KR100355211B1 - 요오파미돌의결정화방법 - Google Patents
요오파미돌의결정화방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100355211B1 KR100355211B1 KR1019960700580A KR19960700580A KR100355211B1 KR 100355211 B1 KR100355211 B1 KR 100355211B1 KR 1019960700580 A KR1019960700580 A KR 1019960700580A KR 19960700580 A KR19960700580 A KR 19960700580A KR 100355211 B1 KR100355211 B1 KR 100355211B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- butanol
- iopamidol
- tert
- water
- isobutanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 요오파미돌의 결정화 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 부탄올을 용매로 사용하는 요오파미돌의 결정화방법에 관한 것이다. 본 발명의 요오파미돌은 수용액으로부터 출발하여 고수율로 얻어지고 약리학적 요구에 부응할 수 있는 정도의 특성을 가진다.
Description
본 발명은 요오파미돌(lopamidol)의 결정화 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 부탄올이 용매로서 사용되는 요오파미돌의 결정화 방법에 관한 것이다.
요오파미돌이라는 용어는 L-5-α-히드록시프로피오닐아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산 비스-(1,3-디히드록시이소프로필아미드) 화합물의 국제 비-전유 명칭(INN)을 의미한다. 상기 화합물은, 예를 들어, 스위스 회사 사박악티엔게젤샤프트(Savac AG)의 영국특허 제 1,472,050호에서 처음으로 기술되었다.
요오파미돌은 진단분야에서 비이온성 조영제로서 사용된다. 물리적인 관점에서 보면, 이것은 융점이 높은 백색 고형물이다. 문헌상에 기술된 요오파미돌의 합성은 수용액 상태의 생성물의 최종 정제를 예견하고 있다. 이에 따라, 고형의 생성물을 수득하기 위해서는 생성물을 결정화시키는 것이 필요하다.
상기 인용된 영국 특허에는, 생성물을 함유하고 있는 수용액을 증발시켜서 생성물을 분리하고 미정제 생성물을 에탄올로부터 결정화시키는 방법이 보고되어 있다. 브라코 인더스트리아 치미카 에스.피.에이.(Bracco Industria Chimica S.p.A.)의 국제특허공보 WO 88/09328호에도, 수성 용매의 증발에 의해 수득된 미정제 요오파미돌을 무수 에탄올로부터 결정화시키는 방법이 보고되어 있다.
문헌["Analytical Profiles of Drug Substances", vol. 17, pp115-154,Academic Press, San Diego(1988)]에 기술된 요오파미돌에 대한 연구 논문에는, 요오파미돌을 매우 느린 반응속도로 물로부터 결정화하여 결정상 1수화물 또는 5수화물 결정상을 생성물로서 수득할 수 있음이 보고되어 있다.
이와 같이, 약전, 예컨대 미국 약전 XXII권 p712의 요건에 상응하는 특성을 갖는 결정상 형태의 요오파미돌을 제조할 목적으로, 본 발명자들은 문헌에 따라 에탄올이나 물로부터 요오파미돌을 결정화시키려고 하였다.
에탄올로부터 결정화된 생성물은 고온 또는 진공하에서 가열함으로써 제거될 수 없는 4000-8000ppm에 상응하는 다량의 에탄올을 함유하고 있다. 이와 같이, 생성된 생성물은 이의 에탄올 함량이 너무 높기 때문에 적합하지 않다. 사실상, 미국 약전에서는 어떠한 불순물도 5000ppm을 초과하지 않을 것을 요구한다.
유사하게, 물로부터 결정화된 요오파미돌은 결정화된 물을 제거하는데 100℃ 보다 높은 온도에서 매우 긴 가열 시간을 필요로 하기 때문에 적합하지 않다. 또한, 물로부터의 결정화 수율이 매우 불량하므로, 이러한 방법은 산업상의 관점에서도 적합하지가 않다.
요오파미돌의 용해도에 관한 문헌상의 자료들은 서로 일치되지 않기 때문에 생성물의 결정화와 관련된 문제점을 해결하기 위한 다른 실질적인 해결책을 제시하지 못한다. 사실상, 예를 들어, 상기 인용된 영국특허에는, 요오파미돌이 물에 매우 용이하게 용해되고 메탄올중에 실질적으로 무제한적인 용해도를 가지며, 또한 에탄올중에서의 용해도가 실온에서 약 10%라고 보고되어 있다.
