DE4426818A1 - Verfahren zur Kristallisation von Iopamidol - Google Patents

Verfahren zur Kristallisation von Iopamidol

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristal­ lisation von Iopamidol; sie betrifft insbesondere ein Ver­ fahren zur Kristallisation von Iopamidol unter Verwendung von Butanol als Lösungsmittel.
Der Begriff Iopamidol ist der internationale Freiname (INN) der Verbindung L-5-α-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodo­ isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy-isopropylamid).
Diese Verbindung wurde erstmals von der Schweizer Firma Savac A.G. beschrieben, z. B. im britischen Patent Nr. 1,472,050.
Iopamidol wird in der Diagnostik als nicht-ionisches Kon­ trastmedium verwendet. Physikalisch betrachtet ist es ein weißer, hochschmelzender Feststoff.
Die in der Literatur beschriebenen Iopamidol-Synthesen sehen eine abschließende Reinigung des Produkts in wäßriger Lösung vor.
Anschließend muß das Produkt, falls es in fester Form erhal­ ten werden soll, kristallisiert werden.
Im oben zitierten britischen Patent wird berichtet, daß das Produkt durch Eindampfen der dieses Produkt enthaltenden wäßrigen Lösung gewonnen wird, worauf das erhaltene Rohpro­ dukt aus Ethanol kristallisiert wird.
Auch in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 88/09328 der Bracco Industria Chimica S.p.A. wird berichtet, daß rohes Iopamidol, welches durch Eindampfen des wäßrigen Lösungsmit­ tels erhalten worden ist, aus absolutem Ethanol kristalli­ siert wird.
In einer das Iopamidol betreffenden Monographie, welche in "Analytical Profiles of Drug Substances", Bd. 17, Seiten 115-154, Academic Press, San Diego (1988) veröffentlicht wurde, wird berichtet, daß das Iopamidol mit einer sehr langsamen Kinetik aus Wasser kristallisiert werden kann, wobei ein kristallines Monohydrat oder Pentahydrat entsteht.
Wir haben daher versucht, Iopamidol gemäß der Literatur aus Ethanol oder Wasser zu kristallisieren, um kristallines Io­ pamidol zu erhalten, welches Eigenschaften aufweist, die den Anforderungen amtlicher Arzneimittelbücher, z. B. der US-Phar­ macopoeia XXII, Seite 712, gerecht werden.
Das aus Ethanol kristallisierte Produkt enthält etwa 4000-8000 ppm Ethanol, welches weder durch Erhitzen auf hohe Tem­ peraturen noch im Vakuum entfernt werden kann. Das entstande­ ne Produkt ist somit nicht brauchbar, da sein Ethanol-Gehalt zu hoch ist. Die USA-Pharmacopoeia verlangt nämlich, daß keine Verunreinigung eine Konzentration von 5000 ppm über­ schreitet.
In ähnlicher Weise ist auch aus Wasser kristallisiertes Io­ pamidol nicht brauchbar, weil das Kristallwasser nur durch sehr langes Erhitzen auf Temperaturen oberhalb von 100°C entfernt werden kann.
Außerdem ist die Ausbeute der Kristallisation aus Wasser sehr schlecht, d. h., das Verfahren ist auch aus industrieller Sicht unbrauchbar.
Die Literaturdaten der Löslichkeit des Iopamidols sind sehr widersprüchlich und legen daher keine anderen praktischen Lösungen für das Problem der Kristallisation des Produktes nahe.
So wird beispielsweise in der oben zitierten britischen Pa­ tentschrift tatsächlich berichtet, daß sich Iopamidol in Wasser sehr leicht löst, daß es eine praktisch unbeschränkte Löslichkeit in Methanol aufweist, und daß auch die Löslich­ keit in Ethanol bei Raumtemperatur etwa 10% beträgt.
Einer der in diesem Patent benannten Erfinder hat jedoch in einem nachfolgenden Artikel, welcher in Bull. Chim. Farm., 120, 639 (1981) veröffentlicht ist, berichtet, daß Iopamidol in Wasser gut löslich ist, daß es jedoch in Methanol nur wenig löslich ist, und daß es in Ethanol, Diethylether, Ben­ zol und Chloroform praktisch unlöslich ist.
