PT101554B

PT101554B - Processo para a cristalizacao de iopamidol utilizando um butanol como solvente, iopamidol cristalino assim obtido e agentes de contraste radiograficos que o contem

Info

Publication number: PT101554B
Application number: PT101554A
Authority: PT
Inventors: Maurizio Paiocchi; Marco Villa
Original assignee: Bracco Int Bv
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-26
Publication date: 2000-01-31
Also published as: IL110391A; CN1128020A; US6506938B1; ES2102312A1; JP3299045B2; KR100355211B1; NO304226B1; IL110391A0; DK89294A; FI960400L; RU2135462C1; NL9401229A; NO960376L; CH686783A5; DK172074B1; ZA945472B; IE940609A1; AU7532194A; US5571941A; FR2708601A1

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A CRISTALIZAÇÃO DE IOPAMIDOL UTILIZANDO UM

BUTANOL COMO SOLVENTE, IOPAMIDOL CRISTALINO ASSIM OBTIDO E AGENTES DE CONTRASTE RADIOGRÁFICOS QUE O CONTÊM

A presente invenção refere-se a um processo para a cristalização de Iopamidol e, mais particularmente, refere-se a um procesdso para a cristalização de Iopamidol que utiliza um butanol como solvente.

termo Iopamidol é o Nome Internacional Não-Registado (INN) do composto bis-(1,3-di-hidroxiisopropilamida) do ácido L-5-alfa-hidroxipropionilamino-2,4,6-triiodo-isoftálico.

Este composto foi descrito pela primeira vez pela companhia suíça SAVAC A. G., por exemplo, na patente de invenção britânica número 1 472 050.

O Iopamidol é usado em diagnóstico como agente de contraste radiográfico não-iónico.

Fisicamente, é um sólido branco de alto ponto de fusão.

As sínteses de Iopamidol descritas na literatura prevêem uma purificação final do produto em solução aquosa.

Em seguida, a fim de obter o produto sob a forma sólida, é necessário cristalizá-lo.

Na patente de invenção britânica acima citada, refere-se que o produto é isolado por evaporação da solução aquosa que o contém e o produto bruto é cristalizado em etanol.

No pedido de patente de invenção internacional número WO 88/09328 depositado em nome de Bracco Industria Chimica S.p.A., refere-se que o Iopamidol bruto obtido por evaporação do solvente aquoso é cristalizado em etanol absoluto.

Na monografia sobre Iopamidol publicado em Analytical Profiles of Drug Substances, Volume 17, páginas 115 - 154,

Academic Press, San Diego, (1988), refere-se que o Iopamidol pode ser cristalizado em água, com uma cinética muito lenta, originando um produto cristalino mono-hidratado ou penta-hidratado.

Assim, com o objectivo de preparar Iopamidol com uma forma cristalina que tem as caracteristicas que correspondem aos requisitos da farmacopeia, por exemplo, US Pharmacopoeia XXII, página 712, os requerentes tentaram cristalizar Iopamidol em etanol ou em água de acordo com a Literatura.

produto cristalizado em etanol contém uma quantidade de etanol que corresponde a 4000 - 8000 ppm que não pode ser eliminada nem por aquecimento a altas temperaturas nem sob vácuo. Assim, o produto resultante não é apropriado porque o seu teor de etanol é demasiadamente elevado. De facto a Farmacopeia dos E. U. A. exige que nenhuma impureza ultrapasse 5000 ppm.

Semelhantemente, o Iopamidol cristalizado em água não é apropriado por causa da água de cristalização que necessita um aquecimento muito demorado a temperaturas maiores do que 100°C para ser eliminada.

Além disso, o rendimento da cristalização em água é muito pequeno e, portanto, o processo não é apropriado também do ponto de vista industrial.

Os dados da literatura sobre a solubilidade do Iopamidol são muito contraditórios, e portanto não sugerem outras soluções práticas para resolver o problema da cristalização do produto.

De facto, por exemplo, na patente britância acima referida, refere-se que o Iopamidol se dissolve muito facilmente em água, tem uma solubilidade praticamente ilimitada em metanol e que em etanol a solubilidade é igual a cerca de 10 % à temperatura ambiente.

No entanto, um dos inventores daquela patente, num artigo subsequente publicado em Buli. Chim. Farm., 120, 639, (1981), refere que o Iopamidol é muito solúvel em água mas é

ligeiramente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol, éter dietílico, benzeno e clorofórmio.

