JP2002529445A - イオパミドールの結晶化方法 - Google Patents
イオパミドールの結晶化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
結晶化溶媒としてアルコールと水との混合物を使用してイオパミドールを結晶化させる。水：イオパミドールの比を１：１０〜１：１（ｖ／ｗ）とし、またアルコール：イオパミドールの比を１：１〜１：１０（ｖ／ｗ）とすると、一水和物や五水和物を生成させることなく、工業的に有益な収率で純粋な無水イオパミドールを結晶化させることができる。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、Ｘ線造影剤として一般的に使用されるイオパミドールを無水形に結
晶化させる新規な方法に関するものである。より詳しくは、本発明は、イオパミ
ドールを薬学的に許容され得る純度で精製する方法に関し、本発明によれば、無
水イオパミドールを工業的収率で製造することが可能となる。
晶化させる新規な方法に関するものである。より詳しくは、本発明は、イオパミ
ドールを薬学的に許容され得る純度で精製する方法に関し、本発明によれば、無
水イオパミドールを工業的収率で製造することが可能となる。
【０００２】 （背景技術） イオパミドールの結晶形態には、無水和物、一水和物又は五水和物状態のもの
がある。その中で、無水イオパミドールは薬学的に許容されるため、現在工業的
に生産されている。工業的に有益なイオパミドールを得るための技術としては、
米国特許第５５７１９４１号及び米国特許第５６８９００２号が知られている。
がある。その中で、無水イオパミドールは薬学的に許容されるため、現在工業的
に生産されている。工業的に有益なイオパミドールを得るための技術としては、
米国特許第５５７１９４１号及び米国特許第５６８９００２号が知られている。
【０００３】 米国特許第５５７１９４１号は、イオパミドールの精製方法について記載して
おり、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール又はｔｅｒｔ
−ブタノールのようなブタノールを結晶化溶媒として用いることにより、工業的
に許容し得る収率で薬学的純度のイオパミドールが得られることを開示している
。また、米国特許第５６８９００２号では、薬物基準を満たす純粋な無水イオパ
ミドールを得るために結晶化溶媒として水を使用するイオパミドールの結晶化方
法が開示されている。
おり、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール又はｔｅｒｔ
−ブタノールのようなブタノールを結晶化溶媒として用いることにより、工業的
に許容し得る収率で薬学的純度のイオパミドールが得られることを開示している
。また、米国特許第５６８９００２号では、薬物基準を満たす純粋な無水イオパ
ミドールを得るために結晶化溶媒として水を使用するイオパミドールの結晶化方
法が開示されている。
【０００４】 （発明の開示） 本発明者等はイオパミドールの結晶化について鋭意研究を重ねた結果、驚くべ
きことに、水とアルコールとを混合させることにより、一水和物及び五水和物を
生成することなくイオパミドールを純粋な無水物の形態へと結晶化できる、とい
うことを見出した。
きことに、水とアルコールとを混合させることにより、一水和物及び五水和物を
生成することなくイオパミドールを純粋な無水物の形態へと結晶化できる、とい
うことを見出した。
【０００５】 本発明においては、一水和物及び五水和物として存在するイオパミドールを、
高純度な無水形のものに工業上利用し得る収率で結晶化させることが可能となる
。
高純度な無水形のものに工業上利用し得る収率で結晶化させることが可能となる
。
【０００６】 すなわち、本発明の目的は、高純度な無水イオパミドールを工業的に製造する
イオパミドールの結晶化方法を提供することにある。
イオパミドールの結晶化方法を提供することにある。
【０００７】 本発明の他の目的は、イオパミドールを薬学的に許容され得る純度に精製する
ための方法を提供することにある。
ための方法を提供することにある。
【０００８】 これら及びその他の目的は、イオパミドールを脱イオン水に溶解する工程、該
脱イオン水の一部を減圧下で蒸留する工程、該水溶液にアルコールを加える工程
、該溶液を３〜４時間還流させ白色の沈殿を得る工程、該沈殿物を濾過する工程
、及び該沈殿物を乾燥させ純粋な無水イオパミドールを得る工程を含む、イオパ
ミドールの結晶化方法により達成され得る。
脱イオン水の一部を減圧下で蒸留する工程、該水溶液にアルコールを加える工程
、該溶液を３〜４時間還流させ白色の沈殿を得る工程、該沈殿物を濾過する工程
、及び該沈殿物を乾燥させ純粋な無水イオパミドールを得る工程を含む、イオパ
ミドールの結晶化方法により達成され得る。
【０００９】 特に、脱イオン水を、脱イオン水：イオパミドールが１：１０〜１：１（ｖ／
ｗ）となる量で用い、アルコールを、アルコール：イオパミドールが１：１〜１
：１０（ｖ／ｗ）となる量で用いることが好ましい。
ｗ）となる量で用い、アルコールを、アルコール：イオパミドールが１：１〜１
：１０（ｖ／ｗ）となる量で用いることが好ましい。
【００１０】 更に、アルコールを、エタノール及びプロパノールからなる群から選択するこ
とが好ましい。
とが好ましい。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 注射用として有用であるためには、Ｘ線造影剤として使用されるイオパミドー
ルを、一水和物又は五水和物の形態ではなく、無水の白色結晶形態で存在させる
必要があり、またその水における溶解度が８０％（ｗ／ｖ）とならなければなら
ない。加えて、工業的利用のためには、無水イオパミドールは高純度且つ高収率
で製造されなければならず、その一方で環境問題を引き起こす可能性のある残存
溶媒を避ける必要がある。
ルを、一水和物又は五水和物の形態ではなく、無水の白色結晶形態で存在させる
必要があり、またその水における溶解度が８０％（ｗ／ｖ）とならなければなら
ない。加えて、工業的利用のためには、無水イオパミドールは高純度且つ高収率
で製造されなければならず、その一方で環境問題を引き起こす可能性のある残存
