 10%. Тем не менее один из авторов настоящего изобретения в последующей статье, опубликованной в Bull. Chim. Farm., 120. 639 (1981), сообщает, что иопамидол очень хорошо растворяется в воде, но слабо растворим в метаноле и практически нерастворим в этаноле, диэтиловом эфире, бензоле и хлороформе.
Авторами изобретения неожиданно было установлено, и это является предметом настоящего изобретения, что иопамидол можно кристаллизовать из н-бутанола, втор-бутанола, изобутанола или трет-бутанола с достижением высокого выхода продукта с приемлемыми характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи. Авторами изобретения было установлено, кроме того, что нет необходимости исходить из твердого сырого иопамидола, но целевой продукт можно получать непосредственно обработкой водного раствора продукта н-бутанолом, втор-бутанолом, изобутанолом или трет-бутанолом.
Таким образом, вторым предметом настоящего изобретения является способ получения кристаллического иопамидола с высоким выходом, заключающийся в обработке водного раствора иопамидола н-бутанолом, втор-бутанолом, изобутанолом или трет-бутанолом.
Термины н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол и трет-бутанол являются обычными наименованиями, используемыми для обозначения четырех изомеров бутанола формулы C4H10O; в частности н-бутанол является обычным наименованием 1-гидроксибутана, втор-бутанол является обычным наименованием 2-гидроксибутана, изобутанол является обычным наименованием 1-гидрокси-2-метилпропана, а трет-бутанол является обычным наименованием 1,1- диметил-1-гидроксиэтана. В дальнейшем для простоты авторами изобретения термин "бутанол" во всех случаях, за исключением специально оговоренных, использован для обозначения любого из таких соединений, как н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол или трет-бутанол.
При осуществлении способа, являющегося предметом настоящего изобретения, часть воды предпочтительно удалять дистилляцией до тех пор, пока не начинает кристаллизоваться иопамидол. Количество остаточной воды в кристаллизационной смеси, например, даже такое количество воды, которое соответствует весу иопамидола, не имеет решающего значения для качества и выхода самого продукта.
Количество используемого бутанола в 3-20 раз (объем/вес) превышает то количество иопамидола, которое содержится в водном растворе. Предпочтительно количество бутанола в 3-12 раз (объем/вес) превышает количество иопамидола. Более предпочтительно количество бутанола в 3-10 раз (объем/вес) превышает количество иопамидола.
Совершенно очевидно, что при разделении азеотропной смеси, полученной при перегонке, на ее компоненты бутанол можно выделять и возвращать в процесс. В этом случае можно использовать меньшие количества бутанола.
Альтернативно этому в смесь воды, иопамидола и бутанола можно также добавлять небольшое количество третьего растворителя, например толуола, способного образовывать с водой трехкомпонентную азеотропную смесь. С практической точки зрения прямое использование водного раствора иопамидола предпочтительнее, поскольку с практической и экономической точек зрения более целесообразно удалять воду не полностью и поскольку конечный продукт, характеризующийся очень низким содержанием остаточного растворителя, обладает улучшенными свойствами.
В практическом варианте выполнения, который особенно предпочтителен с промышленной точки зрения, в водный раствор иопамидола добавляют бутанол в количестве, которое в 3-12 раз (объем/вес) превышает количество иопамидола. Реакционную смесь выдерживают при температуре кипения для азеотропного удаления части воды. При этом наблюдается осаждение иопамидола. Перегонку продолжают до тех пор, пока весовое содержание воды не понизится до количества, равного количеству иопамидола или меньше него. Затем подогрев прекращают, температуру доводят до 10-30oC, предпочтительно примерно до 25oC, и фильтрованием отделяют иопамидол.
В другом практическом варианте выполнения в исходную смесь воды, иопамидола и бутанола добавляют третий растворитель, способный образовывать с водой азеотропную смесь, например толуол. В этом случае на стадии перегонки также начинает образовываться осадок иопамидола.
Характеристики продукта, полученного при осуществлении способа, являющегося предметом изобретения, удовлетворяют требованиям фармакопеи, поскольку количество бутанола, остающегося в продукте, несомненно меньше пределов, установленных фармакопеей, а когда его получают непосредственно из водного раствора, остаточное количество растворителя даже равно или меньше 200 частей/млн. Полученный продукт обладает очень высокой хроматографической чистотой, более высокой, чем чистота исходного продукта в водной фазе.
Таким образом, иопамидол, способом очистки по изобретению, особенно приемлем для приготовления в соответствии с обычной технологией неионогенного контрастного вещества. Более того, выход при такой кристаллизации очень высок, превышая по меньшей мере 80%, а в большинстве случаев превышая 95%.
Что касается предлагаемого способа, то смеси бутанолов обладают свойствами, которые по существу идентичны свойствам индивидуальных компонентов, и поэтому в объем настоящего изобретения включена смесь бутанолов.
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах.
Содержание влаги в азеотропной смеси и конечном продукте определяли по методу Карла-Фишера, в то время как содержание бутанола в конечном продукте определяли газохроматографическим путем.
Пример 1.