Os requerentes descobriram agora surpreendentemente - e isso constitui um objecto da presente invenção - que o Iopamidol pode ser cristalizado em n-butanol, s-butanol, isobutanol ou t-butanol originando com grandes rendimentos um produto com caracteristicas apropriadas de acordo com os requisitos da farmacopeia.

Os requerentes descobriram ainda que não é necessário partir de Iopamidol bruto sólido mas que é possível obter o produto pretendido tratando directamente uma solução aquosa deste composto com n-butanol, s-butanol, isobutanol ou t-butanol. Portanto, um segundo objecto da presente invenção é um processo para obter Iopamidol cristalino com elevados rendimentos, o qual consiste no tratamento de uma solução aquosa de Iopamidol com n-butanol, s-butanol, isobutanol ou t-butanol.

Os termos n-butanol, s-butanol, isobutanol e t-butanol são os nomes comuns usados para designar os quatro isómeros de butanol que têm a fórmula Ο^Η^θΟ; mais precisamente, n—butanol é o nome comum de 1-hidroxibutano, s-butanol é o nome comum de 2-hidroxibutanol, isobutanol é o nome comum de l-hidroxi-2-metilpropano e t-butanol é o nome comum de 1,1-dimetil-l-hidroxietano.

Daqui para diante na presente memória descritiva, por uma questão de simplicidade, utilizar-se-á o termo butanol para designar indiferentemente n-butanol, s-butanol, isobutanol ou t-butanol, se não se especificar o contrário.

No processo que é objecto da presente invenção, preferivelmente, uma parte da água é eliminada por destilação até que o Iopamidol começa a cristalizar.

Uma quantidade de água residual na mistura de cristalização, por exemplo mesmo uma quantidade de água que corresponde ao peso de Iopamidol, não é crítica para a qualidade e o

rendimento de obtenção do produto.

A quantidade de butanol a ser utilizada está compreendida entre 3 e 20 vezes (volume/peso) em relação à quantidade de Iopamidol que se encontra presente na solução aquosa.

Preferivelmente, a quantidade de butanol está compreendida entre 3 e 12 vezes (volume/peso) em relação à quantidade de Iopamidol.

Ainda mais preferivelmente, a quantidade de butanol está compreendida entre 3 e 10 vezes (volume/peso) em relação à quantidade de Iopamidol.

É evidente que, quando se separa nos seus componentes a mistura azeotrópica obtida por destilação, o butanol pode ser recuperado e reciclado. Neste caso, podem-se usar menores quantidades de butanol.

Como variante, é também possível adicionar à mistura de água, Iopamidol e butanol, uma pequena quantidade de um terceiro solvente, por exemplo tolueno, capaz de formar uma mistura azeotrópica ternária com água.

Do ponto de vista prático, prefere-se a utilização directa de uma solução aquosa de Iopamidol porque é prática e economicamente mais vantajoso nõ eliminar totalmente toda a água e porque o produto resultante tem melhores características tendo um teor muito pequeno de solvente residual.

Numa forma de realização prática que é particularmente vantajosa do ponto de vista industrial, adiciona-se butanol a uma solução aquosa de Iopamidol numa quantidade compreendida entre 3 e 20 vezes (volume/peso) em relação ao Iopamidol. Aquece-se a mistura assim obtida à temperatura de ebulição para remover azeotropicamente parte da água. Observa-se a precipitação de Iopamidol.

Continua-se a destilação até se reduzir a quantidade de água para uma quantidade em peso igual ou menor do que a de Iopamidol.

Então, interrompe-se o aquecimento e deixa-se descer a £ -r.. . /- ·_; .... .. 6 temperatura para 10 - 30°C, preferivelmente até cerca de 25 graus Celsius e separa-se o Iopamidol por filtração.

Noutra forma de realização prática, adiciona-se um à mistura de partida constituída por água, Iopamidol e butanol, terceiro solvente capaz de formar uma mistura azeotrópica com água, por exemplo, tolueno.

Também neste caso, durante a operação de destilação, começa a formar-se um precipitado de Iopamidol.

As características do produto obtido pelo processo que é objecto da presente invenção satisfazem os requisitos da farmacopeia porque a quantidade de butanol que fica no produto é decididamente menor do que os limites impostos pela farmacopeia e, quando é obtido directamente a partir da solução aquosa, o teor de solvente residual é mesmo igual ou menor do que 200 ppm.

produto resultante tem uma muito elevada pureza cromatográfica, maior do que a do produto de partida em fase aquosa.