溶媒を避ける必要がある。
【００１２】 本発明においては、イオパミドールの結晶化溶媒としてアルコールと水の混合
物を使用する。本発明における結晶化は、一水和物又は五水和物として存在する
イオパミドールを脱イオン水中で溶解することから始まる。減圧下で、この水性
懸濁液を濃縮し、脱イオン水の一部を蒸留する。濃縮された混合物にアルコール
を加え、所定時間還流する。還流の間、イオパミドールは白色結晶として沈殿し
始め、この結晶を濾過し、乾燥する。
物を使用する。本発明における結晶化は、一水和物又は五水和物として存在する
イオパミドールを脱イオン水中で溶解することから始まる。減圧下で、この水性
懸濁液を濃縮し、脱イオン水の一部を蒸留する。濃縮された混合物にアルコール
を加え、所定時間還流する。還流の間、イオパミドールは白色結晶として沈殿し
始め、この結晶を濾過し、乾燥する。
【００１３】 本発明において有用なアルコールは、エタノール又はプロパノールである。こ
のアルコールは、アルコール：イオパミドールが１：１〜１：１０（ｖ／ｗ）と
なる量で使用される。水については、水：イオパミドールが１：１０〜１：１（
ｖ／ｗ）となる量で使用される。
のアルコールは、アルコール：イオパミドールが１：１〜１：１０（ｖ／ｗ）と
なる量で使用される。水については、水：イオパミドールが１：１０〜１：１（
ｖ／ｗ）となる量で使用される。
【００１４】 図１は、本発明の方法に従ってイオパミドール：水：エタノールの比を４：１
：８（ｗ／ｖ／ｖ）とした場合における、還流時間に対してプロットされたイオ
パミドールの溶解度を示す図である。この図に示されるように、還流時間が４時
間以上となると、結晶化されたイオパミドールが８０％以上の溶解度を有するよ
うになる。このことは、還流が４時間続けられると純粋な無水イオパミドールの
みとなるということを意味する。イオパミドールの一水和物又は五水和物の溶解
度は約５０％なのであるから、本発明の方法により、イオパミドールの一水和物
又は五水和物を無水イオパミドールにすることが可能となるのである。
：８（ｗ／ｖ／ｖ）とした場合における、還流時間に対してプロットされたイオ
パミドールの溶解度を示す図である。この図に示されるように、還流時間が４時
間以上となると、結晶化されたイオパミドールが８０％以上の溶解度を有するよ
うになる。このことは、還流が４時間続けられると純粋な無水イオパミドールの
みとなるということを意味する。イオパミドールの一水和物又は五水和物の溶解
度は約５０％なのであるから、本発明の方法により、イオパミドールの一水和物
又は五水和物を無水イオパミドールにすることが可能となるのである。
【００１５】 以下に詳述する実施例に基づけば、本発明の理解をより深めることが可能にな
ると思われるが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
ると思われるが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
【００１６】 ＜実施例１＞ イオパミドール１０ｋｇを脱イオン水１０リットルに溶かし、減圧蒸留して脱
イオン水８リットルを除去した。次いで、エタノール５リットルを加えた後、得
られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶として沈
殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥し、７
．５ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は７５％であった。
イオン水８リットルを除去した。次いで、エタノール５リットルを加えた後、得
られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶として沈
殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥し、７
．５ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は７５％であった。
【００１７】 ＜実施例２＞ イオパミドール１０ｋｇを脱イオン水１０リットルに溶かし、減圧蒸留して脱
イオン水７．５リットルを除去した。次いで、エタノール２０リットルを加えた
後、得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶と
して沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥
し、９．３ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９３％であった。
イオン水７．５リットルを除去した。次いで、エタノール２０リットルを加えた
後、得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶と
して沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥
し、９．３ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９３％であった。
【００１８】 ＜実施例３＞ イオパミドール１０ｋｇを脱イオン水１０リットルに溶かし、減圧蒸留して脱
イオン水８リットルを除去した。次いで、プロパノール２０リットルを加えた後
、得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶とし
て沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥し
、９．４１ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９４．１％であった
。
イオン水８リットルを除去した。次いで、プロパノール２０リットルを加えた後
、得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶とし
て沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥し
、９．４１ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９４．１％であった