В раствор 200 г иопамидола (0,257 моль) в 200 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 85oC добавляли 1600 мл втор-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя под нормальным давлением смесь втор-бутанола/воды со скоростью 10 мл/мин. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 853 г смеси втор-бутанол/вода (влагосодержание составляло 23,1%). Суспензию охлаждали до 25oC в течение 1 ч, выдерживали при 25oC в течение еще одного часа, осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 100 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 192 г иопамидола (0,247 моль, выход 96%); влагосодержание составляло 0,15%, остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 200 частей/млн.
Пример 2.
В раствор 200 г иопамидола (0,257 моль) в 270 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80oC±2oC добавляли 1800 мл втор-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя под нормальным давлением смесь втор-бутанола/воды со скоростью 10 мл/мин. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 700 г смеси втор-бутанол/вода (влагосодержание составляло 22%). Остаточное содержание воды составляло приблизительно 116 г. Суспензию охлаждали до 25oC в течение 1 ч, выдерживали при 25oC в течение еще одного часа, осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 100 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 190 г иопамидола (0,244 моль, выход 95%); влагосодержание составляло 0,2%, а остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 180 частей/млн.
Пример 3.
В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 30 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80-85oC добавляли 150 мл втор-бутанола и 20 мл толуола. Смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником и азеотропной перегонкой удаляли часть воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 12 мл воды. Суспензию охлаждали до 25oC в течение 1 ч, выдерживали при 25oC в течение еще одного часа, осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,2 г иопамидола (0,0247 моль, выход 96%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 100 частей/млн, а толуола 2 части/млн.
Пример 4.
В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80oC±2oC добавляли 200 мл н-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя с помощью флорентина 8,5 г воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. После перегонки дополнительно 54 г смеси н-бутанола/воды (влагосодержание 21%) дистилляцию прекращали. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл н-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,4 г иопамидола (0,025 моль, выход 97%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, н-бутанола, составляло 70 частей/млн.
Пример 5.
В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 80 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 80oC±2oC добавляли 200 мл н-бутанола. Раствор выдерживали при температуре кипения, отгоняя с помощью флорентина 72 г воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. После перегонки дополнительно 50 г смеси н-бутанола/воды (влагосодержание 21%) дистилляцию прекращали. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл н-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,3 г иопамидола (0,0248 моль, выход 96,5%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, н-бутанола, составляло 80 частей/млн.
Пример 6.
Раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды выпаривали в вакууме (70oC, 30 мм рт.ст.), получая остаток. К остатку, содержавшему 2,3% влаги, добавляли 150 мл втор-бутанола и гетерогенную смесь при перемешивании доводили до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл втор-бутанола. После сушки в вакууме при 70oC до постоянного веса получали 19,4 г иопамидола (0,025 моль, выход 97%); влагосодержание составляло 0,2%, остаточное содержание растворителя, втор-бутанола, составляло 1300 частей/млн.
Пример 7.
Смесь 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды и 150 мл изобутанола выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя 9 мл воды. Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. В общей сложности отгоняли 47 г смеси изобутанол/вода (содержание воды 18,3%). Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл изобутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 19,7 г иопамидола (0,0254 моль, выход 98,5%); влагосодержание составляло 0,17%, остаточное содержание растворителя, изобутанола, составляло 100 частей/млн.
Пример 8.
В раствор 20 г иопамидола (0,0257 моль) в 20 мл воды при перемешивании и поддержании температуры 70oC добавляли 150 мл трет-бутанола. Эту суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником, перегоняя под нормальным давлением 57 г смеси трет-бутанол/вода (содержание воды 13,3%). Во время перегонки иопамидол начинал выпадать в осадок. Суспензию охлаждали до 25oC, а осадок отфильтровывали и промывали 2 порциями по 10 мл трет-бутанола. После сушки в вакууме при 60oC до постоянного веса получали 16 г иопамидола (0,0206 моль, выход 80%); влагосодержание составляло 0,25%, остаточное содержание растворителя, трет-бутанола, составляло 150 частей/млн.
Пример 9.
В 2500 л водного раствора, содержавшего приблизительно 290 кг иопамидола, добавляли 8 кг древесного угля. После перемешивания в течение 30 мин и отфильтровывания древесного угля образовавшийся раствор концентрировали в вакууме до конечной концентрации 70-75 вес.%. Концентрированный раствор нагревали до 85oC и, поддерживая температуру в интервале 80-85oC, добавляли 1300 кг втор-бутанола. По завершении добавления образовавшуюся суспензию выдерживали при 80-85oC в течение 30 мин, а затем охлаждали до 25oC. После перемешивания при 25oC в течение 2 ч и фильтрования твердый остаток промывали 190 кг втор-бутанола и сушили при 50-55oC в вакууме. В результате получали 275 кг чистого иопамидола.

