JP3299045B2 - イオパミドールを結晶化する方法 - Google Patents
イオパミドールを結晶化する方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はイオパミドールを結晶化
する方法に関し、より詳細には、ブタノールを溶媒とし
て用いてイオパミドールを結晶化する方法に関する。
する方法に関し、より詳細には、ブタノールを溶媒とし
て用いてイオパミドールを結晶化する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】イオパ
ミドール（Iopamidol）は、Ｌ−５−α−ヒドロキシプ
ロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタ
ル酸ビス−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミ
ド）という化合物の国際一般的名称(INN) である。この
化合物は、スイスの会社であるSavac A.G.によって初め
て、例えば英国特許第1472050号に記載されている。イ
オパミドールは非イオン性の造影剤として診断に用いら
れている。物理的にはそれは白色で非常に溶けやすい固
体である。文献中に記載されたイオパミドールの合成例
においては、生成物質の最終精製は水性溶液中で行われ
る。その後、生成物を固体の形とするためには、結晶化
する必要がある。
ミドール（Iopamidol）は、Ｌ−５−α−ヒドロキシプ
ロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタ
ル酸ビス−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミ
ド）という化合物の国際一般的名称(INN) である。この
化合物は、スイスの会社であるSavac A.G.によって初め
て、例えば英国特許第1472050号に記載されている。イ
オパミドールは非イオン性の造影剤として診断に用いら
れている。物理的にはそれは白色で非常に溶けやすい固
体である。文献中に記載されたイオパミドールの合成例
においては、生成物質の最終精製は水性溶液中で行われ
る。その後、生成物を固体の形とするためには、結晶化
する必要がある。
【０００３】上記の英国特許において、生成物は、これ
を含む水溶液を蒸発させることによって単離され、得ら
れた粗生成物をエタノールから結晶化する。また、Brac
co Industria Chimica S.p.A. による国際特許出願第 W
O 88/09328号においては、水性溶媒の蒸発によって得ら
れたイオパミドール粗生成物を無水エタノールから結晶
化している。"Analytical Profiles of Drug Substance
s"（薬物の分析的プロフィル) Vol.17、第115-154頁、
アカデミック・プレス、サンディエゴ(1988)として刊行
されたイオパミドールに関するモノグラフにおいては、
イオパミドールは水から結晶化することができ、非常に
緩やかな速度で、一水和物又は五水和物の結晶を生成す
ると報告されている。
を含む水溶液を蒸発させることによって単離され、得ら
れた粗生成物をエタノールから結晶化する。また、Brac
co Industria Chimica S.p.A. による国際特許出願第 W
O 88/09328号においては、水性溶媒の蒸発によって得ら
れたイオパミドール粗生成物を無水エタノールから結晶
化している。"Analytical Profiles of Drug Substance
s"（薬物の分析的プロフィル) Vol.17、第115-154頁、
アカデミック・プレス、サンディエゴ(1988)として刊行
されたイオパミドールに関するモノグラフにおいては、
イオパミドールは水から結晶化することができ、非常に
緩やかな速度で、一水和物又は五水和物の結晶を生成す
ると報告されている。
【０００４】このように、医薬品、例えば米国薬局方第
XXII版、第172頁に記載された要求に対応する性質を有
する結晶形のイオパミドールを調製することを目的とし
て、我々は文献に従って、イオパミドールをエタノール
又は水から結晶化することを試みた。
XXII版、第172頁に記載された要求に対応する性質を有
する結晶形のイオパミドールを調製することを目的とし
て、我々は文献に従って、イオパミドールをエタノール
又は水から結晶化することを試みた。
【０００５】エタノールから結晶化して得た生成物は40
