DE1518088A1

DE1518088A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinoalkyl-1,4-benzodioxan-Verbindungen

Info

Publication number: DE1518088A1
Application number: DE19631518088
Authority: DE
Inventors: Joachim Augstein; Green Sheila Mary
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1962-05-22
Filing date: 1963-05-18
Publication date: 1969-11-27
Also published as: SE310498B; ES288219A1; GB1030752A; BR6349262D0; AT251599B; DK107354C; FR3085M; CH446389A; BE632701A; DK107355C; US3247221A

Description

Dr. Walter Beil

Alfred Koeppener ·

Dr. Hans Joadiim Wolff 1 b T 8IHW

RechUanwllt· Frankfurt a. M.-H5chit

J* Mal 190

Unsere Ir. 9941 *^w

Pfiier Corporation Jett«, Brüssel 9» Belgien Hue Leon Kieodor 102

Yerfahren sur Herstellung τοη 2-0uanidlnoalky 1-1,4-1)enso-

dioxan-Yerbindungen

Di· Erfindung betrifft neue und wertrollβ heterosykllsohe Terbindungen, insbesondere reraohieden· neue 2-Guanidino-aUfcyllt4-bensodioxan-Terbindungen, die aufgrund ihrer biologleohen Eigeneohaften therapeutisch wertroll· Mittel darstellen.

Sie Erfindung betrifft ein Terfahren »ur Herstellung τοη Terbindungen der allgemeinen formell

•4er I

in der K³* und I² jeweils «in faesersteff-» Coil or-, Brom- oder Je da torn, eine niedere Alkyl gnaqppe «der eine nieder· Alkoxy· gruppe» B⁵ und I^ jeweils ein Wassers to ff atom eder eine niedere Alkylgrupp·, I^s und 1* entweder j «weil· «in Wasser β to ff atm, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe oder susaamen mit den 8 ticket· ff atom en, an die sie gebunden sind, einen heterosyklisehen Bing und Z dl· trappe («lsi»·) , -OB₂IB-•der -«2-Cfty.BU darstellt, worin a «Ια· ganse Sahl τοη 1 ti·

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6 bedeutet, und τοη deren Säureaddltionasalsen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Po πα el ι

oder H Hf

X-Z II

1 2 "h

in der B₉ E , Ίτ und I die vorstehende Bedeutung haben,

Z die Gruppe -EHB*, -OSO₂H' oder -CHO bedeutet, wobei B* die

ro ret eh ende Bedeutung hat und Jr einen organischen Best darstellt, und X die Gruppe (-CH₂-)_n bedeutet, wenn Z die Gruppe -OSO Ji' 1st oder X die Gruppe (-CH₂-)n-l bedeutet, wenn Z die Gruppe -CHO ist, oder ein Säureadditionssalz der Verbindung II, wenn diese Verbindung eine basische Verbindung ist,

a) mit einer Verbindung der formel

T
t

- IHB⁶ III

la der T dl· Gruppe .8-B⁸,

Wesel I⁹ «im· »ledere Alkylgreppe und I⁹ «nd I¹* Jeweils •In fässer β to ff at·* «der eine niedere Alkylgruppe bedeuten, •der in der T dl· Gruppe Hl⁴ darstellt, wenn S die Gruppe -OiOjl' 1st, οά·τ in der 7 eine !!^Gruppe bedeutet, wenn Z eine lldehjdfruppe darstellt, oder eine« laureadditioneeals der Verbindung III umsetst, und gegebenenfalls, wenn Z eine Aldehy<%ruppe bedeutet, aaeohlieBsend das als Zwischenprodukt entstandene Hydrason reduziert, wobei die Verbindung der Foreel II •In« freie läse darstellt, wenn die Verbindung der fomel III •In Sei· und S keine Aldehydgruppe ist, und die Verbindung der fvrael III «In· freie la·· bedeutet» wenn dl· Verbindung der

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Formel II ein Sale let, oder

b) mit einer Verbindung der formel ICT¹ umsetzt, in der T ein Bromatojtt oder die Gruppe HHR darstellt und ansohliesaend, wenn T¹ ein Bromatoa darstellt, das erhaltene Produkt mit einem ImIn der Formel H SH₂ oder dessen Säureadditionssali umsetet, worin R⁶ die vorstehende Bedeutung hat, wobei die Verbindung II, in der Z die Gruppe -OSOgR' darstellt, gegebenenfalls Kunächst. durch Behandlung mit SHJJ* oder Phthalimid und Wasser oder mit einem Metallasid unter nachfolgender Reduktion des erhaltenen organischen Aslds in die entsprechende Verbindung, in der S die Gruppe -IHH* darstellt, umgewandelt wird,

und gegebenenfalls das SaIs der Verbindung I mit einer Base behandelt, um die freie Base der Verbindung I zu erhalten, oder* wenn die Verbindung I in Form der freien Base vorliegt, diese Verbindung mit einer Säure behandelt, um das entsprechende BäureadditionssalB au erhalten«

Die erfindungsgamässen Verbindungen haben die allgemeine Formel

GH, oder H

X II

In der E¹ und B² Jewell« ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- «der Jodatem, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxy·· gruppe, E³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, H⁵ und B⁶ entweder jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Asylgruppe oder susaamen <it den Stickstoffatomen, an die sie gebunden eind, einen heterocyclischen King, «ad X die Gruppe (-0H₂-)_n, -CH₂IH- oder -GQi₂-OH₂-JB* darstellt, worin η eine gaase Zahl tob. 1 bis 6 bedeutet, und/oder öle sind Säureadditionssalie dieser verbindungen»

Sie Erfindung sehlieest auch Gemische ein, die aus einer Verbindung der Formel I und/oder deren Salzen und einem pharmazeutisch annehmbaren fräger bestehen.

