DE1695602C3 - 09.11.67 USA 681907 Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-vinyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinen und deren Säureanlagerungssalze - Google Patents
09.11.67 USA 681907 Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-vinyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinen und deren SäureanlagerungssalzeInfo
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Description
N-CH,
CH3
CH3
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine —CH = CH-Gruppe bedeutet, oder
deren Säureadditionssalzen durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel II
ge.ung im Vergleich zu Anhydriden erzielt wird, ist überraschend, da Anhydride bekanntlich leichter
hydrolysierbar als Ester sind (vgL z. B. L. F. und
M. Fieser Lehrbuch der Organischen Chemie,
1954, S. 200).
Das Verfahren gemäß der belgischen Patentschrift 681 413, bei dem Molekularsiebe oder binäre Azeotrope
als Wasserentziehungsmittel verwendet werden, führt, insbesondere bei einer im technischer ~ Maßstab
ίο durchgeführten Verfahrensweise, ebenfalls . a geringeren
Ausbeuten, die mit steigender Menge an Reaktionsteilnehmern zunehmend schlechter werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 - Methyl - 2 - vinyl -1,4,5,6 - tetrahydropyrimidinen
der allgemeinen Formel I
N-CH,
in der R und X die obige Bedeutung haben, mit 1,2 - Dimethyl - 1,4,5,6 - tetrahydropyrimidin in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Kondensation in Gegenwart von Methylformiat, Äthylformiat, Dimethyl- oder Diäthylcarbonat
als Wasserentziehungsmittel in einem Molverhältnisbereich von Aldehyd zu Tetrahydropyrimidin
zu Wasserentziehungsmittel von 1:1:1 bis 1:2:4 bei Temperaturen von 0 bis 70 C durchführt
und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls als Säureadditionssalz isoliert.
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine
— CH ^-CH-Gruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen
durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel II
=O
(II)
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1 -Methyl-2-(2-subst.-vinyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinen.
.Diese Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Wurmkrankheiten.
Die Herstellung von 2-[(2-subst.-Vinyl]-amidini;n
durch direkte Aldolkondensation eines Aldehyds mit einem 2-mEthylsubstituierten cyclischen Amidin unter
Bedingungen, welche die wirksame Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers mittels eines
binären Azeotrops oder eines Molekularsiebs als Adsorbens bewirken, ist aus der belgischen Patentschrift
681 413 als ein einfaches und bequemes Verfahren
bekannt.
Aus dem Referat Chemical Abstracts 61 (1964), Sp. 16 075, a bis d wurde bekannt, das Verfahren
zur Herstellung von 2-[2-(5-Nitrofuryl)-vinyl]-benzimidazol in Gegenwart von Acetanhydrid durchsiuführen.
Die Tatsache jedoch, daß beim beanspruchten Verfahren zur Herstellung einer ähnlichen Verbindung
durch die vorgeschlagenen speziellen chemischen Wasserentziehungsmittel eine, wie durch Vergleichs··
versuche festgestellt wurde, erhebliche Ausbeutestei·· in der R und X die obige Bedeutung haben, mit 1,2-Dimethyl
- 1,4,5,6 - tetrahydropyrimidin in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Kondensation in Gegenwart von Methylformiat, Äthylformiat, Dimethyl-
oder Diäthylcarbonat als Wasserentziehungsmittel in einem Molverhältnisbereich von Aldehyd zu
Tetrahydropyrimidin zu Wasserentziehungsmittel von 1:1:1 bis 1:2:4 bei Temperaturen von 0 bis 70 C
durchgeführt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls als Säureadditionssalz isoliert.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist gewährleistet, daß die wirksame Entfernung des als Nebcnprodukt
gebildeten Wassers bei Umsetzungen sowohl in kleinem als auch in großem Maßstab bequem und
im wesentlichen vollständig erreicht werden kann, da die ausgewählten Ester mit dem Wasser überraschenderweise
hinreichend schnell reagieren, um dessen Ansammlung zu verhindern und damit die Hydrolyse des 1,4,5,6 - Tetrahydropyrimidinderivats
auf einem Minimum zu halten. Die Anwendung dei speziellen Wasserentziehungsmittel ist unabhängig
vom Umfang der Reaktion und der verwendeter Ausrüstung. Außerdem erfordern diese Entzichungsmittel
keine besonderen Anlagen oder Methoden unc vermeiden die Probleme, welche normalerweise be
der Handhabung und Rückgewinnung großer Men gen, insbesondere an organischen Lösungsmitteln
bei erhöhten Temperaturen auftreten.