00〜8000ppm相当量のエタノールを含有しており、これ
は高温での加熱によっても真空下においても除去するこ
とはできない。このようにエタノール含量が高すぎるた
め、得られた生成物は医薬品として適当なものではな
い。実際、米国薬局方は不純物量が5000ppmを超えない
ことを要求している。また、水から結晶化して得たイオ
パミドールも、結晶中の水を除去するのに100℃以上の
温度で長い間加熱する必要があるため適当でない。更
に、水から結晶化した場合の収率は非常に低いので、こ
の方法は産業的観点からも適当でない。
00〜8000ppm相当量のエタノールを含有しており、これ
は高温での加熱によっても真空下においても除去するこ
とはできない。このようにエタノール含量が高すぎるた
め、得られた生成物は医薬品として適当なものではな
い。実際、米国薬局方は不純物量が5000ppmを超えない
ことを要求している。また、水から結晶化して得たイオ
パミドールも、結晶中の水を除去するのに100℃以上の
温度で長い間加熱する必要があるため適当でない。更
に、水から結晶化した場合の収率は非常に低いので、こ
の方法は産業的観点からも適当でない。
【０００６】イオパミドールの溶解度に関する文献デー
タの数々は互いに整合性がないため、これらのデータ
は、生成物の結晶化における問題に対する他の実際的な
解決法を示唆するものでない。実際、例えば上記の英国
特許においては、イオパミドールは非常に水に溶けやす
く、メタノールには事実上無制限に溶解し、エタノール
中での溶解度は室温で約10％であると報告されている。
しかしながら、上記特許の発明者の一人は、後に発表さ
れた論文、Bull. Chim. Farm.、vol. 120、639、(1981)
において、イオパミドールは水には非常に溶けやすい
が、メタノールには僅かしか溶けず、エタノール、ジエ
チルエーテル、ベンゼンおよびクロロホルムには事実上
不溶であると述べている。
タの数々は互いに整合性がないため、これらのデータ
は、生成物の結晶化における問題に対する他の実際的な
解決法を示唆するものでない。実際、例えば上記の英国
特許においては、イオパミドールは非常に水に溶けやす
く、メタノールには事実上無制限に溶解し、エタノール
中での溶解度は室温で約10％であると報告されている。
しかしながら、上記特許の発明者の一人は、後に発表さ
れた論文、Bull. Chim. Farm.、vol. 120、639、(1981)
において、イオパミドールは水には非常に溶けやすい
が、メタノールには僅かしか溶けず、エタノール、ジエ
チルエーテル、ベンゼンおよびクロロホルムには事実上
不溶であると述べている。
【０００７】我々はこの度驚くべきことに、イオパミド
ールがｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタ
ノール又はｔ−ブタノールから高収率で結晶化できると
ともに、得られる生成物は医薬品に要求される適切な特
性を有していることを見出した。従って、本発明の目的
はこのようなイオパミドールを提供することにある。
ールがｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタ
ノール又はｔ−ブタノールから高収率で結晶化できると
ともに、得られる生成物は医薬品に要求される適切な特
性を有していることを見出した。従って、本発明の目的
はこのようなイオパミドールを提供することにある。
【０００８】我々は更に、固体状の粗イオパミドールか
ら出発する必要性は必ずしもなく、生成物の水溶液を直
接ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノー
ル又はｔ−ブタノールで処理することによって、目的と
する生成物を得ることができることを見いだした。従っ
て、本発明の第二の目的は、イオパミドールの水溶液を
ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール
又はｔ−ブタノールで処理することからなる高収率で結
晶イオパミドールを得る方法を提供することにある。
ら出発する必要性は必ずしもなく、生成物の水溶液を直
接ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノー
ル又はｔ−ブタノールで処理することによって、目的と
する生成物を得ることができることを見いだした。従っ
て、本発明の第二の目的は、イオパミドールの水溶液を
ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール
又はｔ−ブタノールで処理することからなる高収率で結
晶イオパミドールを得る方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、ｎ
−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール又
はｔ−ブタノールを用いてイオパミドールを結晶化する
方法を提供するものである。
−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール又
はｔ−ブタノールを用いてイオパミドールを結晶化する
方法を提供するものである。
【００１０】また、本発明は、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ
−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールを結
晶化溶媒として用いて得られる、残存溶媒量が１３００
ppm以下であるイオパミドール結晶、及び該イオパミド
ールを含有する非イオン性造影剤を提供するものであ
る。
−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールを結
晶化溶媒として用いて得られる、残存溶媒量が１３００
ppm以下であるイオパミドール結晶、及び該イオパミド
ールを含有する非イオン性造影剤を提供するものであ
る。
【００１１】本発明で用いられるｎ−ブタノール、ｓｅ
ｃ−ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノール
とは、式Ｃ4Ｈ10Ｏで表されるブタノールの４つの異性
体を指す普通名称であり；より正確には、ｎ−ブタノー
ルは１−ヒドロキシブタンの、ｓｅｃ−ブタノールは２
−ヒドロキシブタンの、イソブタノールは１−ヒドロキ
シ−２−メチルプロパンの、またｔ−ブタノールは１，
１−ジメチル−１−ヒドロキシエタンの普通名称であ
る。以下、簡略化のために、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−
ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールを示す
にあたり、特に断らないかぎり、ブタノールという語を
用いることとする。
ｃ−ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノール
とは、式Ｃ4Ｈ10Ｏで表されるブタノールの４つの異性
体を指す普通名称であり；より正確には、ｎ−ブタノー
ルは１−ヒドロキシブタンの、ｓｅｃ−ブタノールは２
−ヒドロキシブタンの、イソブタノールは１−ヒドロキ
シ−２−メチルプロパンの、またｔ−ブタノールは１，
１−ジメチル−１−ヒドロキシエタンの普通名称であ
る。以下、簡略化のために、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−
ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールを示す
にあたり、特に断らないかぎり、ブタノールという語を
用いることとする。
【００１２】本発明の方法においては、好ましくはイオ
パミドールが結晶化しはじめるまで水の一部を留去す
る。結晶混合物中に残存する水分量は、それが例えばイ
オパミドールの重量に相当する水分量であっても、生成
物の品質や収率にとって重要ではない。
パミドールが結晶化しはじめるまで水の一部を留去す
る。結晶混合物中に残存する水分量は、それが例えばイ
オパミドールの重量に相当する水分量であっても、生成
物の品質や収率にとって重要ではない。
【００１３】使用するブタノール量は水溶液中に存在す
るイオパミドール量の３〜20倍（容積／重量）であるの
が好ましい。特に好ましくは、ブタノール量はイオパミ
ドール量の３〜12倍（容積／重量）であり、更に好まし
くは、ブタノール量はイオパミドール量の３〜10倍（容
積／重量）である。
るイオパミドール量の３〜20倍（容積／重量）であるの
が好ましい。特に好ましくは、ブタノール量はイオパミ
ドール量の３〜12倍（容積／重量）であり、更に好まし
くは、ブタノール量はイオパミドール量の３〜10倍（容
積／重量）である。
【００１４】蒸留によって得られる共沸混合物がその成
分に分離するとき、ブタノールが回収されリサイクルさ
れることは自明である。この場合、少量のブタノールを
用いてもよい。あるいは、水、イオパミドールおよびブ