그러나, 상기 특허의 발명자중의 한사람은 후속 논문[Bull. Chim. Farm.,120, 639, (1981)]에서, 요오파미돌이 물중에 매우 가용성이지만 메탄올중에서는 약간 가용성이며, 에탄올, 디에틸에테르, 벤젠 및 클로로포름중에서는 실제적으로 불용성인 것으로 보고하고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 요오파미돌이 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로부터 결정화되어 약전의 요건에 따른 적합한 특성을 가지는 고수율의 생성물을 생성시킬 수 있다는 것을 발견하였고, 이것이 본 발명의 목적이다.
본 발명자들은 또한 고형의 미정제 요오파미돌로부터 출발할 필요가 없으며, n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로 생성물 수용액을 직접 처리하여 원하는 생성물을 수득하는 것이 가능하다는 것을 추가로 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 제 2의 목적은 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로 요오파미돌 수용액을 처리하여 결정상 요오파미돌을 고수율로 수득하기 위한 방법을 제공하는 데에 있다.
본원에서 사용되는 용어 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올은 일반식 C4H10O을 갖는 부탄올의 4가지 이성질체를 지시하는데 사용되는 통상명이며; 보다 엄밀하게는, n-부탄올은 1-히드록시부탄이고, 2차-부탄올은 2-히드록시부탄이고, 이소부탄올은 1-히드록시-2-메틸프로판이며, 3차-부탄올은 1,1-디메틸-1-히드록시에탄을 지시하는데 사용되는 통상명이다. 이하에서는, 별도의 언급이 없는 한, 간단하게 부탄올이라는 용어를 사용하여 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올을 구분없이 나타낼 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 요오파미돌이 결정화되기 시작할 때까지 증류에 의해서 물의 일부를 제거하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 요오파미돌의 중량에 상응하는 물의 양과 같이 결정화 혼합물내에 잔류하는 물의 양은 자체 생성물의 질과 수율에 대하여 결정적인 것은 아니다.
사용하려는 부탄올의 양은 수용액중에 존재하는 요오파미돌의 양을 기준으로 3 내지 20배(v/w)이다. 바람직하게는, 부탄올의 양은 요오파미돌의 양을 기준으로 하여 3 내지 12배(y/w)이다. 더욱 더 바람직하게는, 부탄올의 양은 요오파미돌의 양을 기준으로 하여 3 내지 10배(v/w)이다. 증류에 의해 수득된 공비 혼합물이 자체 성분들로 분리될 때, 부탄올이 회수되고 재순환 될 수 있음은 자명하다.
대안적으로, 물, 요오파미돌 및 부탄올로 구성된 혼합물에 물과 3원 공비 혼합물을 형성할 수 있는 소량의 제 3 용매, 예를 들어 톨루엔을 첨가하는 것도 또한 가능하다. 실제적인 관점에서 볼 때, 요오파미돌 수용액을 직접 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 물 전체를 제거하지 않는 것이 실질적으로 및 경제적으로 더욱 유리하며, 생성된 생성물이 매우 낮은 함량의 잔류 용매를 갖는 보다 우수한 특성을 갖기 때문이다.
산업적인 관점에서 특히 유리한 실제의 구체예에서, 요오파미돌 수용액이 요오파미돌을 기준으로 3 내지 20배(v/w) 양의 부탄올과 함께 첨가된다. 반응 혼합물은 비점으로 가열되어 일부의 물을 공비 혼합물로 제거한다. 이때 요오파미돌의 침전이 관찰된다.
물이 요오파미돌의 중량 이하로 감소될 때까지 증류를 계속한다. 그 다음에는 가열을 중단하고, 온도를 10-30℃, 바람직하게는 약 25℃가 되도록 하고 여과에 의해 요오파미돌을 분리한다.
또 다른 실시 구체예에서, 물, 요오파미돌 및 부탄올로 구성된 출발 혼합물이 물과 공비 혼합물을 형성할 수 있는 소량의 제 3 용매, 예를 들어 톨루엔과 함께 첨가된다. 이 경우에도, 증류 단계 동안에 요오파미돌 침전물이 형성되기 시작한다.