Wir haben nun überraschend gefunden, und dies stellt einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, daß Iopamidol aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol oder t-Butanol umkristal­ lisiert werden kann und hohe Ausbeuten eines Produktes mit geeigneten Eigenschaften ergibt, welche den Anforderungen des Arzneimittelbuchs entsprechen.
Wir haben weiterhin gefunden, daß es nicht nötig ist, von festem rohem Iopamidol auszugehen, sondern daß es möglich ist, das gewünschte Produkt durch Direktbehandlung der wäßri­ gen Lösung dieses Produkts mit n-Butanol, sec.-Butanol, Iso­ butanol oder t-Butanol zu erhalten.
Deshalb stellt ein Verfahren zur Herstellung kristallinen Iopamidols in hohen Ausbeuten, das darin besteht, eine wäßri­ ge Lösung des Iopamidols mit n-Butanol, sec.-Butanol, Isobu­ tanol oder t-Butanol zu behandeln, einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die Begriffe n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol und t-Buta­ nol sind die üblichen Namen, die verwendet werden, um die vier Isomere des Butanols mit der Formel C₄H₁₀O zu bezeichnen; genauer ausgedrückt ist n-Butanol der übliche Name für 1- Hydroxy-butan, sec.-Butanol der übliche Name für 2-Hydroxy- butan, Isobutanol der übliche Name für 1-Hydroxy-2-methyl- propan und t-Butanol der übliche Name für 1,1-Dimethyl-1- hydroxy-ethan.
Wir werden im folgenden zur Vereinfachung den Begriff Butanol verwenden, um ohne Unterschied n-Butanol, sec.-Butanol, Iso­ butanol oder t-Butanol zu bezeichnen, falls nichts anderes angegeben ist.
In dem Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird vorzugsweise ein Teil des Wassers durch Destilla­ tion entfernt, bis das Iopamidol zu kristallisieren beginnt.
Eine Menge von Restwasser in der Kristallisationsmischung, z. B. selbst eine Menge, die dem Gewicht des Iopamidols ent­ spricht, ist weder hinsichtlich der Qualität noch hinsicht­ lich der Ausbeute des Produktes kritisch.
Die Menge des zu verwendenden Butanols stellt das 3- bis 20fache (Vol./Gew.) der Menge des in wäßriger Lösung vorlie­ genden Iopamidols dar.
Vorzugsweise stellt die Menge des Butanols das 3- bis 12fache (Vol./Gew.) der Menge des Iopamidols dar.
Es wird besonders bevorzugt, daß die Menge des Butanols das 3- bis 10fache (Vol./Gew.) der Menge des Iopamidols dar­ stellt.
Selbstverständlich kann das Butanol wiedergewonnen und rück­ geführt werden, wenn sich die durch Destillation erhaltene azeotrope Mischung in ihre Komponenten trennt. In diesem Falle können geringere Mengen an Butanol verwendet werden.
Alternativ ist es auch möglich, zur Mischung aus Wasser, Iopamidol und Butanol eine kleine Menge eines dritten Lö­ sungsmittels wie z. B. Toluol zuzugeben, welches in der Lage ist, ein ternäres Azeotrop mit Wasser zu bilden.
Aus praktischen Erwägungen wird der direkte Einsatz einer wäßrigen Lösung des Iopamidols bevorzugt, da es praktisch und ökonomisch vorteilhafter ist, nicht das gesamte Wasser zu entfernen, und da das entstandene Produkt bessere Eigenschaf­ ten, nämlich einen sehr geringen Anteil von Restlösungsmit­ tel, besitzt.
In einer aus industrieller Sicht besonders vorteilhaften praktischen Ausführungsform wird einer wäßrigen Lösung des Iopamidols eine Menge an Butanol zugegeben, die das 3- bis 20fache (Vol./Gew.) der Menge des Iopamidols darstellt. Die Reaktionsmischung wird auf Siedetemperatur erhitzt, um einen Teil des Wassers azeotrop zu entfernen. Dabei wird eine Aus­ fällung des Iopamidols beobachtet.
Die Destillation wird solange fortgesetzt, bis der Wasser­ gehalt auf eine Menge reduziert ist, die dem Gewicht des Iopamidols entspricht oder darunter liegt.