タノールの混合物に、例えばトルエンのような、水と三
成分共沸混合物を形成できる、少量の第三の溶媒を加え
てもよい。
分に分離するとき、ブタノールが回収されリサイクルさ
れることは自明である。この場合、少量のブタノールを
用いてもよい。あるいは、水、イオパミドールおよびブ
タノールの混合物に、例えばトルエンのような、水と三
成分共沸混合物を形成できる、少量の第三の溶媒を加え
てもよい。
【００１５】実際面からは、イオパミドールの水溶液を
直接使用するのが好ましく、水分を全部除去しないので
実際的にも経済的にもより有利であり、また得られる生
成物中の残存溶媒量が非常に少なく好ましい特性を有す
るため好ましい。
直接使用するのが好ましく、水分を全部除去しないので
実際的にも経済的にもより有利であり、また得られる生
成物中の残存溶媒量が非常に少なく好ましい特性を有す
るため好ましい。
【００１６】産業上の観点から特に有利な実際の実施例
では、イオパミドールの水溶液にイオパミドール量の３
〜20倍（容積／重量）量のブタノールを加える。反応混
合物は沸点温度で加熱され、水を共沸除去する。イオパ
ミドールの沈殿が観察される。蒸留は、水がイオパミド
ールの重量と同じか又は少なくなるまで続ける。その
後、加熱をやめ、温度を10〜30℃、好ましくは約25℃と
し、イオパミドールを濾過により分離する。
では、イオパミドールの水溶液にイオパミドール量の３
〜20倍（容積／重量）量のブタノールを加える。反応混
合物は沸点温度で加熱され、水を共沸除去する。イオパ
ミドールの沈殿が観察される。蒸留は、水がイオパミド
ールの重量と同じか又は少なくなるまで続ける。その
後、加熱をやめ、温度を10〜30℃、好ましくは約25℃と
し、イオパミドールを濾過により分離する。
【００１７】他の実際の実施例においては、水、イオパ
ミドールおよびブタノールの出発混合物に、例えばトル
エンのような水と共沸混合物を形成できる第三の溶媒を
加える。この場合においても、蒸留過程においてイオパ
ミドールの沈殿が形成し始める。
ミドールおよびブタノールの出発混合物に、例えばトル
エンのような水と共沸混合物を形成できる第三の溶媒を
加える。この場合においても、蒸留過程においてイオパ
ミドールの沈殿が形成し始める。
【００１８】本発明の方法によって得られる生成物の特
徴は、医薬品としての要求特性を満たしている点であ
り、その生成物に含まれる残存ブタノール量が医薬品と
して要求される限界値よりも決定的に低く、水溶液から
直接得たときには、残存する溶媒は200ppm以下である。
得られる生成物はクロマトグラフィーで非常に高い純度
を有し、水相中における出発物質の純度より高い。
徴は、医薬品としての要求特性を満たしている点であ
り、その生成物に含まれる残存ブタノール量が医薬品と
して要求される限界値よりも決定的に低く、水溶液から
直接得たときには、残存する溶媒は200ppm以下である。
得られる生成物はクロマトグラフィーで非常に高い純度
を有し、水相中における出発物質の純度より高い。
【００１９】このように、本発明方法によって得られる
イオパミドールは、通常の方法に従って非イオン性の造
影剤を調製するのに特に好適である。更に、結晶収率は
非常に高く、少なくとも80％以上、多くの場合において
は95％より高い。
イオパミドールは、通常の方法に従って非イオン性の造
影剤を調製するのに特に好適である。更に、結晶収率は
非常に高く、少なくとも80％以上、多くの場合において
は95％より高い。
【００２０】本発明方法においては、ブタノールの混合
物は実質上単一の成分と同様に作用するものと考えら
れ、よって、ブタノールを２種以上組合わせた混合物を
使用することもできる。
物は実質上単一の成分と同様に作用するものと考えら
れ、よって、ブタノールを２種以上組合わせた混合物を
使用することもできる。
【００２１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。
各実施例において、共沸混合物中および最終生成物中の
水含量はKarl-Fisher法によって求め、最終生成物中の
ブタノール含量はガスクロマトグラフィーによって求め
た。
各実施例において、共沸混合物中および最終生成物中の
水含量はKarl-Fisher法によって求め、最終生成物中の
ブタノール含量はガスクロマトグラフィーによって求め
た。
【００２２】実施例１ ｓｅｃ−ブタノール（1600ml）を攪拌下、温度を85℃に
保ちながら、イオパミドール（200g；0.257mol）の水溶