。
【００１９】 ＜実施例４＞ イオパミドール１０ｋｇを脱イオン水１０リットルに溶かし、減圧蒸留して脱
イオン水８リットルを除去した。次いで、エタノール３０リットルを加えた後、
得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶として
沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥し、
９．０ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９０％であった。
イオン水８リットルを除去した。次いで、エタノール３０リットルを加えた後、
得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶として
沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾燥し、
９．０ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９０％であった。
【００２０】 ＜実施例５＞ イオパミドール１０ｋｇを脱イオン水１０リットルに溶かし、減圧蒸留して脱
イオン水７．５リットルを除去した。次いで、プロパノール２０リットルを加え
た後、得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶
として沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾
燥し、９．４ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９４％であった。
イオン水７．５リットルを除去した。次いで、プロパノール２０リットルを加え
た後、得られた懸濁液を４時間還流した。還流の間にイオパミドールが白色結晶
として沈殿し始め、これを濾過した。その後６０℃において４時間減圧状態で乾
燥し、９．４ｋｇの純粋な無水イオパミドールを得た。収率は９４％であった。
【００２１】 ＜試験例１＞ 好適な還流時間を決定するために、各方法につき還流を１、２、３、４及び５
時間行った以外は、上記実施例と同様の方法を繰り返した。得られたイオパミド
ールの溶解度は、イオパミドール８０ｇを１００ｍリットルの水に溶解させるこ
とで測定した。その結果を下記の表１に示す。
時間行った以外は、上記実施例と同様の方法を繰り返した。得られたイオパミド
ールの溶解度は、イオパミドール８０ｇを１００ｍリットルの水に溶解させるこ
とで測定した。その結果を下記の表１に示す。
【００２２】
【００２３】 ＜試験例２＞ 上記実施例で得られた無水イオパミドールの純度を、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰリットルＣ）を用いて測定した。その結果を下記の表２に示す。
ィー（ＨＰリットルＣ）を用いて測定した。その結果を下記の表２に示す。
【００２４】
【００２５】 （産業上の利用可能性） 以上説明したように、本発明によるイオパミドールの結晶化方法は、従来の水
からの結晶化方法とは異なり、脱色のために活性炭を使用する必要がなく、また
、結晶化溶媒としてブタノールを使用する従来技術において問題とされていた残
存溶媒による人体への害もない。更に、本発明の方法においては、９９．５％以
上の高純度、９０％の収率で無水イオパミドールが得られるので、イオパミドー
ルを大量生産するための工業的利用が可能となる。
からの結晶化方法とは異なり、脱色のために活性炭を使用する必要がなく、また
、結晶化溶媒としてブタノールを使用する従来技術において問題とされていた残
存溶媒による人体への害もない。更に、本発明の方法においては、９９．５％以
上の高純度、９０％の収率で無水イオパミドールが得られるので、イオパミドー
ルを大量生産するための工業的利用が可能となる。
【００２６】 本発明を具体的に説明してきたが、ここで用いられる用語は、本発明を限定す
るのではなく、その本質を意図するものとして理解されるべきである。上記記載
に基づくと、本発明においては多くの変更や変形が可能となる。したがって、本
発明は、請求の範囲に限定して記載されたものであるというより、実質的なもの
であると理解されるべきである。
るのではなく、その本質を意図するものとして理解されるべきである。上記記載
に基づくと、本発明においては多くの変更や変形が可能となる。したがって、本
発明は、請求の範囲に限定して記載されたものであるというより、実質的なもの
であると理解されるべきである。
【図１】 還流時間に対するイオパミドールの溶解度変化を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０４ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０４ ６１０ ６１０Ａ ６１２ ６１２ ６１７ ６１７ ６１９ ６１９Ａ ６２５ ６２５Ｅ ６２５Ｆ Ｃ０７Ｃ 237/46 Ｃ０７Ｃ 237/46 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 リー、ドン、ユブ 韓国 チェオンジュ シティ、ヘウンデオ ク − ク、ポックダエ − ドン、 2009、セウオン アパートメント、102− 204 (72)発明者 リー、イン、キュー 韓国 チュンチェオンブク − ドー、ジ ンチェオン − クン、マンセウンミイエ オン、クワンウェウオンリイ、セカンド モクワ アパートメント、1102 (72)発明者 ソン、チャン、フン 韓国 チェオンジュ シティ、ヘウンデオ ク − ク、スコク − ドン、85−１ (72)発明者 リー、ドン、ジュン 韓国 ジェチェオン シティ、ハソー − ドン、ヒュンダイ アパートメント、 101−802 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AD15 BJ50 BM30 BM74 BN10 BV25 BV72
Claims (3)
- 【請求項１】 イオパミドールを脱イオン水に溶解する工程、該脱イオン水
の一部を減圧下で蒸留する工程、該水溶液にアルコールを加える工程、該溶液を