Die Umsetzung kann gewünschtenfalls in Gegen wart eines reaktionsinerten Lösungsmittels durch
geführt werden, d. h. eines solchen Lösungsmittels
welches nicht in unerwünschter Weise mit den Reaktionspartnern
oder Produkten reagiert. Geeignete Lösungsmittel sind solche organischen Lösungsmittel,
in welchen die Reaktionspartner löslich sind, wie z. B. aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol,
Butanol, Hexanol; Äther, wie Diäthyl-, Dipropyl- und Diisopropyläther.
Bei der bevorzugten Ausübungsform der Erfindung wird jedoch kein Lösungsmittel verwendet,
weil unter den Reaktionsbedingungen ein Ein-Phasen-Reaktionsgemisch
gebildet wird. Die in Frage kommenden Aldehyde sind ebenso Flüssigkeiten wie das
l,2-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin und wie die
benutzten chemischen Wasserentziehungsmittel. Die Endprodukte sind Feststoffe, welche in den verwendeten
Wasserentziehungsmitteln leicht löslich sind.
Im weitesten Rahmen liegen die Molverhältnisse von Aldehyd zu 1,2- Dimethyl· 1,4.5,6 -telrahydropyrimidin
zu Wasserentziehungsmittel zweckmäßigerweise zwischen 1:1:1 und etwa 1:2:4. Der bevorzugte
Bereich liegt zwischen etwa 1:1:1 und etwa 1:1.2:3.
Die Tür eine vollständige Umsetzung erforderliche Zeit schwankt natürlich in Abhängigkeil \om Imfang
der Reaktion und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen sind Temperaturen von etwa 0 bis 70 C
und Reaktionszeiten von etwa 72 Stunden bis etwa 1 Stunde zufriedenstellend. Je höher die Temperaturen
sind, desto kürzer ist die /ur l.r/ielung optimaler
Ausbeuten erforderliche Reaktionsdauer. Die reaktiveren Aldehyde können kürzere Zeiten erfordern
als angegeben, und die weniger reaktiven Aldehyde können eine größere Reaktionsdauer erforderlich
machen.
Die Endprodukte können aus dem Rcaklionsgemisch
nach Methoden abgetrennt werden, die dem Fachmann geläufig sind. Sie können /. B.. wenn
ein Ameisensäureester als WasserentziehungsmiUel verwendet wird, direkt aus dem Reaktionsgemisch
durch Eindampfen desselben oder Ausfällen des SaI-zes mittels Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem
das Formiatsalz unlöslich ist, als solches Formiatsalz
isoliert werden. Andererseits können die Produkte in Form eines anderen Säureanlagerungssalzcs
als dem Formiat abgetrennt werden, indem das Reaktionsgemisch mil der entsprechenden Säure,
wie Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Perchlorsäure, Pamoasäure oder Hexafluorphosphorsäure behandelt
wird. Nach wieder einer anderen Methode kann das Produkt in Form der freien Base gcwonncn
werden, indem das Reaktionsgemisch erforderlichenfalls neutralisiert, und die freie Base durch
Eindampfen und/oder Destillation isoliert wird.