본 발명의 공정 목적에 따라 수득된 생성물의 특성은, 생성물에 잔류하는 부탄올의 양이 약전에 의해 요구되는 한계보다도 분명히 더 낮고, 이것이 수용액으로부터 직접 수득될 때 잔류 용매가 200ppm 이하이기 때문에 약전의 요건을 충족시킨다.
생성된 생성물은 수성상중의 출발 생성물의 크로마토그래피 순도 보다 훨씬 더 높은 크로마토그래피 순도를 갖는다. 그러므로, 본 발명의 정제방법에 의해 수득된 요오파미돌은 통상의 기술에 따른 비이온성 조영제의 제조에 특히 적합하다. 더욱이, 결정화 수율은 매우 높은데, 80% 이상, 대부분의 경우에는 95% 이상이다.
본 발명의 방법에 관한 한, 부탄올의 혼합물은 단일 성분과 실질적으로 동일한 방식으로 거동하는 것으로 보이기 때문에, 이러한 부탄올의 혼합물은 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는다.
본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위해 이하에서는 실시예에 의해 본 발명을 설명하기로 한다.
공비 혼합물 및 최종 생성물중의 물 함량은 카를-피셔(Karl-Fisher) 방법으로 측정하였고, 최종 생성물중의 부탄올 함량은 기체 크로마토그래피 방법으로 측정하였다.
실 시 예 1
2차-부탄올(1600㎖)을 교반하에 85℃의 온도를 유지시키면서 물(200㎖)과 요오파미돌(200g, 0.257mol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도로 가열하면서 상압에서 2차-부탄올/물 혼합물을 10㎖/분의 속도로 증류시켰다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 전체적으로 853g의 2차-부탄올/물 혼합물(물=23.1%)이 증류되었다. 현탁액을 25℃로 1시간 동안 냉각시키고 25℃에서 추가로 1시간 동안 더 유지시켰다가 침전물을 여과시키고 2차-부탄올(2×100㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(192g, 0.247mol, 수율 96%)을 수득하였다; 물 함량=0.15%, 잔류 용매 2차-부탄올 200ppm.
실 시 예 2
2차-부탄올(1800㎖)을 교반하에 80℃±2℃의 온도를 유지시키면서 물(270㎖)과 요오파미돌(200g, 0.257mol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도로 가열하면서 상압에서 2차-부탄올/물의 혼합물을 10㎖/분의 속도로 증류시켰다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 전체적으로 700g의 2차-부탄올/물 혼합물(물=22%)이 증류되었다. 약 116g의 물이 여전히 존재하였다. 현탁액을 25℃로 1시간 동안 냉각시키고 25℃에서 추가로 1시간 동안 더 유지시켰다가 침전물을 여과시키고 2차-부탄올(2×100㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(190g, 0.244mol, 수율 95%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.2%, 잔류 용매 2차-부탄올 180ppm.
실 시 예 3
2차-부탄올(150㎖) 및 톨루엔(20㎖)을 교반하에 80-85℃의 온도를 유지시키면서 물(30㎖)과 요오파미돌(20g, 0.0257mol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고 물의 일부를 공비 혼합물로 제거하였다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 전체적으로 12㎖의 물이 증류되었다. 현탁액을 25℃로 1시간 동안 냉각시키고 25℃에서 추가로 1시간 동안 더 유지시켰다가 침전물을 여과시키고 2차-부탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(19.2g, 0.0247 mol, 수율 96%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.2%, 잔류 용매 2차-부탄올 100ppm 및 톨루엔 2ppm..
실 시 예 4
n-부탄올(200㎖)을 교반하에 80℃±2℃의 온도를 유지시키면서 물(20㎖)과 요오파미돌(20g, 0.0257mol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 용액을 환류온도로 가열하면서 플로렌틴 플라스크를 사용하여 물(8.5g)을 증류시켰다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 54g의 n-부탄올/물 혼합물(물=21%)을 추가로 증류시킴으로써 증류를 완료하였다. 현탁액을 25℃로 냉각시키고 침전물을 여과시키고 n-부탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(19.4g, 0.025mol, 수율 97%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.2%, 잔류 용매 n-부탄올 70ppm.