Assim, o Iopamidol obtido pelo processo de purificação da presente invenção é particularmente apropriado para a preparação de agentes de contraste radiográficos não iónicos de acordo com técnicas usuais.

Além disso, os rendimentos da cristalização são muito altos, pelo menos, maiores do que 80 % e, na maior parte dos casos, mesmo maiores do que 95 %.

Pelo que diz respeito ao presente processo, misturas de butanóis parecem comportar-se substancialmente da mesma maneira que os componentes individuais e assim as misturas de butanóis não estão fora do espírito da invenção.

A fim de ilustrar melhor a presente invenção, descrevem-se agora os seguintes exemplos.

O teor de água da mistura azeotrópica e do produto final foi determinado pelo método de Karl-Fisher, enquanto o teor de butanol do produto final foi determinado por via cromatográfica em fase gasosa.

Ί

EXEMPLO 1

Sob agitação e mantendo a temperatura igual a 85°C, adicionou-se s-butanol (1600 mililitros) a uma solução de Iopamidol (200 gramas; 0,257 mole) em água (200 mililitros). Aqueceu-se a solução até à temperatura de refluxo, enquanto se destilou a mistura s-butanol/água à pressão ordinária a uma velocidade de 10 ml/minuto. Durante a destilação, o Iopamidol começa a precipitar. Ao todo, separaram-se por destilação 853 gramas de mistura s-butanol/água (água = 23,1 %) .

Arrefeceu-se a suspensão até 25°C numa hora, manteve-se a 25°C durante mais uma hora e separou-se o filtrado por filtração e lavou-se com s-butanol (2 x 100 ml).

Depois de secar sob vácuo a 60°C até peso constante, obteve-se Iopamidol (192 g; 0,247 mole; 96 % de rendimento); teor de água = 0,15 % e solvente residual s-butanol 200 ppm.

EXEMPLO 2

Sob agitação e mantendo a temperatura igual a 80°C mais ou o menos 2 C, adicionou-se s-butanol a uma solução de Iopamidol (200 gramas; 0,256 mole) em água (270 ml).

Aqueceu-se a solução até à temperatura de refluxo enquanto se destilou à pressão normal a mistura s-butanol/água com a velocidade de 10 ml/minuto. Durante a destilação, o Iopamidol começa a precipitar. Ao todo, separaram-se por destilação 700 gramas de mistura s-butanol/água (água = 22 %). Estavam ainda presentes cerca de 116 gramas de água.

Arrefeceu-se a suspensão até 25°C durante 1 hora, manteve-se a 25°C durante mais uma hora e separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com s-butanol (2 x 100 ml).

Depois de se secar sob vácuo a 60°C até peso constante, obteve-se Iopamidol (190 gramas; 0,244 mole; rendimento 95

%); teor de água ppm.

0,2 solvente residual s-butanol 180

EXEMPLO 3

Sob agitação e mantendo a temperatura igual a 80 - 85°C, adicionaram-se s-butanol (150 mililitros) e tolueno (20 ml) a uma solução de Iopamidol (20 gramas; 0,0257 mole) em água (30 mililitros).

Aqueceu-se a mistura a refluxo e separou-se uma parte da água azeotropicamente. Durante a destilação, o Iopamidol começa a precipitar.

Ao todo, separaram-se por destilação 12 ml de água.

Arrefeceu-se a solução a 25°C durante 1 hora, manteve-se a 25°C durante mais uma hora e separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com s-butanol (2 x 10 ml).

Depois de se secar sob vácuo a 60°C até peso constante,

obteve-se Iopamidol (19,2	gramas;	0,0247 mole; 96 %	de
rendimento);	teor de água	= 0,2 %	, solvente residual	Ξ-
-butanol 100	ppm e tolueno	2 ppm.
	E X E	Μ P L O	4
Sob agitação	e mantendo a	temperatura igual a 80°C mais	ου
menos 2°C,	adicionou-se n	-butanol	(200 mililitros) a	uma

solução de Iopamidol (20 gramas; 0,0257 mole) em água (20 ml) .

Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo, enquanto se destila a água (8,5 gramas) com um vaso florentino. Durante a destilação, o Iopamidol começa a precipitar.