Claims (29)

1. Способ кристаллизации иопамидола с использованием растворителя, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют н-бутанол или один из его структурных изомеров.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют н-бутанол.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют втор-бутанол.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют изобутанол.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют трет-бутанол.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию твердого сырого иопамидола из н-бутанола, втор-бутанола, изобутанола или трет-бутанола.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из н-бутанола.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из втор-бутанола.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из изобутанола.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят из трет-бутанола.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что проводят обработку водного раствора иопамидола н-бутанолом, втор-бутанолом, изобутанолом или трет-бутанолом.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют н-бутанол.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют втор-бутанол.
14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют изобутанол.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют трет-бутанол.
16. Способ по п. 11, отличающийся тем, что используют водный раствор иопамидола, полученный на предшествующих стадиях синтеза или очистки продукта.
17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что количество н-бутанола, втор-бутанола, изобутанола или трет-бутанола в 3-20 раз в отношении объема к весу превышает количество иопамидола, содержащегося в водном растворе.
18. Способ по п. 11, отличающийся тем, что смесь воды, иопамидола и либо н-бутанола, либо втор-бутанола, либо изобутанола, либо трет-бутанола нагревают до кипения для частичного или полного удаления содержащейся воды.
19. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в смесь воды, иопамидола и либо н-бутанола, либо втор-бутанола, либо изобутанола, либо трет-бутанола добавляют растворитель, способный образовывать трехкомпонентную азеотропную смесь.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что в качестве растворителя, способного образовывать трехкомпонентную азеотропную смесь, используют толуол.
21. Применение н-бутанола или одного из его структурных изомеров для получения кристаллического иопамидола, остаточное содержание растворителя в котором ниже 5000 ч./млн.
22. Применение н-бутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола.
23. Применение втор-бутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола
24. Применение изобутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола.
25. Применение трет-бутанола по п.21 для получения кристаллического иопамидола.
26. Кристаллический иопамидол с остаточным содержанием растворителя ниже 5000 ч./млн, полученный кристаллизацией с использованием н-бутанола или одного из его структурных изомеров.
27. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием н-бутанола.
28. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием втор-бутанола.
29. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием изобутанола.
30. Кристаллический иопамидол по п.26, полученный кристаллизацией с использованием трет-бутанола.
Приоритет по пунктам:
30.07.93 и 20.04.94 - по пп. 1, 6, 11, 16-21 и 26;
30.07.93 - по пп. 2, 3, 7, 8, 12, 13, 22, 23, 27 и 28;
20.04.94 - по пп. 4, 5, 9, 10, 14, 15, 24, 25, 29, 30.
RU96105070A 1993-07-30 1994-07-22 Способ кристаллизации иопамидола RU2135462C1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI931720A IT1257001B (it) 1993-07-30 1993-07-30 Processo per la cristalizzazione dello iopamidolo
ITM193A001720 1993-07-30
ITMI93A001720 1993-07-30
ITM194A000760 1994-04-20
ITMI940760 IT1269339B (it) 1994-04-20 1994-04-20 Processo per la cristallizzazione dello iopamidolo
ITMI94A000760 1994-04-20
PCT/EP1994/002415 WO1995004031A1 (en) 1993-07-30 1994-07-22 Process for the crystallization of iopamidol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96105070A RU96105070A (ru) 1998-06-10
RU2135462C1 true RU2135462C1 (ru) 1999-08-27