液（水：200ml ）に加えた。溶液を還流温度まで加熱
し、ｓｅｃ−ブタノール／水の混合物を常圧下、10ml／
分の速度で留出した。蒸留の過程において、イオパミド
ールが沈殿しはじめる。最終的に853gのｓｅｃ−ブタノ
ール／水の混合物（水＝23.1％）が留去された。懸濁液
を１時間で25℃まで冷却し、更に１時間25℃に保ち、沈
殿を濾過し、ｓｅｃ−ブタノールで洗浄した（２×100m
l）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾燥し、イ
オパミドール（192g；0.247mol；収率96％）を得た。水
含量は0.15％であり、残存溶媒であるｓｅｃ−ブタノー
ルは200ppmであった。
保ちながら、イオパミドール（200g；0.257mol）の水溶
液（水：200ml ）に加えた。溶液を還流温度まで加熱
し、ｓｅｃ−ブタノール／水の混合物を常圧下、10ml／
分の速度で留出した。蒸留の過程において、イオパミド
ールが沈殿しはじめる。最終的に853gのｓｅｃ−ブタノ
ール／水の混合物（水＝23.1％）が留去された。懸濁液
を１時間で25℃まで冷却し、更に１時間25℃に保ち、沈
殿を濾過し、ｓｅｃ−ブタノールで洗浄した（２×100m
l）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾燥し、イ
オパミドール（192g；0.247mol；収率96％）を得た。水
含量は0.15％であり、残存溶媒であるｓｅｃ−ブタノー
ルは200ppmであった。
【００２３】実施例２ ｓｅｃ−ブタノール（1800ml）を攪拌下、温度を80℃±
２℃に保ちながら、イオパミドール（200g；0.257mol）
の水溶液（水：270ml）に加えた。溶液を還流温度まで
加熱し、ｓｅｃ−ブタノール／水の混合物を常圧下で10
ml／分の速度で留出した。蒸留の過程において、イオパ
ミドールが沈殿しはじめる。最終的に700gのｓｅｃ−ブ
タノール／水の混合物（水＝22％）が留去された。約11
6gの水がなお存在した。懸濁液を１時間で25℃まで冷却
し、更に１時間25℃に保ち、沈殿を濾過し、ｓｅｃ−ブ
タノールで洗浄した（２×100ml）。真空下、60℃で重
量が一定になるまで乾燥し、イオパミドール（190g；0.
244mol；収率95％）を得た。水含量は0.2％であり、残
存溶媒であるｓｅｃ−ブタノールは180ppmであった。
２℃に保ちながら、イオパミドール（200g；0.257mol）
の水溶液（水：270ml）に加えた。溶液を還流温度まで
加熱し、ｓｅｃ−ブタノール／水の混合物を常圧下で10
ml／分の速度で留出した。蒸留の過程において、イオパ
ミドールが沈殿しはじめる。最終的に700gのｓｅｃ−ブ
タノール／水の混合物（水＝22％）が留去された。約11
6gの水がなお存在した。懸濁液を１時間で25℃まで冷却
し、更に１時間25℃に保ち、沈殿を濾過し、ｓｅｃ−ブ
タノールで洗浄した（２×100ml）。真空下、60℃で重
量が一定になるまで乾燥し、イオパミドール（190g；0.
244mol；収率95％）を得た。水含量は0.2％であり、残
存溶媒であるｓｅｃ−ブタノールは180ppmであった。
【００２４】実施例３ ｓｅｃ−ブタノール（150ml）とトルエン（20ml）を攪
拌下、温度を80−85℃に保ちながら、イオパミドール
（20g；0.0257mol）の水溶液（水：30ml）に加えた。混
合物を還流し、水の一部を共沸により除去した。蒸留の
過程において、イオパミドールが沈殿しはじめる。最終
的に12ｇの水が留去された。懸濁液を１時間で25℃まで
冷却し、更に１時間25℃に保ち、沈殿を濾過し、ｓｅｃ
−ブタノールで洗浄した（２×10ml）。真空下、60℃で
重量が一定になるまで乾燥し、イオパミドール（19.2
ｇ；0.0247mol；収率96％）を得た。水含量は0.2％であ
り、残存溶媒であるｓｅｃ−ブタノールは100ppm、トル
エンは２ppmであった。
拌下、温度を80−85℃に保ちながら、イオパミドール
（20g；0.0257mol）の水溶液（水：30ml）に加えた。混
合物を還流し、水の一部を共沸により除去した。蒸留の
過程において、イオパミドールが沈殿しはじめる。最終
的に12ｇの水が留去された。懸濁液を１時間で25℃まで
冷却し、更に１時間25℃に保ち、沈殿を濾過し、ｓｅｃ
−ブタノールで洗浄した（２×10ml）。真空下、60℃で
重量が一定になるまで乾燥し、イオパミドール（19.2
ｇ；0.0247mol；収率96％）を得た。水含量は0.2％であ