Anschließend wird das Erhitzen beendet und die Temperatur auf 10 bis 30°C eingestellt, vorzugsweise auf etwa 25°C, worauf das Iopamidol mittels Filtration abgetrennt wird.
In einer weiteren praktischen Ausführungsform wird zur Aus­ gangsmischung aus Wasser, Iopamidol und Butanol ein drittes Lösungsmittel zugegeben, welches in der Lage ist, ein Azeo­ trop mit Wasser zu bilden, beispielsweise Toluol.
Auch in diesem Falle beginnt sich während des Destillations­ schrittes ein Präzipitat aus Iopamidol zu bilden.
Die Eigenschaften eines Produkts, welches mit dem erfindungs­ gemäßen Verfahren erhalten wird, erfüllen die Anforderungen des amtlichen Arzneimittelbuchs, da die im Produkt verblei­ bende Butanolmenge entscheidend unter den vom Arzneimittel­ buch geforderten Grenzwerten liegt und, falls das Produkt direkt aus der wäßrigen Lösung erhalten wird, der Gehalt an verbleibendem Lösungsmittel nur 200 ppm oder weniger beträgt.
Das erhaltene Produkt hat eine sehr hohe chromatographische Reinheit, die noch über der chromatographischen Reinheit des Ausgangsproduktes in wäßriger Phase liegt.
Daher ist das Iopamidol, welches mit dem erfindungsgemäßen Reinigungsverfahren erhalten wird, für die Herstellung nicht­ ionischer Kontrastmedien nach üblichen Verfahren besonders geeignet.
Außerdem sind die Kristallisations-Ausbeuten sehr hoch, d. h. sie liegen mindestens über 80%, in den meisten Fällen über 95%.
Was das hier vorliegende Verfahren betrifft, so scheinen sich Mischungen von Butanolen im wesentlichen genauso zu verhalten wie die einzelnen Komponenten; somit fallen auch Mischungen von Butanolen unter den erfinderischen Gedanken der vorlie­ genden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur besseren Illustration der vorliegenden Erfindung.
Der Wassergehalt im Azeotrop und im Endprodukt wurde mittels der Karl-Fisher-Methode bestimmt; der Butanol-Gehalt im End­ produkt wurde mittels Gaschromatographie bestimmt.
BEISPIEL 1
Zu einer Lösung von Iopamidol (200 g; 0,257 Mol) in Wasser (200 ml) wurde sec.-Butanol (1600 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 85°C konstant gehalten.
Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Minute bei Normaldruck eine Mischung aus sec.-Butanol/Wasser abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann das Iopamidol auszufallen. Eine Gesamtmenge von 853 g einer Mischung aus sec.-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 23,1%) wurde abdestilliert.
Die erhaltene Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 25°C abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25°C gehalten, worauf das Präzipitat abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 × 100 ml) gewaschen wurde.
Das Iopamidol (192 g; 0,247 Mol; 96% Ausbeute) wurde erhal­ ten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,15%, der Restgehalt des Lösungsmittels sec.-Butanol betrug 200 ppm.
BEISPIEL 2
Zu einer Lösung von Iopamidol (200 g; 0,257 Mol) in Wasser (270 ml) wurde sec.-Butanol (1800 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 80°C ± 2°C konstant gehalten.
Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Minute bei Normaldruck eine Mischung aus sec.-Butanol/Wasser abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann das Iopamidol auszufallen. Eine Gesamtmenge von 700 g einer Mischung aus sec.-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 22%) wurde abdestilliert. Ungefähr 116 g Wasser waren danach immer noch anwesend.
Die erhaltene Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 25°C abgekühlt und eine weitere Stunde lang bei 25°C gehal­ ten, worauf das Präzipitat abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 × 100 ml) gewaschen wurde.
Das Iopamidol (190 g; 0,244 Mol; 95% Ausbeute) wurde erhal­ ten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels sec.-Butanol betrug 180 ppm.
BEISPIEL 3
Zu einer Lösung von Iopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (30 ml) wurden sec.-Butanol (150 ml) und Toluol (20 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 80-85°C konstant gehalten.