Family

ID=26331032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96105070A RU2135462C1 (ru) 1993-07-30 1994-07-22 Способ кристаллизации иопамидола

Country Status (29)

Country Link
US (3) US5571941A (ru)
JP (1) JP3299045B2 (ru)
KR (1) KR100355211B1 (ru)
CN (1) CN1035940C (ru)
AT (1) AT404832B (ru)
AU (1) AU690138B2 (ru)
BE (1) BE1008403A4 (ru)
CA (1) CA2128942C (ru)
CH (1) CH686783A5 (ru)
CZ (1) CZ289300B6 (ru)
DE (1) DE4426818A1 (ru)
DK (1) DK172074B1 (ru)
ES (1) ES2102312B1 (ru)
FI (1) FI960400A0 (ru)
FR (1) FR2708601B1 (ru)
GB (1) GB2280436B (ru)
GR (1) GR940100366A (ru)
HU (1) HU217023B (ru)
IE (1) IE80675B1 (ru)
IL (1) IL110391A (ru)
NL (1) NL194272C (ru)
NO (1) NO304226B1 (ru)
NZ (1) NZ271632A (ru)
PT (1) PT101554B (ru)
RU (1) RU2135462C1 (ru)
SE (1) SE9402595L (ru)
SI (1) SI9420046B (ru)
WO (1) WO1995004031A1 (ru)
ZA (1) ZA945472B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9938233B2 (en) 2012-12-19 2018-04-10 Ge Healthcare As Purification of X-ray contrast agents

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110391A (en) 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
PT101720A (pt) * 1995-06-08 1997-01-31 Hovione Sociedade Quimica S A Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol
AU6516196A (en) * 1995-07-04 1997-02-05 Recordati S.A. A process for preparing iopamidol by using a c1-c5 monoalkylether of a c2-c10 alkylene-glycol
KR100270411B1 (ko) * 1995-09-08 2000-11-01 네니드 토모브-그리소고노 (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의물로부터의결정화방법
PT101919B (pt) * 1996-09-30 2000-01-31 Hovione Sociedade Quimica Sa Um processo para a purificacao de tohexol
ES2141691T3 (es) * 1997-02-11 2003-05-16 Bracco Int Bv Procedimiento para la cristalizacion de (s)-n,n'-bis(2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)-5-((2-hidroxi-1-oxopropil)amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida en un alcohol (c5-c6) lineal o ramificado o sus mezclas.
GB9720969D0 (en) * 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
KR20000031642A (ko) * 1998-11-09 2000-06-05 강재헌 이오파미돌의 결정화 방법
US6265610B1 (en) 1999-01-12 2001-07-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Contrast media for angiography
US6803485B2 (en) 1999-02-26 2004-10-12 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of iopamidol
IT1319671B1 (it) 2000-12-01 2003-10-23 Bracco Spa Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)
DE102005059191B4 (de) * 2005-12-05 2008-02-07 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Rückgewinnung von für pharmazeutische Zwecke geeignetem Iopromid aus Mutterlaugen
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
CN102448965B (zh) * 2009-04-02 2014-06-18 阿勒根公司 前列腺素e受体拮抗剂
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
DE102012104679A1 (de) 2011-05-30 2012-12-06 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Biotechnologische konversion von glycerin zu 2-amino-1,3-propandiol (serinol) in rekombinanten escherichia coli
KR102128423B1 (ko) * 2018-09-17 2020-07-01 (주)유케이케미팜 조영제 이오메프롤의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (ru) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
CA1327600C (en) * 1987-05-22 1994-03-08 Ernest Felder Process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6- triiodo-or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process
IT1248741B (it) * 1991-02-26 1995-01-26 Bracco Spa Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici
IL110391A (en) 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9938233B2 (en) 2012-12-19 2018-04-10 Ge Healthcare As Purification of X-ray contrast agents
RU2662941C2 (ru) * 2012-12-19 2018-07-31 ДжиИ Хелткер АС Очистка рентгеноконтрастных веществ