り、残存溶媒であるｓｅｃ−ブタノールは100ppm、トル
エンは２ppmであった。
【００２５】実施例４ ｎ−ブタノール（200ml）を攪拌下、温度を80℃±２℃
に保ちながら、イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の
水溶液（水：20ml）に加えた。溶液を還流温度まで加熱
し、水（8.5g）をフローレンス・フラスコを用いて留去
した。蒸留の過程において、イオパミドールが沈殿しは
じめる。更に54ｇのｎ−ブタノール／水の混合物（水＝
21％）を留去して、蒸留を完了した。懸濁液を25℃まで
冷却し、沈殿を濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄した（２
×10ml）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾燥
し、イオパミドール（19.4ｇ；0.025mol；収率97％）を
得た。水含量は0.2％であり、残存溶媒であるｎ−ブタ
ノールは70ppmであった。
に保ちながら、イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の
水溶液（水：20ml）に加えた。溶液を還流温度まで加熱
し、水（8.5g）をフローレンス・フラスコを用いて留去
した。蒸留の過程において、イオパミドールが沈殿しは
じめる。更に54ｇのｎ−ブタノール／水の混合物（水＝
21％）を留去して、蒸留を完了した。懸濁液を25℃まで
冷却し、沈殿を濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄した（２
×10ml）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾燥
し、イオパミドール（19.4ｇ；0.025mol；収率97％）を
得た。水含量は0.2％であり、残存溶媒であるｎ−ブタ
ノールは70ppmであった。
【００２６】実施例５ ｎ−ブタノール（200ml）を攪拌下、温度を80℃±２℃
に保ちながら、イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の
水溶液（水：80ml）に加えた。溶液を加熱して沸騰さ
せ、水（72ｇ）をフローレンス・フラスコを用いて留去
した。蒸留の過程において、イオパミドールが沈殿しは
じめる。更に50ｇのｎ−ブタノール／水の混合物（水＝
21％）を留去して、蒸留を完了した。懸濁液を25℃まで
冷却し、沈澱を濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄した（２
×10ml）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾燥
し、イオパミドール（19.3ｇ；0.0248mol；収率96.5
％）を得た。水含量は0.2％であり、残存溶媒であるｎ
−ブタノールは80ppmであった。
に保ちながら、イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の
水溶液（水：80ml）に加えた。溶液を加熱して沸騰さ
せ、水（72ｇ）をフローレンス・フラスコを用いて留去
した。蒸留の過程において、イオパミドールが沈殿しは
じめる。更に50ｇのｎ−ブタノール／水の混合物（水＝
21％）を留去して、蒸留を完了した。懸濁液を25℃まで
冷却し、沈澱を濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄した（２
×10ml）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾燥
し、イオパミドール（19.3ｇ；0.0248mol；収率96.5
％）を得た。水含量は0.2％であり、残存溶媒であるｎ
−ブタノールは80ppmであった。
【００２７】実施例６ イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の水溶液（水：20m
l）を真空下（70℃−30mmHg）で蒸発乾固した。ｓｅｃ
−ブタノール（150ml）を、水（2.3％）及び異成分の混
合物を含有する残渣に加え、攪拌しながら還流温度で30
０分間還流した。懸濁液を25℃まで冷却し、沈澱を濾過
し、ｓｅｃ−ブタノールで洗浄した（２×10ml）。真空
下、70℃で重量が一定になるまで乾燥し、イオパミドー
ル（19.4ｇ；0.025mol；収率97％）を得た。水含量は0.