실 시 예 5
n-부탄올(200㎖)을 교반하에 80℃±2℃의 온도를 유지시키면서 물(80㎖)과 요오파미돌(20g, 0.0257mol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 용액을 비점으로 가열하면서 플로렌틴 플라스크를 사용하여 물(72g)을 증류시켰다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 50g의 n-부탄올/물 혼합물(물=21%)을 추가로 증류시킴으로써 증류를 완료하였다. 현탁액을 25℃로 냉각시키고 침전물을 여과시키고 n-부탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(19.3g, 0.0248mol, 수율 96.5%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.2%, 잔류 용매 n-부탄올 80ppm.
실 시 예 6
물(20㎖)과 요오파미돌(20g, 0.0257mol)의 혼합 용액을 진공(70℃-30mmHg)하에 있게 하였다. 물(2.3%)을 함유하는 잔류물에 2차-부탄올(150㎖)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 교반하면서 환류시키고 30분 동안 환류 온도에서 유지시켰다. 현탁액을 25℃로 냉각시키고 침전물을 여과시키고 2차-부탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 70℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(19.4g, 0.025mol, 수율 97%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.2%, 잔류 용매 n-부탄올 1300ppm.
실 시 예 7
물(20㎖), 요오파미돌(20g, 0.0257mol) 및 이소부탄올(150㎖)의 혼합물을 가열하여 환류시키면서 물(9㎖)을 증류시켰다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 전체적으로 47g의 이소부탄올/물 혼합물(물=18.3%)이 증류되었다.현탁액을 25℃로 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, 이소부탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(19.7g, 0.0254mol, 수율 98.5%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.17%, 잔류 용매 이소부탄올 100ppm.
실 시 예 8
3차-부탄올(150㎖)을 교반하에 70℃의 온도를 유지시키면서 물(20㎖)과 요오파미돌(20g, 0.0257mol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 온도로 가열하면서 상압에서 3차-부탄올/물 혼합물(물=13.3%) 57g을 증류시켰다. 증류시키는 동안, 요오파미돌이 침전되기 시작한다. 현탁액을 25℃로 냉각시키고 침전물을 여과시키고 3차-부탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 일정한 중량이 유지될 때까지 진공하에 60℃에서 건조시킨 후, 요오파미돌(16g, 0.0206mol, 수율 80%)을 수득하였다 ; 물 함량=0.25%, 잔류 용매 3차-부탄올 150ppm.
실 시 예 9
요오파미돌(약 290kg)을 함유하는 수용액(2500ℓ)에 목탄(8kg)을 첨가하였다. 30분동안 교반시키고 목탄을 여과시킨 후, 생성된 용액을 진공하에서 최종 농도가 70-75%(W/W)로 될 때까지 농축시켰다. 농축 용액을 85℃로 가열하고, 온도를 80-85℃로 유지시키면서 2차-부탄올(1300kg)을 첨가하였다. 첨가가 거의 끝나갈 무렵에, 생성된 현탁액을 80-85℃에 30분 동안 유지시키고나서 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 2시간 동안 교반시키고 여과시킨 다음, 고형 잔류물을 2차-부탄올(190kg)로 세척하고, 진공하에 50-55℃에서 건조시켰다. 순수한 요오파미돌(275kg)을 수득하였다.