Also Published As

Publication number Publication date
NO304226B1 (no) 1998-11-16
SI9420046A (en) 1996-10-31
ES2102312A1 (es) 1997-07-16
KR960703842A (ko) 1996-08-31
FR2708601B1 (fr) 1995-12-08
NL194272C (nl) 2001-11-05
FR2708601A1 (fr) 1995-02-10
NL194272B (nl) 2001-07-02
PT101554A (pt) 1995-05-04
USRE36433E (en) 1999-12-07
CZ183194A3 (en) 1995-02-15
GR940100366A (en) 1996-03-31
AU690138B2 (en) 1998-04-23
SE9402595L (sv) 1995-01-31
DK172074B1 (da) 1997-10-13
ZA945472B (en) 1995-03-03
BE1008403A4 (fr) 1996-05-07
NO960376L (no) 1996-01-29
CN1035940C (zh) 1997-09-24
NO960376D0 (no) 1996-01-29
US6506938B1 (en) 2003-01-14
AT404832B (de) 1999-03-25
DK89294A (da) 1995-01-31
AU7532194A (en) 1995-02-28
GB9414912D0 (en) 1994-09-14
FI960400A (fi) 1996-01-29
CA2128942A1 (en) 1995-01-31
CH686783A5 (it) 1996-06-28
JP3299045B2 (ja) 2002-07-08
HU9600191D0 (en) 1996-11-28
US5571941A (en) 1996-11-05
KR100355211B1 (ko) 2003-04-10
SI9420046B (sl) 2003-10-31
GB2280436B (en) 1997-08-13
IE80675B1 (en) 1998-11-18
PT101554B (pt) 2000-01-31
WO1995004031A1 (en) 1995-02-09
CA2128942C (en) 2003-07-15
CZ289300B6 (cs) 2001-12-12
IL110391A0 (en) 1994-10-21
IE940609A1 (en) 1995-02-08
HUP9774567A2 (en) 1997-01-28
ES2102312B1 (es) 1998-04-01
JPH07145125A (ja) 1995-06-06
FI960400A0 (fi) 1996-01-29
NL9401229A (nl) 1995-02-16
IL110391A (en) 1998-12-06
CN1128020A (zh) 1996-07-31
ATA150594A (de) 1998-07-15
GB2280436A (en) 1995-02-01
NZ271632A (en) 1997-07-27
DE4426818A1 (de) 1995-02-02
SE9402595D0 (sv) 1994-07-29
HU217023B (hu) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135462C1 (ru) Способ кристаллизации иопамидола
RU2178415C2 (ru) Усовершенствованный способ получения n-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил]-n-этил-ацетамида
EP1641743B1 (en) Process for iohexol manufacture
KR100517588B1 (ko) 요오헥솔의 제조 방법
EP0747344B1 (en) Process for the purification and crystallisation of iopamidol
EP0919540B1 (en) Process for the preparation of purified crystalline iohexol
KR100270411B1 (ko) (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의물로부터의결정화방법
US6037494A (en) Process for the crystallization from a linear or branched (C5-C6) alcohol or their mixtures of (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyy l)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide
RU2173315C2 (ru) Способ получения иогексола
KR920010638B1 (ko) 1,1-비스(4-클로로페닐)-2,2,2-트리클로로에탄올의 제조방법.
KR19990033209A (ko) 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법
EP0575370B1 (en) Process for the purification of lofepramine by crystallisation
RU2045516C1 (ru) Способ получения смесей изомеров циперметрина
NO331657B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av iohexol
FR2875804A1 (fr) Procede de preparation du 4-amino-1,2,4 triazole