Bei der bevorzugten Ausübungsform der Erfindung werden der Aldehyd, das l,2-Dimethyl-l,4,5,6-teirahydropyrimidin
und das chemische Wasserentziehungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 70 C in einem molaren Mengenverhältnis von
etwa 1:1:1 bis etwa 1:1,2:3 für eine Dauer von etwa 1 bis 48 Stunden umgesetzt. Bei Verwendung
von Dimethyl- oder Diäthylcarbonat beträgt der bevorzugte Temperaturbereich etwa 40 bis etwa
70 C und die Reaktionsdauer etwa 6 bis etwa 48 Stunden. Es ist höchst vorteilhaft, jedoch nicht notwendig,
den Aldehyd zu einer Lösung des Tetrahydropyrimidins in dem gewählten Wasserentziehungsmittel
zu geben. Das Produkt wird gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch zu einer alkoholischen Lösung
der gewünschten Säure, z. B. Zitronensäure in Isopropanol
oder Weinsäure in Äthanol gibt, wobei sich das entsprechende Säureanlagerungssalz bildet
Die Saize selbst werden nach allgemein bekannten Methoden abgetrennt, wie Filtrieren, Einengen mit
anschließendem Filtrieren oder Ausfallen durch Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem das Salz
unlöslich ist, mit anschließendem Filtrieren.
Zu den Säuren, welche zur Herstellung der Säureanlagerungssalze
verwendet werden können, gehören sowohl die pharmazeutisch verträglichen als auch
die pharmazeutisch unverträglichen Säuren. Erwähnt seien z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Fluorwasserstoff-,
Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Butter-, Hexafluorpbosphor-, Zitronen-, Wein-,
Malein-. Fumar-, Trifluoressig-, Bernstein-, Oxal-, Glukon-, Laurin-, Benzoe-, Sulfosalicyl-, Apfel-,
Amson - (= 4,4 - Diaminostilben - 2,2' - dischwefel-),
Pamoa - (= !, Γ - Methylen - bis - 2 - hydroxy - 3 - naphthoe-).
Stearin-, 3-Hydroxy-2-naphthoe-, p-Toluolsulfon-. Suramin - [ = s - bis - (m - Aminobenzoylm
- amino - ρ - methylbenzoyl - 1 - naphthylamino-4,6,8-trisulfonl-carbamid]-Säure,
sowie Harzadsorbate. Die Hydrochloride, Zitrate und Tartrate sind
besonders brauchbare Mittel zum Abtrennen der Endprodukte. Sie fallen schnell und fast quantitativ
als kristalline Produkte aus, welche leicht durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt
werden.
Ausbeuten von 50° η und darüber werden mit dem
erfindungsgemäßen Verfahren leicht erzielt. Zum Beispiel wird nach dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung bei der Synthese von l-Methyl-2-[2-(2-thienyl) - vinyl] - 1.4,5.6 - tetrahydropyrimidinzitrat eine
Ausbeute von 85% erreicht, verglichen mit einer Ausbeute von nur 45%, wenn die Kondensation
unter azeotroper Entfernung des Wassers durchgeführt wird.
Durch nachfolgende Tests wurde die Wirkung von Methylformiat als chemisches Wasserentziehungsmittel
im Vergleich zu Acetanhydrid und Borsäure bei der Kondensation von 2-ruraldehyd und Benzaldehyd
mit l,2-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin untersucht.
1. Methylformial als Wasserentziehungsmittel
Eine Lösung von 0,1 Mol l^-DimeyA.
hydropyrimidin, 0,2 Mol Methylformiat und 0,1 Mol Benzaldehyd bzw. 2-Furaldehyd wurde während 18 Stunden auf 40 bis 45" C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 100 ml I η-Salzsäure gegossen, die wäßrige Lösung mit 50 ml Äthylacetal gewaschen und mit 10 ml 70%iger Perchlorsäure zur Fällung des gewünschten Produkts l-Methyl-1,4, 5,6 - tetrahydro - 2 - (2 - styryl) - pyrimidinperchloral bzw. I - Methyl -1.4,5,6 - tetrahydro - 2 - [ 2 - (2 - furyl)-vinyl]-pyrimidinperchlorat behandelt.
hydropyrimidin, 0,2 Mol Methylformiat und 0,1 Mol Benzaldehyd bzw. 2-Furaldehyd wurde während 18 Stunden auf 40 bis 45" C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 100 ml I η-Salzsäure gegossen, die wäßrige Lösung mit 50 ml Äthylacetal gewaschen und mit 10 ml 70%iger Perchlorsäure zur Fällung des gewünschten Produkts l-Methyl-1,4, 5,6 - tetrahydro - 2 - (2 - styryl) - pyrimidinperchloral bzw. I - Methyl -1.4,5,6 - tetrahydro - 2 - [ 2 - (2 - furyl)-vinyl]-pyrimidinperchlorat behandelt.