Die Mischung wurde bis zum Rückfluß erhitzt, und ein Teil des Wassers wurde als Azeotrop entfernt. Während dieser Destilla­ tion begann das Iopamidol auszufallen.
Es wurde eine Gesamtmenge von 12 ml Wasser abdestilliert.
Die entstandene Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 25°C abgekühlt und eine weitere Stunde lang bei 25°C gehal­ ten, worauf das Präzipitat abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 × 10 ml) gewaschen wurde.
Das Iopamidol (19,2 g; 0,0247 Mol; 96% Ausbeute) wurde erhal­ ten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels sec.-Butanol betrug 100 ppm und der Rest­ gehalt des Lösungsmittels Toluol betrug 2 ppm.
BEISPIEL 4
Zu einer Lösung von Iopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (20 ml) wurde unter Rühren n-Butanol (200 ml) zugegeben; die Temperatur wurde bei 80°C ± 2°C konstant gehalten.
Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei Wasser (8,5 g) in eine Scheideflasche abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann das Iopamidol auszufallen.
Die Destillation wurde durch das Abdestillieren weiterer 54 g einer Mischung aus n-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 21%) vervollständigt.
Die erhaltene Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, das Präzi­ pitat wurde abfiltriert und mit n-Butanol (2 × 10 ml) ge­ waschen.
Das Iopamidol (19,4 g; 0,025 Mol; 97% Ausbeute) wurde erhal­ ten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels n-Butanol betrug 70 ppm.
BEISPIEL 5
Zu einer Lösung aus Iopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (80 ml) wurde n-Butanol (200 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 80°C ± 2°C konstant gehalten.
Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, wobei Wasser (72 g) in eine Scheideflasche abdestilliert wurde. Während dieser De­ stillation begann das Iopamidol auszufallen.
Die Destillation wurde durch das Abdestillieren weiterer 50 g einer Mischung aus n-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 21%) vervollständigt.
Die erhaltene Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, das Präzi­ pitat wurde abfiltriert und mit n-Butanol (2 × 10 ml) gewa­ schen.
Das Iopamidol (19,3 g; 0,0248 Mol; 96,5% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restge­ halt des Lösungsmittels n-Butanol betrug 80 ppm.
BEISPIEL 6
Eine Lösung aus Iopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (20 ml) wurde im Vakuum (70°C - 30 mmHg) zur Trockne eingedampft.
Zu diesem Rückstand, der noch Wasser enthielt (2,3%), wurde sec.-Butanol (150 ml) zugegeben, und die heterogene Mischung, welche weitergerührt wurde, wurde bis zum Rückfluß erhitzt und 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Die erhaltene Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 × 10 ml) gewaschen.
Das Iopamidol (19,4 g; 0,025 Mol; 97% Ausbeute) wurde erhal­ ten, indem im Vakuum bei 70°C bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels n-Butanol betrug 1300 ppm.
BEISPIEL 7
Eine Mischung aus Iopamidol (20 g; 0,0257 Mol), Wasser (20 ml) und Isobutanol (150 ml) wurde bis zum Rückfluß erhitzt, wobei Wasser (9 ml) abdestilliert wurde.
Während dieser Destillation begann Iopamidol auszufallen.
Eine Gesamtmenge von 47 g einer Mischung aus Isobuta­ nol/Wasser (Wassergehalt = 18,3%) wurde abdestilliert.
Die erhaltene Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, das Präzi­ pitat wurde abfiltriert und mit Isobutanol (2 × 10 ml) ge­ waschen.
Das Iopamidol (19,7 g; 0,0254 Mol; 98,5% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,17%, der Restge­ halt des Lösungsmittels Isobutanol betrug 100 ppm.
BEISPIEL 8
Zu einer Lösung aus Iopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (20 ml) wurde t-Butanol (150 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 70°C konstant gehalten.
Die Suspension wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 57 g einer Mischung aus t-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 13,3%) bei Normaldruck abdestilliert wurden. Während dieser Destil­ lation begann das Iopamidol auszufallen. Die erhaltene Sus­ pension wurde auf 25°C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfil­ triert und mit t-Butanol (2 × 10 ml) gewaschen.
