KR20000031642A - 이오파미돌의 결정화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 X-ray 조영제중에서 범용적으로 많이 사용되는 이오파미돌(Iopamidol)의 신규한 결정화 방법에 관한 것이다.

이오파미돌의 결정은 무수화물, 1 수화물 및 5 수화물로 존재하며 결정화 방법에 따라 그 형태가 다르다. 본 발명은 순수한 무수물의 이오파미돌의 결정화에 있어서 기존의 방법과는 달리 이오파미돌 대비 증류수는 10:1 (w/v)∼1:1 (w/v)으로 하고 이오파미돌 대비 알콜은 1:1 (w/v)∼1:10 (w/v)로 하여 물과 알콜인 에탄올, 프로판올을 이오파미돌 대비 일정한 비율로 혼합하여 환류시켜 고순도 및 고수율로 이오파미돌을 결정화한다.

Description

이오파미돌의 결정화 방법

본 발명은 X-ray 조영제중에서 범용적으로 많이 사용되는 이오파미돌(Iopamidol)의 신규한 결정화 방법에 관한 것이다.

이오파미돌의 결정은 무수화물, 1 수화물 및 5 수화물로 존재하며 결정화 방법에 따라 그 형태가 다르다. 현재 산업적으로 생산되고 있는 이오파미돌은 무수화물 형태이며 무수화물의 이오파미돌을 얻을 수 있는 선행기술로 미합중국 특허 5,571,941호와 미합중국 특허 5,689,002호 등이 알려져 있다.

미합중국 특허 5,571,941호에서는 결정화 용매로 부탄올류로 n-부탄올, sec-부탄올, iso-부탄올 및 tert-부탄올을 사용하여 무수화물의 이오파미돌을 얻는 방법을 기술하고 있으며, 미합중국 특허 5,689,002호에서는 결정화 용매로 물을 사용하여 무수화물의 이오파미돌을 얻는 방법이 기재되어 있다.

본 발명은 X-ray 조영제인 이오파미돌을 무수화물로 결정화하는 방법으로 기존의 방법인 미합중국 특허 5,571,941호 및 미합중국 특허 5,689,002호와는 달리 물과 알콜의 혼합용매를 사용하여 1 수화물과 5 수화물이 없는 순수한 무수화물 형태의 이오파미돌을 얻을 수 있다.

본 발명은 어떤 형태의 수화물이든 적절한 물과 알콜의 혼합용매를 사용할 때 무수화물로 얻을 수 있으며, 이를 활용하여 고순도의 무수화물 형태의 이오파미돌을 산업적으로 제조할 수 있다.

도 1은 이오파미돌 : 물 : 에탄올을 4 : 1 :8(w/v/v)을 환류시간에 따라 얻은

이오파미돌의 용해도를 나타낸 그래프이다.

X-ray 조영제인 이오파미돌이 산업적으로 생산되어 X-ray 조영제인 주사제 제품으로 사용되기 위해서는 그 원료가 1 수화물이나 5 수화물이 없는 무수화물이 되어야 하고, 그 용해도가 물에서 80%(w/v)이상이 되어야 하며 순수한 무수화물의 이오파미돌 백색 결정을 제조하여야만 제품으로 사용할 수 있다.

본 발명은 이오파미돌, 물과 알콜로 에탄올, 프로판올을 사용하며 이오파미돌 대비 알콜의 비는 1:1 (w/v)∼1:10 (w/v)으로 사용하고 이오파미돌 대비 물은 10:1 (w/v)∼1:1 (w/v)이 가능하다.

본 발명에 의해 이오파미돌 대비 물 대비 에탄올을 4:1:8 (w/v/v)을 환류 시간에 따라 얻은 이오파미돌의 용해성을 도 1에 나타내었다.

도 1에서 나타낸 것처럼 환류 시간이 4시간이 될 때 용해도가 80%이상을 나타내는데 이는 결정화된 이오파미돌이 환류시간이 4시간이 되면 순수한 무수물만 존재한다는 것을 의미한다. 따라서 본 발명은 용해도가 50%(w/v)로 낮은 1 수화물이나 5 수화물이 함유된 이오파미돌로부터 용해도가 80%(w/v)이상이 되는 무수물의 이오파미돌 결정을 얻을 수 있다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 자세히 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예가 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다.