2. Acetanhydrid als Wasserentzichungsmittel
0,2 Mol Acetanhydrid wurde schnell, aber vorsichtig,
zu einem Gemisch von 0,1 Mol 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tctrahydropyrimidin
und 0,1 Mol Benzaldehyd bzw. 2-Furaldehyd gegeben. Auf Grund der exothermen
Reaktion war eine Kühlung im Eisbad erforderlich. Nach völliger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
auf 40 bis 42° C erwärmt und 18 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten.
Nach Aufarbeiten des Gemisches in der unter 1. beschriebenen Weise wurde ein gelbes kristallines
Produkt erhalten, das im Falle der Benzaldehydkondensation durch einen rotbraunen Gummi und im
Falle der 2-Furaldehydkondensation durch ein dunkelbraunes, leicht gummiartiges Produkt verunreinigt
war.
J. Borsäure als Wasserentziehungsmittel
IO
Ein Gemisch von jeweils 0,1 Mol 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,
Benzaldehyd bzw. 2-Furaldehyd und Borsäure wurde während 18 Stunden
auf 40 bis 42° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in weiter oben beschriebener Weise aufgearbeitet.
Die Perchlorsäure verursachte die Fällung einer viskosen Flüssigkeit, die bei der Benzaldehydkondensation
wenige Kristalle und bei der 2-Furaldehydkondensation
ein schwarzes Teerprodukt enthielt Die Dünnschichtchromatographie zeigte nur Spurenmengen
des gewünschten Produkts im Reaktionsgemisch an.
Bei den nachfolgend zusammengestellten Ergebnissen der Benzaldehydkondensation geben die »Gesamtgewichte«
der gewonnenen Perchlorate unter Verwendung von Methylformiat und Acetanhydrid als Wasserentziehungsmittel die Ausbeute an dem
gewünschten Produkt nicht richtig wieder, da jeweils eine beträchtliche Menge unerwünschter Nebenprodukte
ebenfalls als Perchlorate ausfallen.
Tabelle I
Produktausbeute in Abhängigkeit von Wasserentziehungsmittel
Produktausbeute in Abhängigkeit von Wasserentziehungsmittel
N~\ N^v
Ar-CHO + CH3-<
> * Ar-CH=CH-^ >
CH3 N-
CH3
Ar
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Wasserentziehungsmittel
Methylformiat
Acetanhydrid
Borsäure
Anmerkung
Mol an
Wasserentziehungs
mittel
Wasserentziehungs
mittel
0,2
0,2
0,1
Rohprodukt
Ausbeute
73
<67
Spuren
<67
Spuren
Fp
CC)
CC)
115—118
100—106
öl
Reinprodukt
Ausbeute
Spuren
Fp.
(0C)
129—132
128—130
öl
Anm.
a) Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das ursprüngliche Produkt des Methylformiat-Verfahrens
eine geringe Menge einer polareren Verunreinigung enthielt, jedoch wurden nach einer einzigen
Umkristallisation aus heißem Wasser reine farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 129 bis 132° C erhalten.
Diese Umkristallisation erniedrigte zwar die Ausbeute von 73 auf 61%, jedoch trug sie wesentlich zur
Qualitätsverbesserung des Produkts bei.
b) Das Produkt der Acetanhydrid-Umsetzung konnte durch Umkristallisation aus heißem Wasser
nicht gereinigt werden, da die hierbei erhaltenen gelben Kristalle im Gemisch mit einer klebrigen rotbraunen
harzartigen Substanz vorlagen, welche den gleichen Schmelzpunkt (100 bis 106"C) wie das
ursprüngliche Fällungsprodukt aufwies.