Completou-se a destilação destilando mais 54 g de mistura n-butanol/água (água = 21 %).

Arrefeceu-se a suspensão a 25°C e separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com n-butanol (2 x 10 ml).

Depois de secar a 60°C sob vácuo até peso constante, obteve-se Iopamidol (19,4 g; 0,025 mole; 97 % de rendimento); teor de água = 0,2 %, solvente residual n-butanol 70 ppm.

EXEMPLO 5

Sob agitação e mantendo a temperatura a 80°C mais ou menos 2°C, adicionou-se n-butanol (200 mililitros) a uma solução de Iopamidol (20 gramas; 0,0257 mole) em água (80 ml).

Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo, enquanto se destila a água (72 gramas) com um vaso florentino. Durante a destilação, o Iopamidol começa a precipitar.

Completou-se a destilação destilando mais 50 g de mistura n-butanol/água (água = 21 %).

Depois de secar a 60°C sob vácuo até peso constante, obteve-se Iopamidol (19,3 g; 0,0248 mole; 96,5 % de rendimento); teor de água = 0,2 %, solvente residual n-butanol 80 ppm.

EXEMPLO 6

Levou-se à secura sob vácuo (70°C - 30 mm de Hg) uma solução de Iopamidol (20 gramas; 0,0257 mole) em água (20 ml).

Ao resíduo contendo água (2,3 %) adicionou-se s-butanol (150 ml) e aqueceu-se a refluxo a mistura heterogénea, mantida sob agitação e manteve-se à temperatura de refluxo durante 30 minutos.

Arrefeceu-se a suspensão a 25°C e separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com s-butanol (2 x 10 ml).

Depois de secar a 70°C sob vácuo até peso constante, obteve-se Iopamidol (19,4 g; 0,025 mole; 97 % de rendimento); teor de água = 0,2 %, solvente residual n-butanol 1300 ppm.

Aqueceu-se a refluxo uma mistura de Iopamidol (20 gramas; 0,0257 mole), água (20 ml) e isobutanol (150 ml) enquanto se destila água (9 ml).

Durante a destilação, o Iopamidol começa a precipitar.

Ao todo destilaram-se 47 gramas de mistura isobutanol/água (água = 18,3 %).

Arrefeceu-se a suspensão a 25°C e separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com isobutanol (2 x 10 ml).

Depois de secar a 70°C sob vácuo até peso constante, obteve-se Iopamidol (19,7 g; 0,0254 mole; 98,5 % de rendimento); teor de água = 0,17 %, solvente residual isobutanol 100 ppm.

EXEMPLO 8

Sob agitação e mantendo a temperatura igual a 70°C, adicionou-se t-butanol (150 mililitros) a uma solução de Iopamidol (20 gramas; 0,0257 mole) em água (20 ml).

U Aqueceu-se a solução à temperatura ' de refluxo, enquanto se destila à pressão ordinária 57 gramas da mistura t-butanol/água (água = 13,3 %). Durante a destilação, o

Iopamidol começa a precipitar.

Arrefeceu-se a suspensão a 25°C e separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com t-butanol (2 x 10 ml).

Depois de secar a 60°C sob vácuo até peso constante, obteve-se Iopamidol (16,6 g; 0,0206 mole; 80 % de rendimento); teor de água = 0,25 %, solvente residual t-butanol 150 ppm.

EXEMPLO 9

Adicionou-se carvão vegetal (8 kg) a uma solução aquosa (2500 litros) contendo Iopamidol (cerca de 290 kg).

Depois de se agitar durante 30 minutos e se filtrar o carvão vegetal, concentrou-se a solução resultante sob vácuo até uma concentração final de 70 - 75 % (peso/peso).

Aqueceu-se a solução concentrada a 85°C e, enquanto se mantinha a temperatura entre 80°C e 85°C, adicionou-se s-butanol (1300 kg). No fim da adição, manteve-se a suspensão resultante a 80 - 85°C durante 30 minutos e depois arrefeceu-se a 25°C.

Depois de se agitar a 25°C durante 2 horas e filtrar, lavou-se o resíduo sólido com s-butanol (190 kg) e secou-se a 50-55°C sob vácuo.

Obteve-se Iopamidol puro (275 kg).