< 실시예 1 >

이오파미돌 10 kg을 증류수 10 L에 녹이고 진공증류하여 증류수 8 L을 제거한 후 에탄올 5 L을 가하고 4시간 동안 환류하여 생성된 백색결정을 여과하여 60℃, 4시간, 진공상태에서 건조 후 순수 무수화물인 이오파미돌을 7.5 kg (수율 75%)을 얻었다.

< 실시예 2 >

이오파미돌 10 kg을 증류수 10 L에 녹이고 진공증류하여 증류수 7.5 L을 제거한 후 에탄올 20 L을 가하고 4시간 동안 환류하여 생성된 백색결정을 여과하여 60℃, 4시간, 진공상태에서 건조 후 순수 무수물인 이오파미돌을 9.3 kg (수율 93%)을 얻었다.

< 실시예 3 >

이오파미돌 10 kg을 증류수 10 L에 녹이고 진공증류하여 증류수 9 L을 제거한 후 프로판올 20 L을 가하고 4시간 동안 환류하여 생성된 백색결정을 여과하여 60℃, 4시간, 진공상태에서 건조 후 순수 무수화물인 이오파미돌을 9.41 kg (수율 94.1%)을 얻었다.

< 실시예 4 >

이오파미돌 10 kg을 증류수 10 L에 녹이고 진공증류하여 증류수 8 L을 제거한 후 에탄올 30 L을 가하고 4시간 동안 환류하여 생성된 백새결정을 여과하여 60℃, 4시간, 진공상태에서 건조 후 순수 무수화물인 이오파미돌을 9.0 kg (수율 90%)을 얻었다.

< 실시예 5 >

이오파미돌 10 kg을 증류수 10 L에 녹이고 진공증류하여 증류수 7.5 L을 제거한 후 프로판올 20 L을 가하고 4시간 동안 환류하여 생성된 백색결정을 여과하여 60℃, 4시간, 진공상태에서 건조 후 순수 무수화물인 이오파미돌을 9.4 kg (수율 94%)을 얻었다.

< 시험예 1 >

상기의 실시예 1 ∼ 5에서 환류시간에 따른 무수화물 형태의 이오파미돌의 용해도는 이오파미돌 80g의 무게를 측정하여 100ml 부피 플라스크에서 용해 후 100ml가 되게하는 방법으로 측정하여 아래의 표 1에 나타내었다.

표 1. 환류시간에 따른 이오파이돌의 용해도

환류시간용해도(%)	환 류 시 간
	1 시간	2 시간	3 시간	4 시간	5 시간
실시예 1	50	63	98	100	100
실시예 2	51	61	99	100	100
실시예 3	53	62	98	100	100
실시예 4	51	63	99	100	100
실시예 5	52	62	100	100	100

< 시험예 2 >

상기의 실시예 1 ∼ 5에서 얻은 무수화물 형태의 이오파미돌을 HPLC로 각 실시예의 순도를 측정하여 아래의 표 2에 나타내었다.

표 2. 각 실시예에서 얻은 무수화물 이오파미돌의 순도

	실시예 1	실시에 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
순도(Area%)	99.8%	99.8%	99.5%	99.9%	99.5%

본 발명은 기존의 물에서 결정화하는 방법과는 달리 탈색을 위하여 활성탄을 사용할 필요가 없고 잔류용매로 인한 인체에 대한 해가 염려가 없다. 또한 순도 99.5%이상 회수율 90%이상의 수율로 순수 무수화물 형태의 이오파미돌을 얻을 수 있으므로 산업적으로 대량생산이 가능하다.

Claims (3)

1. 이오파미돌을 증류수에 용해한 후 일부 증류수를 증류하여 제거하고 알콜을 가하여 3 ∼ 4시간 동안 환류시킨 후 생성된 백색결정의 무수물인 이오파미돌을 얻는 것을 특징으로 하는 이오파미돌의 결정화 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 이오파미돌 대비 증류수는 10:1 (w/v)∼1:1 (w/v)으로 하고 이오파미돌 대비 알콜은 1:1 (w/v)∼1:10 (w/v)으로 증류수와 알콜의 혼합용매를 사용하여 환류시킨후 생성된 백색결정의 무수물인 이오파미돌을 얻는 것을 특징으로 하는 이오파미돌의 결정화 방법.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 알콜로는 에탄올, 프로판올을 사용하는 것을 특징으로 하는 이오파미돌의 결정화 방법.