Das Produkt konnte jedoch durch drei Umkristallisationen aus 2-Propanol gereinigt werden, wobei
jedesmal eine Behandlung mit Aktivkohle erfolgte. Erst nach der 3. Umkristallisation wurde ein zufriedenstellendes
Produkt erhalten, nämlich 5,0 g (17%) grauweißer Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis
1300C.
c) Es wurden nur wenige Kristalle in einer vis. kosen, klebrigen Flüssigkeit erhalten. Durch Dünnschichtchromatographie
wurde nachgewiesen, daß das gewünschte Produkt sich nur in Spuren gebildet hatte.
Die nachfolgende Tabelle II zeigt den Zustand des Produktes in jeder Reinigungsstufe, während in Tabelle
III die Ergebnisse der 2-Furaldehydkondensation zusammengefaßt sind.
Reinigung des Benzaldehydkondensationsproduktes | 5° | 3. Umkristalli | als Wasserentziehungsmittel) | Aus beute |
Zustand |
(Acetanhydrid | sation | Fp.CC) | |||
40 Stufe | 67 | gelb + Harz | |||
Ursprüngl. | 100—106 | ||||
Niederschlag.. | 33 | gelb + Harz | |||
45 1. Umkristalli | 119—122 | ||||
sation | 22 | gelbe | |||
2. Umkristalli | 122—124 | Kristalle | |||
sation | |||||
17 | grauweiße | ||||
128—130 | Kristalle | ||||
SS
60
Ar | Wasserent ziehungs mittel |
Mol an Wasserenfj ziehungs-' mittel |
Ausbeute (%) |
Fp. | Anm. |
2-Furyl | Methyl | 0,2 | 72 | 147-150 | d |
formiat | |||||
2-Furyl | Acet | 0,2 | <34 | 100-106 | e |
anhydrid | |||||
2-Furyl | Borsäure | 0,1 | Spuren | Teer | f |
Anmerkung
d) Es wurden farblose Kristalle erhalten. Der authentische Stoff ist farblos und hat einen Schmelzpunkt
von 145 bis 146° C. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte, daß das ursprünglich erhaltene Produkt
rein war.
e) Das Produkt war dunkelbraun und leicht gummiartig. Eine dünnschicht chromatographische Untersuchung
zeigte, daß es durch polare Substanzen stark verunreinigt war.
f) Es wurde ein schwarzes teerartiges Produkt erhalten. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte
lediglich eine Spur des gewünschten Produkts.
Aus den Vergleichsversuchen ergibt sich, daß die Kondensation von U-Dimethyl-lAS^-tetrahydropyrimidin
mit Benzaldehyd bzw. 2-Furaldehyd überraschenderweise zu wesentlich höheren Ausbeuten
an Tetrahydropyrimidimen führt, wenn man in Gegenwart
von Methylformiat an Stelle von Acetanhydrid oder Borsäure arbeitet.
Die hier beschriebenen Verbindungen sind wertvolle Mittel für die tierärztliche Bekämpfung von
Wurmkrankheiten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
1 -Methyl-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-zitrat
20,0 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd werden unter
Rühren zu einer Lösung von 23,5 Mol 1,2-Oimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyriraidin
in 33,0 Mol Methylformiat während 18 Minuten gegeben. Die Innentemperatur des Reaktionsgemisches wird während der
Zugabe bei 30 ± 200C gehalten und das Gemisch dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Teile geteilt. Der erste Teil (3,45 kg\ wurde während 1,3 Stunden
zu einer gut gerührten Lösung von 11 Mol Zitronensäure
in 301 lsopropanol bei 58° C gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf 38° C gekühlt,
und das Zitrat wurde durch Filtrieren gewonnen. Es wurde zunächst mit lsopropanol und dann mit Diäthyläther
gewaschen und an der Luft getrocknet Ausbeute 3563 g; Schmp. 168 bis 174° C (Zers.).
Das Salz wurde gereinigt, indem es in 541 heißem
Methanol gelöst, filtriert, und das Filtrat auf etwa
ein Drittel seines Volumens eingeengt wurde. Die eingeengte Lösung wurde auf 5° C abgekühlt das Produkt durch Filtrieren gewonnen und an der Luft
getrocknet; Ausbeute 2770 g; Schmp. 177 bis 182°C.