３〜４時間還流させ白色の沈殿を得る工程、該沈殿物を濾過する工程、及び該沈
殿物を乾燥させ純粋な無水イオパミドールを得る工程を含む、イオパミドールの
結晶化方法。 - 【請求項２】 前記脱イオン水を、脱イオン水：イオパミドールが１：１０
〜１：１（ｖ／ｗ）となる量で用い、前記アルコールを、アルコール：イオパミ
ドールが１：１〜１：１０（ｖ／ｗ）となる量で用いる、請求項１記載のイオパ
ミドールの結晶化方法。 - 【請求項３】 前記アルコールが、エタノール及びプロパノールからなる群
から選択される、請求項１又は２記載のイオパミドールの結晶化方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980047785A KR20000031642A (ko) | 1998-11-09 | 1998-11-09 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
| KR1998/47785 | 1998-11-09 | ||
| PCT/KR1999/000181 WO2000027804A1 (en) | 1998-11-09 | 1999-04-16 | Method for the crystallization of iopamidol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002529445A true JP2002529445A (ja) | 2002-09-10 |
Family
ID=19557566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000580984A Ceased JP2002529445A (ja) | 1998-11-09 | 1999-04-16 | イオパミドールの結晶化方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020022746A1 (ja) |
| EP (1) | EP1129069B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002529445A (ja) |
| KR (1) | KR20000031642A (ja) |
| AT (1) | ATE249423T1 (ja) |
| DE (1) | DE69911236T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000027804A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007073202A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Ge Healthcare As | Purification process of iodixanol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| CZ288645B6 (cs) * | 1995-09-08 | 2001-08-15 | Bracco International B. V. | Způsob krystalizace Iopamidolu |
| ES2141691T3 (es) * | 1997-02-11 | 2003-05-16 | Bracco Int Bv | Procedimiento para la cristalizacion de (s)-n,n'-bis(2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)-5-((2-hidroxi-1-oxopropil)amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida en un alcohol (c5-c6) lineal o ramificado o sus mezclas. |
-
1998
- 1998-11-09 KR KR1019980047785A patent/KR20000031642A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-16 EP EP99914791A patent/EP1129069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-16 JP JP2000580984A patent/JP2002529445A/ja not_active Ceased
- 1999-04-16 DE DE69911236T patent/DE69911236T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 WO PCT/KR1999/000181 patent/WO2000027804A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-16 AT AT99914791T patent/ATE249423T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-09 US US09/852,140 patent/US20020022746A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1129069A1 (en) | 2001-09-05 |
| ATE249423T1 (de) | 2003-09-15 |
| DE69911236D1 (de) | 2003-10-16 |
| WO2000027804A1 (en) | 2000-05-18 |
| EP1129069B1 (en) | 2003-09-10 |
| US20020022746A1 (en) | 2002-02-21 |
| DE69911236T2 (de) | 2004-07-15 |
| KR20000031642A (ko) | 2000-06-05 |
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