Claims

REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a cristalização de Iopamidol {(S)—N,bJ’ — —bis-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etil]-5-[(2-hidroxi-l-oxopropi1)-amino]-2,4,6-tr iiodo-1,3-benzenodicarboxamida}, caracterizado pelo facto de, como solvente de cristalização, se utilizar n-butanol, s-butanol, i-butanol ou t-butanol.
2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar n-butanol.
3a.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar s-butanol).
4a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar i-butanol.
5a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar t-butanol.
6a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a cristalização de Iopamidol sólido bruto em n-butanol, s-butanol, i-butanol ou t-butanol .
7a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a cristalização se realizar em n-butanol.
8a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a cristalização se realizar em s-butanol.
9a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a cristalização se realizar em i-butanol.
10a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a cristalização se realizar em t-butanol.
11a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender o tratamento de uma solução aquosa de Iopamidol com n-butanol, s-butanól, i-butanol ou t-butanol.
12a. Processo de acordo com a caracterizado pelo facto de se utilizar reivindicação 11, n-butanol.
13a. Processo de acordo com a reivindicação

11, caracterizado pelo facto de se utilizar s-butanol.
14a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se utilizar i-butanol.
15a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se utilizar t-butanol.
16a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a solução aquosa de Iopamidol ser proveniente de operações prévias da síntese ou da purificação deste composto.
17a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a quantidade de n-butanol, sbutanol, i-butanol ou t-butanol estar compreendida entre 3 e 20 vezes, expressas como volume/peso em relação à quantidade de Iopamidol presente na solução aquosa.
18a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se aquecer à ebulição a mistura água, Iopamidol e n-butanol ou s-butanol ou i-butanol ou tbutanol a fim de eliminar parcial ou completamente a água que se encontra presente.
19a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se adicionar à mistura água, Iopamidol e n-butanol ou s-butanol ou i-butanol ou t-butanol um solvente capaz de formar uma mistura azeotrópica.
20a. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o solvente capaz de formar uma mistura azeotrópica ternáriã ser tolueno.

21a. Utilização de n-butanol, caracterizado por servir para cristalizar Iopamidol. 22a. Utilização de s-butanol, caracterizado cristalizar Iopamidol. por servir para 23a. Utilização de i-butanol, caracterizado cristalizar Iopamidol. por servir para 24a. Utilização de t-butanol, caracterizado por servir para

cristalizar Iopamidol.

25a. Utilização de n-butanol, caracterizado pelo facto de

servir para obter Iopamidol com caracteristicas correspondentes às exigidas pela farmacopeia 26a. Utilização de s-butanol, caracterizado pelo facto de servir para obter Iopamidol com caracteristicas correspondentes às exigidas pela farmacopeia. 27a. Utilização de i-butanol, caracterizado pelo facto de servir para obter Iopamidol com caracteristicas correspondentes às exigidas pela farmacopeia. 28a. Utilização de t-butanol, caracterizado pelo facto de servir para obter Iopamidol com caracteristicas

correspondentes às exigidas pela farmacopeia.

29a. Iopamidol cristalino tendo características correspondentes às exigidas pela farmacopeia, caracterizado por ser obtido por utilização de n-butanol.
30) Iopamidol cristalino tendo características correspondentes às exigidas pela farmacopeia, caracterizado por ser obtido por utilização de s-butanol.
31a. Iopamidol cristalino tendo características correspondentes às exigidas pela farmacopeia, caracterizado por ser obtido por utilização de i-butanol.
32a. Iopamidol cristalino tendo características correspondentes às exigidas pela farmacopeia, caracterizado por ser obtido por utilização de t-butanol.
33a. Agente de contraste radiográfico não iónico contendo Iopamidol, caracterizado pelo facto de ser preparado por utilização de Iopamidol cristalino de acordo com a reivindicação 29.

33a. Agente de contraste radiográfico não iónico contendo Iopamidol, caracterizado pelo facto de ser preparado por utilização de Iopamidol cristalino de acordo com a reivindicação 29.
34a. Agente de contraste radiográfico não iónico contendo Iopamidol, caracterizado pelo facto de ser preparado por utilização de Iopamidol cristalino de acordo com a reivindicação 30.
35a. Agente de contraste radiográfico não iónico contendo Iopamidol, caraterizado pelo facto de ser preparado por utilização de Iopamidol cristalino de acordo com a reivindicação 31.
36a. Agente de contraste radiográfico não iónico contendo Iopamidol, caracterizado pelo facto de ser preparado por utilização de Iopamidol cristalino de acordo com a reivindicação 32.