Das Iopamidol (16 g; 0,0206 Mol; 80% Ausbeute) wurde erhal­ ten, indem im Vakuum bei 60°C bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,25%, der Restgehalt des Lösungsmittels t-Butanol betrug 150 ppm.
BEISPIEL 9
Zu einer wäßrigen Lösung (2500 l), welche Iopamidol (etwa 290 kg) enthielt, wurde Holzkohle (8 kg) zugegeben.
Nach 30minütigem Rühren und Abfiltrieren der Holzkohle wurde die entstandene Lösung im Vakuum bis zu einer Endkonzentra­ tion von 70 bis 75% (Gew./Gew.) aufkonzentriert.
Die konzentrierte Lösung wurde auf 85°C erhitzt; unter Kon­ stanthaltung der Temperatur bei 80°C bis 85°C wurde sec.- Butanol (1300 kg) zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die entstandene Suspension 30 Minuten lang bei 80-85°C gehal­ ten und anschließend auf 25°C abgekühlt.
Nach 2stündigem Rühren bei 25°C und anschließendem Abfil­ trieren wurde der feste Rückstand mit sec.-Butanol (190 kg) gewaschen und im Vakuum bei 50-55°C getrocknet.
Es wurde reines Iopamidol (275 kg) erhalten.

Claims (12)

1. Verfahren zur Kristallisation von Iopamidol, dadurch ge­ kennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, welches ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol, t-Butanol und Mischungen davon.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Kristallisation von festem rohen Iopamidol umfaßt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die Behandlung einer wäßrigen Lösung von Iopamidol mit dem in Anspruch 1 definierten Lösungsmittel umfaßt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung des Iopamidols aus vorausgehenden Synthe­ seschritten oder Reinigungsschritten des Produktes stammt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Lösungsmittels, als Volu­ men/Gewicht ausgedrückt, das 3- bis 20fache der Menge des in der wäßrigen Lösung anwesenden Iopamidols darstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Mischung aus Wasser, Iopamidol und dem Lösungsmittel zum Sieden erhitzt wird, um das anwesende Was­ ser teilweise oder vollständig zu entfernen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein drittes Lösungsmittel, welches in der Lage ist, ein ternäres Azeotrop zu bilden, zur Mischung aus Wasser, Iopamidol und dem Lösungsmittel nach Anspruch 1 zu­ gegeben wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Bildung eines ternären Azeotrops fähige dritte Lö­ sungsmittel Toluol ist.
9. Verwendung eines Lösungsmittels, welches ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobu­ tanol, t-Butanol und Mischungen davon, zur Kristallisation des Iopamidols.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Iopamidol Eigenschaften aufweist, die den An­ forderungen des Arzneimittelbuchs entsprechen.
11. Kristallines, unter Verwendung des in Anspruch 9 defi­ nierten Lösungsmittels erhaltenes Iopamidol, welches Eigen­ schaften aufweist, die den Anforderungen des Arzneimittel­ buchs entsprechen.
12. Nicht-ionisches, Iopamidol enthaltendes Kontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Verwendung kristallinen Iopamidols nach Anspruch 11 hergestellt wird.
DE4426818A 1993-07-30 1994-07-28 Verfahren zur Kristallisation von Iopamidol Ceased DE4426818A1 (de)

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WO (1) WO1995004031A1 (de)
ZA (1) ZA945472B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110391A (en) 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
PT101720A (pt) * 1995-06-08 1997-01-31 Hovione Sociedade Quimica S A Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol
EP0842141A1 (de) * 1995-07-04 1998-05-20 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Verfahren zur herstellung von iopamidol unter mitverwendung von c1-c5 monoalkylether vom c2-c10 alkylenglycol
EP0790979B1 (de) * 1995-09-08 1999-12-08 Bracco International B.V. Verfahren zur kristallisierung aus wasser von (s)-n,n'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethiel)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamide
PT101919B (pt) * 1996-09-30 2000-01-31 Hovione Sociedade Quimica Sa Um processo para a purificacao de tohexol
ES2141691T3 (es) * 1997-02-11 2003-05-16 Bracco Int Bv Procedimiento para la cristalizacion de (s)-n,n'-bis(2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)-5-((2-hidroxi-1-oxopropil)amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida en un alcohol (c5-c6) lineal o ramificado o sus mezclas.