Claims (20)
- 요오파미돌을 결정화시키는 방법으로서,a) n-부탄올, 2차-부탄올 또는 3차-부탄올을 요오파미돌 수용액에 첨가하는 단계;b) 생성된 용액을 환류 온도로 가열하여 n-부탄올, 2차-부탄올 또는 3차-부탄올/물 혼합물을 증류시키는 단계;c) 생성된 현탁액을 냉각시키고, 여과시키고 n-부탄올, 2차-부탄올 또는 3차-부탄올로 세척하는 단계; 및d) 세척되어진 생성물을 건조시켜 요오파미돌을 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, n-부탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 2차-부탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 이소부탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 3차-부탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로부터 고형의 미정제 요오파미돌을 결정화시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 결정화가 n-부탄올로부터 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 결정화가 2차-부탄올로부터 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 결정화가 이소부탄올로부터 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 결정화가 3차-부탄올로부터 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 요오파미돌 수용액을 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, n-부탄올이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 2차-부탄올이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 이소부탄올이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 3차-부탄올이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 요오파미돌 수용액이 생성물의 합성 또는 정제의 이전 단계로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올의 양이 수용액에 존재하는 요오파미돌의 양을 기준으로 3 내지 20배(부피/중량)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 물(i), 요오파미돌(ii) 및 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 부탄올(iii)로 구성된 혼합물을 부분적으로 또는 완전히 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 3원 공비 혼합물을 형성할 수 있는 용매를 물(i), 요오파미돌(ii) 및 n-부탄올, 2차-부탄올, 이소부탄올 또는 3차-부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 부탄올(iii)로 구성된 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 3원 공비 혼합물을 형성할 수 있는 용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI931720A IT1257001B (it) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | Processo per la cristalizzazione dello iopamidolo |
| ITMI93A001720 | 1993-07-30 | ||
| ITMI94A000760 | 1994-04-20 | ||
| IT000760 IT1269339B (it) | 1994-04-20 | 1994-04-20 | Processo per la cristallizzazione dello iopamidolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR960703842A KR960703842A (ko) | 1996-08-31 |
| KR100355211B1 true KR100355211B1 (ko) | 2003-04-10 |
Family
ID=26331032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019960700580A KR100355211B1 (ko) | 1993-07-30 | 1994-07-22 | 요오파미돌의결정화방법 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5571941A (ko) |
| JP (1) | JP3299045B2 (ko) |
| KR (1) | KR100355211B1 (ko) |
| CN (1) | CN1035940C (ko) |
| AT (1) | AT404832B (ko) |
| AU (1) | AU690138B2 (ko) |
| BE (1) | BE1008403A4 (ko) |
| CA (1) | CA2128942C (ko) |
| CH (1) | CH686783A5 (ko) |
| CZ (1) | CZ289300B6 (ko) |
| DE (1) | DE4426818A1 (ko) |
| DK (1) | DK172074B1 (ko) |
| ES (1) | ES2102312B1 (ko) |
| FI (1) | FI960400A (ko) |
| FR (1) | FR2708601B1 (ko) |
| GB (1) | GB2280436B (ko) |
| GR (1) | GR940100366A (ko) |
| HU (1) | HU217023B (ko) |
| IE (1) | IE80675B1 (ko) |
| IL (1) | IL110391A (ko) |
| NL (1) | NL194272C (ko) |
| NO (1) | NO304226B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ271632A (ko) |
| PT (1) | PT101554B (ko) |
| RU (1) | RU2135462C1 (ko) |
| SE (1) | SE9402595L (ko) |
| SI (1) | SI9420046B (ko) |
| WO (1) | WO1995004031A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA945472B (ko) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL110391A (en) | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| AU6516196A (en) * | 1995-07-04 | 1997-02-05 | Recordati S.A. | A process for preparing iopamidol by using a c1-c5 monoalkylether of a c2-c10 alkylene-glycol |
| AU708195B2 (en) * | 1995-09-08 | 1999-07-29 | Bracco International B.V. | Process for the crystallization from water of (S)-N,N'-bis{2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl}-5-{(2-hydroxy -1-oxopropyl)amino}-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide |
| PT101919B (pt) * | 1996-09-30 | 2000-01-31 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Um processo para a purificacao de tohexol |
| KR100758741B1 (ko) * | 1997-02-11 | 2007-09-14 | 브라코 인터내셔날 비이.브이. | 선형 또는 분지형 (ｃ5-ｃ6) 알콜 또는 그의 혼합물로부터 (ｓ)-ｎ,ｎ'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 방법 |
| GB9720969D0 (en) * | 1997-10-02 | 1997-12-03 | Nycomed Imaging As | Process |
| KR20000031642A (ko) * | 1998-11-09 | 2000-06-05 | 강재헌 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
| US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| US6803485B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| IT1319671B1 (it) | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| DE102005059191B4 (de) * | 2005-12-05 | 2008-02-07 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Rückgewinnung von für pharmazeutische Zwecke geeignetem Iopromid aus Mutterlaugen |
| KR100976097B1 (ko) | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