2％であり、残存溶媒であるｎ−ブタノールは1300ppmで
あった。
l）を真空下（70℃−30mmHg）で蒸発乾固した。ｓｅｃ
−ブタノール（150ml）を、水（2.3％）及び異成分の混
合物を含有する残渣に加え、攪拌しながら還流温度で30
０分間還流した。懸濁液を25℃まで冷却し、沈澱を濾過
し、ｓｅｃ−ブタノールで洗浄した（２×10ml）。真空
下、70℃で重量が一定になるまで乾燥し、イオパミドー
ル（19.4ｇ；0.025mol；収率97％）を得た。水含量は0.
2％であり、残存溶媒であるｎ−ブタノールは1300ppmで
あった。
【００２８】実施例７ イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）、水（20ml）およ
びイソブタノール（150ml）の混合物を、水（９ml）を
留去しながら加熱還流した。蒸留の過程でイオパミドー
ルが沈殿しはじめる。最終的に47ｇのイソブタノール／
水の混合物（水＝18.3％）を留去した。懸濁液を25℃ま
で冷却し、沈殿を濾過し、イソブタノールで洗浄した
（２×10ml）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾
燥し、イオパミドール（19.7ｇ；0.0254mol；収率98.5
％）を得た。水含量は0.17％であり、残存溶媒であるイ
ソブタノールは100ppmであった。
びイソブタノール（150ml）の混合物を、水（９ml）を
留去しながら加熱還流した。蒸留の過程でイオパミドー
ルが沈殿しはじめる。最終的に47ｇのイソブタノール／
水の混合物（水＝18.3％）を留去した。懸濁液を25℃ま
で冷却し、沈殿を濾過し、イソブタノールで洗浄した
（２×10ml）。真空下、60℃で重量が一定になるまで乾
燥し、イオパミドール（19.7ｇ；0.0254mol；収率98.5
％）を得た。水含量は0.17％であり、残存溶媒であるイ
ソブタノールは100ppmであった。
【００２９】実施例８ ｔ−ブタノール（150ml）を攪拌下、温度を70℃に保ち
ながら、イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の水溶液
（水：20ml）に加えた。懸濁液を還流温度まで加熱し、
常圧で57ｇのｔ−ブタノール／水の混合物（水＝13.3
％）を留去した。蒸留過程において、イオパミドールが
沈殿しはじめる。懸濁液を25℃まで冷却し、沈殿を濾過
し、ｔ−ブタノールで洗浄した（２×10ml）。真空下、
60℃で重量が一定になるまで乾燥し、イオパミドール
（16ｇ；0.0206mol；収率80％）を得た。水含量は0.25
％であり、残存溶媒であるｔ−ブタノールは150ppmであ
った。
ながら、イオパミドール（20ｇ；0.0257mol）の水溶液
（水：20ml）に加えた。懸濁液を還流温度まで加熱し、
常圧で57ｇのｔ−ブタノール／水の混合物（水＝13.3
％）を留去した。蒸留過程において、イオパミドールが
沈殿しはじめる。懸濁液を25℃まで冷却し、沈殿を濾過
し、ｔ−ブタノールで洗浄した（２×10ml）。真空下、
60℃で重量が一定になるまで乾燥し、イオパミドール
（16ｇ；0.0206mol；収率80％）を得た。水含量は0.25
％であり、残存溶媒であるｔ−ブタノールは150ppmであ
った。
【００３０】実施例９ チャコール（８kg）を、イオパミドール（約290kg ）を
含有する水溶液（2500ｌ）に加えた。30分間攪拌し、チ
ャコールを濾去した後、濾液を真空下で最終濃度が70−
75％（ｗ／ｗ）となるように濃縮した。濃縮溶液を85℃
に加熱し、温度を80℃〜85℃の間に保ちつつｓｅｃ−ブ
タノール（1300kg）を加えた。加えおわった時点で、得
られた懸濁液を80℃〜85℃の間の温度に30分間保ち、次
いで25℃に冷却した。25℃で２時間攪拌し濾過した後、
残存固体をｓｅｃ−ブタノール（190kg）で洗浄し、真
空下、50〜55℃で乾燥した。純粋なイオパミドール（27
5kg）が得られた。
含有する水溶液（2500ｌ）に加えた。30分間攪拌し、チ
ャコールを濾去した後、濾液を真空下で最終濃度が70−
75％（ｗ／ｗ）となるように濃縮した。濃縮溶液を85℃
に加熱し、温度を80℃〜85℃の間に保ちつつｓｅｃ−ブ
タノール（1300kg）を加えた。加えおわった時点で、得
られた懸濁液を80℃〜85℃の間の温度に30分間保ち、次
いで25℃に冷却した。25℃で２時間攪拌し濾過した後、
残存固体をｓｅｃ−ブタノール（190kg）で洗浄し、真
空下、50〜55℃で乾燥した。純粋なイオパミドール（27
5kg）が得られた。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、イオパミドールの結晶
を高収率で得ることができ、しかも得られたイオパミド
ール結晶は、医薬品としての要求特性を具備するもので
ある。
を高収率で得ることができ、しかも得られたイオパミド
ール結晶は、医薬品としての要求特性を具備するもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 598051381 Ｓｔｒａｗｉｎｓｋｙｌａａｎ 3051, ＡＭＳＴＥＲＤＡＭ， Ｎｅｔｈｅｒｌ ａｎｄｓ (56)参考文献 特開 昭56−29553（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 231/24 C07C 237/46 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、
イソブタノール又はｔ−ブタノールを用いてイオパミド
ールを結晶化する方法。 - 【請求項２】 固体状の粗イオパミドールをｎ−ブタノ
ール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブ
タノールから結晶化する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 イオパミドールの水溶液を、ｎ−ブタノ
ール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブ
タノールで処理する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 イオパミドールの水溶液が合成あるいは