Eine zweite Ausbeute von 1383 g, Schmp. 177 bis
182° C wurde aus den Filtraten durch weiteres Einengen gewonnen. Gesamtausbeute 2908 g oder 71%.
1 -Methyl-2-[2-(2-tWenyl)-vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrinndin-tartrat
Der zweite Teil des Reaktionsgemisches von Beispiel 1 (3,2 kg) wurde zu einer gut gerührten Lösung
von Weinsäure (10 Mol) in 301 Äthanol bei 27°C
gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, und das Produkt wurde abfiltriert. Der Filterkuchen
wurde mit kaltem Äthanol und dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet Ausbeute
2151 g; Schmp. Il44 bis 147°C. Das Tartrat wurde
umkristallisiert durch Auflösen in 2,51 heißem Methanol, Filtrieren, Zusetzen von 71 heißem Äthanol
zu dem Filtrat und Abkühlen. Das Produkt wurde gesammelt und an der Luft getrocknet. Ausbeute
185Og; Schmp. 148 bis 1500C. Eine zweite Ausbeute (170 g) wurde aus dem Filtrat erhalten;
Gesamtausbeute 59%.
ίο B e i s ρ i e 1 3
l-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-vinyl>
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochloi id
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochloi id
Eine Lösung von 0,1 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd,
0,1 Mol l,2-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin und 0,33 Mol Methylformiat wurde 72 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methylformiat wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft,
und der Rückstand wurde mit 40 ml 10%igem Chlorwasserstoff in lsopropanol behandelt.
Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in 25 ml Acetonitril aufgenommen.
Diese Lösung wurde einigedampft, und der Rückstand wurde erneut in 25 ml Acetonitril
aufgenommen. Das Hydrochlorid scheidet sich beim Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5°C ab; Schmp. 193
bib 196"C; Ausbeute 50%.
Bei Wiederholung dieses Umsetmngsverfahrens unter Anwendung einer unterschiedlichen Aufarbeitungsmethode
konnte die Ausbeute erhöht werden. Das Reaktionsgemisch wurde zur Neutralisierung
des enthaltenen Endprodukts in genügend 1,On-SaIzsäure gerührt, die wäßrige Lösung einmal mit Äthylacetat
gewaschen und dann unter vermindertem Druck zu einem dicken Sirup eingedampft. Der
Sirup wurde in heißem lsopropanol gelöst, und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde
erneut in lsopropanol aufgenommen und dann auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine 54%ige Aasbeute an Hydrochloridsalz
wurde erhalten.
1-M ethyl-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-perchlorat
Eine Lösung von 0,1 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd und 0,1 Mol l^-Dimethyl-lAS^tetrahydropyrimidin
in 0,2 Mol Methylformiat wurde 18 Stunden bei 40 bis 45° C gehalten. Das Methylformiat wurde
unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 100 ml 1,0 η-Salzsäure aufgenommen.
Die saure Lösung wurde einmal mit Äthylacetal (SOmI) gewaschen und dann mit 10 ml
(0,116 MoI) 70%iger Perchlorsäure behandelt, wobei
SS das Perchlorat ausfiel, welches gesammelt und bis
zum konstanten Gewicht an der Luft getrocknei wurde. Schmp. 146 bis 147°C; Ausbeute 68%.
Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Ver wendung von ÄthyÜormiat an Stelle von Methyl
formiat als Wasserentziehungsmittel ergab eine Aus beute von 59%.
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederhol·
«5 wobei jedoch 0,167 Mol Methylformiat an Stell
von 0,2 Mol als Wasserentziehungsmittel verwende wurde, und die unten angegebenen Reaktionszeite
und Temperaturen eingehalten wurden.