| CA2757480A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Prostaglandin e receptor antagonists |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| DE102012104679A1 (de) | 2011-05-30 | 2012-12-06 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Biotechnologische konversion von glycerin zu 2-amino-1,3-propandiol (serinol) in rekombinanten escherichia coli |
| CA2890449C (en) | 2012-12-19 | 2020-12-29 | Ge Healthcare As | Purification of x-ray contrast agents |
| KR102128423B1 (ko) * | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4547357A (en) * | 1981-12-18 | 1985-10-15 | Schering, Aktiengesellschaft | N-Hydroxyethylated 2,4,6-triiodoaminoisophthalic acid bistrihydroxybutylamides, their preparation and x-ray contrast media containing them |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (ko) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| IL110391A (en) | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
-
1994
- 1994-07-20 IL IL11039194A patent/IL110391A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 SI SI9420046A patent/SI9420046B/sl unknown
- 1994-07-22 CN CN94192930A patent/CN1035940C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 GR GR940100366A patent/GR940100366A/el unknown
- 1994-07-22 NZ NZ271632A patent/NZ271632A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 HU HU9600191A patent/HU217023B/hu unknown
- 1994-07-22 WO PCT/EP1994/002415 patent/WO1995004031A1/en active Application Filing
- 1994-07-22 RU RU96105070A patent/RU2135462C1/ru active
- 1994-07-22 KR KR1019960700580A patent/KR100355211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 AU AU75321/94A patent/AU690138B2/en not_active Expired
- 1994-07-25 ZA ZA945472A patent/ZA945472B/xx unknown
- 1994-07-25 GB GB9414912A patent/GB2280436B/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-26 FR FR9409238A patent/FR2708601B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-26 CH CH02354/94A patent/CH686783A5/it not_active IP Right Cessation
- 1994-07-26 PT PT101554A patent/PT101554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-07-26 NL NL9401229A patent/NL194272C/nl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 CA CA002128942A patent/CA2128942C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-28 DE DE4426818A patent/DE4426818A1/de not_active Ceased
- 1994-07-29 AT AT0150594A patent/AT404832B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 IE IE940609A patent/IE80675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 JP JP17811594A patent/JP3299045B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 DK DK089294A patent/DK172074B1/da not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 US US08/281,985 patent/US5571941A/en not_active Ceased
- 1994-07-29 ES ES09401679A patent/ES2102312B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 BE BE9400717A patent/BE1008403A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 SE SE9402595A patent/SE9402595L/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-07-29 CZ CZ19941831A patent/CZ289300B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 NO NO960376A patent/NO304226B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 FI FI960400A patent/FI960400A/fi not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-07 US US08/797,610 patent/USRE36433E/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 US US09/139,894 patent/US6506938B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4547357A (en) * | 1981-12-18 | 1985-10-15 | Schering, Aktiengesellschaft | N-Hydroxyethylated 2,4,6-triiodoaminoisophthalic acid bistrihydroxybutylamides, their preparation and x-ray contrast media containing them |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100355211B1 (ko) | 요오파미돌의결정화방법 | |
| EP1641743B1 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| KR100517588B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| US5041655A (en) | Method of preparing 1,6-di(N3 -cyano-N1 -guanidino) hexane | |
| US3997562A (en) | Macrocyclic polyether/nitrile complexes | |
| KR100270411B1 (ko) | (s)-n,n'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복사미드의물로부터의결정화방법 | |
| EP0747344A1 (en) | Process for the purification and crystallisation of iopamidol | |
| US6037494A (en) | Process for the crystallization from a linear or branched (C5-C6) alcohol or their mixtures of (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyy l)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide | |
| WO2000001660A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| US5446197A (en) | Method of purifying acifluorfen | |
| RU2173315C2 (ru) | Способ получения иогексола | |
| McIlwain et al. | Preparation of α-amino-acids through α-oximino-esters | |
| US2841609A (en) | Dextro-6-dimethylamino-4, 4-diphenyl-5-methyl-3-hexanone, salts thereof, and preparation thereof | |
| KR800001176B1 (ko) | 아세트 아마이드 유도체의 제조방법 | |
| KR19990033209A (ko) | 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법 | |
| NO331657B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av iohexol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120906 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130910 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Expiration of term |