GB9720969D0 (en) * 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
KR20000031642A (ko) * 1998-11-09 2000-06-05 강재헌 이오파미돌의 결정화 방법
US6265610B1 (en) 1999-01-12 2001-07-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Contrast media for angiography
US6803485B2 (en) 1999-02-26 2004-10-12 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of iopamidol
IT1319671B1 (it) 2000-12-01 2003-10-23 Bracco Spa Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)
DE102005059191B4 (de) * 2005-12-05 2008-02-07 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Rückgewinnung von für pharmazeutische Zwecke geeignetem Iopromid aus Mutterlaugen
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
JP2012522796A (ja) * 2009-04-02 2012-09-27 アラーガン インコーポレイテッド プロスタグランジンｅレセプター拮抗薬
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
DE102012104679A1 (de) 2011-05-30 2012-12-06 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Biotechnologische konversion von glycerin zu 2-amino-1,3-propandiol (serinol) in rekombinanten escherichia coli
US9938233B2 (en) 2012-12-19 2018-04-10 Ge Healthcare As Purification of X-ray contrast agents
KR102128423B1 (ko) * 2018-09-17 2020-07-01 (주)유케이케미팜 조영제 이오메프롤의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (de) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
AU618535B2 (en) * 1987-05-22 1992-01-02 Bracco International B.V. Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo-or tribromo-benzoic acid derivatives
IT1248741B (it) * 1991-02-26 1995-01-26 Bracco Spa Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici
IL110391A (en) 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the formation of infamidol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Budavari,S. u.a.: The Merck Index, 1989, S.799 *
Evje Dag M. u.a.: Determination of Residual Sol- vents and Regents in X-Ray Contrast Media by Auto-matic Static Headspace Capillary Gas Chromatogra- phy.In: Journal of High Resolution Chromatography,1990, S.116-120 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK89294A (da) 1995-01-31
NL9401229A (nl) 1995-02-16
ES2102312A1 (es) 1997-07-16
SI9420046A (en) 1996-10-31
FI960400A0 (fi) 1996-01-29
ATA150594A (de) 1998-07-15
IL110391A0 (en) 1994-10-21
CZ183194A3 (en) 1995-02-15
NZ271632A (en) 1997-07-27
CN1128020A (zh) 1996-07-31
HUP9774567A2 (en) 1997-01-28
GR940100366A (en) 1996-03-31
NO960376D0 (no) 1996-01-29
JP3299045B2 (ja) 2002-07-08
FR2708601A1 (fr) 1995-02-10
GB2280436B (en) 1997-08-13
NO960376L (no) 1996-01-29
SE9402595L (sv) 1995-01-31
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US5571941A (en) 1996-11-05
NL194272B (nl) 2001-07-02
IE80675B1 (en) 1998-11-18
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NL194272C (nl) 2001-11-05
AT404832B (de) 1999-03-25
US6506938B1 (en) 2003-01-14
PT101554B (pt) 2000-01-31
FI960400A (fi) 1996-01-29
RU2135462C1 (ru) 1999-08-27
CA2128942C (en) 2003-07-15
JPH07145125A (ja) 1995-06-06
AU7532194A (en) 1995-02-28
CZ289300B6 (cs) 2001-12-12
FR2708601B1 (fr) 1995-12-08
AU690138B2 (en) 1998-04-23
DK172074B1 (da) 1997-10-13
IE940609A1 (en) 1995-02-08
HU9600191D0 (en) 1996-11-28
SE9402595D0 (sv) 1994-07-29
PT101554A (pt) 1995-05-04
GB9414912D0 (en) 1994-09-14
BE1008403A4 (fr) 1996-05-07
NO304226B1 (no) 1998-11-16
HU217023B (hu) 1999-11-29
ZA945472B (en) 1995-03-03
IL110391A (en) 1998-12-06
KR100355211B1 (ko) 2003-04-10
CH686783A5 (it) 1996-06-28
KR960703842A (ko) 1996-08-31
WO1995004031A1 (en) 1995-02-09
SI9420046B (sl) 2003-10-31
GB2280436A (en) 1995-02-01
ES2102312B1 (es) 1998-04-01
CA2128942A1 (en) 1995-01-31

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