精製の前段階からのものである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、
イソブタノール又はｔ−ブタノールの量が、水溶液中に
存在するイオパミドール量に対して、３〜２０倍（容積
／重量）である請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 水、イオパミドール、およびｎ−ブタノ
ール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブ
タノールの混合物を加熱沸騰させ、存在する水を部分的
あるいは完全に除去する請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 三成分系の共沸混合物を形成しうる溶媒
を、水、イオパミドール、およびｎ−ブタノール、ｓｅ
ｃ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールの
混合物に加える請求項３記載の方法。 - 【請求項８】 三成分系の共沸混合物を形成しうる溶媒
がトルエンである請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項記載の方法
により結晶化して得られる、残存溶媒量が１３００ppm
以下であるイオパミドール結晶。 - 【請求項１０】 請求項９記載のイオパミドールを含有
する非イオン性造影剤。
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|---|---|---|---|
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| IT000760 IT1269339B (it) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | Processo per la cristallizzazione dello iopamidolo |
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Publications (2)
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|---|---|
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| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| WO1997002235A1 (en) * | 1995-07-04 | 1997-01-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | A process for preparing iopamidol by using a c1-c5 monoalkylether of a c2-c10 alkylen-glycol |
| KR100270411B1 (ko) * | 1995-09-08 | 2000-11-01 | 네니드 토모브-그리소고노 | (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의물로부터의결정화방법 |
| PT101919B (pt) * | 1996-09-30 | 2000-01-31 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Um processo para a purificacao de tohexol |
| AU1455397A (en) * | 1997-02-11 | 1998-08-26 | Bracco International B.V. | Process for the crystallization from a linear or branched (c5-c6) alcohol or their mixtures of (s)-n,n'-bis{2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)ethyl}-5-{ (2-hydroxy-1-oxopropyl)amino}-2,4,6- triiodo-1,3-benzendicarboxamide |
| GB9720969D0 (en) | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
| KR20000031642A (ko) * | 1998-11-09 | 2000-06-05 | 강재헌 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
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| US6803485B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| IT1319671B1 (it) | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| DE102005059191B4 (de) * | 2005-12-05 | 2008-02-07 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Rückgewinnung von für pharmazeutische Zwecke geeignetem Iopromid aus Mutterlaugen |
| KR100976097B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
| WO2010114997A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Prostaglandin e receptor antagonists |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
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