50961U
Temperatur (0C) | Zeit (SId.) | % Ausbeute |
(Perchlorat) | ||
α-5 | 48 | 47 |
0—5 | 72 | 50 |
23—25 | 48 | 64 |
23—25 | 72 | 68 |
40—45 | 1 | 49 |
40—45 | 2 | 56 |
40—45 | 4 | 59 |
40—45 | 7 | 63 |
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde unter Verwendung der unten angegebenen Mengen an Methyl-
Formiat wiederholt | B e i s ρ | % Ausbeule (Perchlorat) | icl 7 |
Mol | 66 | ||
ο,ι | 69 | ||
0,2 | 72 | ||
0,3 | 63 | ||
0,4 | |||
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde unter Anwendung eines Molverhältnisses Thiophen-2-carboxaldehyd
zu Methylformiat von 1,0:1,60 wiederholt. Die verwendeten Mengen an 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
(DMTP) und andere variablen Versuchsgrößen sind nachstehend wiedergegeben:
Mol DMTl' | Temp. ( | C) | Zei | (Std.) | Ausbeute |
1,00 | 27 | 24 | 64 | ||
1,05 | 27 | 24 | 75 | ||
1,20 | 27 | 20 | 85 | ||
1,20 | 40 | 6 | 85 | ||
Bc | i s ρ | iel ί | i - |
l-Mcthyl-2-[2-(2-methyIstyryl)]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-formiat
0,1 Mol o-Tolylaldehyd wurde zu 0,12 Mol 1,2-Dimethyl
- 1,4,5,6 - tetrahydropyrimidin in 0,167 Mol Methylformiat gegeben, und das Gemisch wurde
18 Stunden bei 43° C gehalten. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck
erhielt man ein gelbes öl, welches bald erstarrte.
Verreiben mit Hexan ergab 17 g eines Feststoffs (68%). Er wurde durch Verreiben mit Aceton gereinigt,
wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, dei zweimal aus Aceton umkristallisiert wurde; Schmp.
130 bis 131°C.
ίο Diese Verbindung wurde durch Zugabe zu einet
methanolischen Chlorwasserstofflösung in das Sesquihydrochlorid umgewandelt. Durch Eindampfen dei
Lösung erhielt man einen dicken, öligen Rückstand, welcher bei Behandlung mit Benzol und Eindampfen
einen festen Rückstand ergab. Durch Verreiben mil Isopropanol und anschließendes Filtrieren erhielt
man das Sesquihydrochlorid vom Schmp. 184 bis 188° C.
1 -Methyl-2-[2-(2-thienyl)-viny I]-
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
Eine Lösung von 0,1 Mol Thiophen-2-carboxaldehyd und 0,1 Mol l,2-Dimethyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin
in 0,2 Mol Dimethylcarbonat wurde 48 Stunden bei 27' C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde
sodann eingedampft, wobei in einer Ausbeute vor 65% das Produkt als freie Base anfiel.
Diese kann nach dem Verfahren von Beispiel 1 in das Zitrat umgewandelt werden.
Die Wiederholung des vorstehenden Verfahrens unter Anwendung eines Molverhältnisses der Reaktionsteilnehmer
von 1:1,2:3 und Anwendung angemessener Reaktionszeiten ergab mindestens die gleiche
Ausbeute, ungeachtet dessen, ob die Reaktion bei 5°C (1 Woche), 15°C (48 Std.), 40'C (6 Std.) odei
60° C (2 Std.) durchgeführt wurde.
1 -Methyl-2-[2-(3-methylthienyl)-viny]]-
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-tarlrat
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 8 jedoch bei Verwendung der entsprechenden Reaktionspartner
in einem Molverhältnis Aldehyd zu 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin zu Methylformiat
von 1:1,2:3 wurde unter Verwendung eines Gemisches von Äthanol und Methanol als Lösungsmittel
zum Umkristallisieren dieses Produkt vom Schmp. 170 bis 171°C in einer Ausbeute von 62,2%
erhalten. Das Salz wurde durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit einer alkoholischen Lösung dei
entsprechenden Säure abgetrennt
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-2-vinyl ■ 1,4,5,6 - tetrahydropyrimidinen der allgemeinen Formel IN-CH,CH = CHCH, (1)
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