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Die neuen Verbindungen und Gemiache sind alle wertvoll hei der Behandlung von Hypertension.

Von besonderem Wert in dieser Hinsicht sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung mitdfer Formel:

CH₅ oder H

R² U. ^JL J I—-IH

und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit Mineral-'

1 2

säuren und organischen Säuren, wobei E und H jeweils ein Wasserstoff^ Chlor- oder Bromatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, X eine niedere Alkylen-, Methylenimino- oder Äthyleniminogruppe, H* ein Waeseretoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R und B entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, und dem mit diesen Stickstoffatomen verknüpften Kohlenstoffatom eine Imidazolinylgruppe darstellen·

Typische Verbindungen dieser Reihe sind 2-Guanidinoalkyl-1,4-beneodioxan wie 2-Guanidinomethyl~l,4-benzodioxan, 2-Guanidinomethyl-6,7-diohlor-l,4-benzodioxan, 2-(3-Guanidln*propyl)-1,4-benzodioxan, 2-Guanidinoaminomethyl-l,4~benzodioxan, 2-(3-Methylguanidino)~«ethyl-1,4-benzodioxan, 2-(l,I'-Äthylenguanidinoaethyl)-l,4-benzodioxan uew. Dae^jrfindungsgeaäeee Verfahren besteht in der Behandlung ein·« in geeigneter Weise substituierten 2-Aminoalkyl-l,4-benzodioxaa mit einem geeigneten S-Alkylieothiouroniumsalzp das die erforderlichen Substituents aufweist« Biese Umsetzung wird normalerweise in einem inerten, polaren Lösungsmittel bei einer !Temperatur von etwa 20 bis 150⁰C während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 72 0tundn durchgeführt» prsifci ach ist es im allgemeinen am günetigeten, die beiden Reaktionsteilnehm er zusammen in dem polaren lösungsmittel am Bückfluss zu erhitzen« wobei nahezu äquiaolare Mengen der Ausgangsfltoffe verwendet werden« obwohl ein geringer Überschuss des einen oder anderen Beaktioneteilnehmera nicht sohäd-

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bad

lieh ist. Als S-Alkylisothiouroniumsalz verwendet man bevorzugt ein solches, in dem die S-Alkylgruppe eine niedere Alkylgruppe einsehlisalich der n-Am]jygruppe darstellt, da die Umsetzung .aufgrund der flüchtigeren Natur der entstehenden Nebenprodukte, d.h. der niedriger siedenden Merkaptane, in diesen Fällen verhäl . nismässig leicht vor sich geht. Bevorzugt verwendete inertepolare Lösungsmittel sind Wasser, niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol und laopropanol usw·,. und niedere Alkylgruppen enthaltenden Ν,Ν-Dialkyl-alkanamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N~l)imethylacetamid, N, N~;Piäthyl formamid, Ν,Ν-Diäthylacetamid, N,N-Di(n-propyl)formamid, NjN-Dimethylpropionamid, usw., sowie Mischungen eines dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel auf übliche Weise entfernt und der erhaltene Hückstand in einem geeigneten, z.B. einem der vorstehend genannten Lösungsmittel, aufgenommen, woraus das produkt anschliesaend kristallisiert werden kann. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das -„rodukt zunächst entweder im Verlauf der Umsetzung oder sofort danach aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen oder es kann aus ler Reaktionslösung kristallisiert werden, nachdem diese Lösung zunächst etwas konzentriert wurde. Bine absohlies3ende Umwandlung in die gewünschte organische Base kann dann durch Behandlung des so erhaltenen 2~Suanidinoalkyl«-l,4-benzodopxan-Säureadltion3salzes mit zur Neutralisation dee Salzes ausreichenden Mengen einer Base in Wasser, beispielsweise eines alkalischen leaktionsmittela wie Natriumhydroxyd in Wasser bewirkt werden« Me gewünschte freie organische Baie kann dann durch !Extraktion der vorstehend genannten wäa er igen IsßsuÄg alt einem geeigneten» mit Wat· ser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel geringer flüchtig« keit, z.B. einem halogeniert en aliphatischen Kohlenwaa ears toff, wie Methylenohloriä» gewonnen werden,

Sie für die vorstehend« SmsetäBung erforderlichen Ausgangsstoffe sind entwecier bekamitö ¥e-r"0l&dungen oder laaaen siöjfc, leicht nach üblißlieii erganischen Verfahren her stell an* Bei episl aweise können "die ^Aminoalkyl·!,4-bansicdl«:M,m$ leiclit n&oh ü'oliohen-Verfalarea bmb den. entsßröolienden 2~EaL&^eäalkyl-l_a4^enzodi>3iE8Ben aerges»ellt vi?erö.3n_f dia .wiedei-saa filter BiM^äoku^sh- der entspr®«·

■ - ■ BAD

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eilenden Catechol windungen mit Verbindungen, wie Epichlorhydrin uaw., dargestellt werden. Die entsprechenden S-Alkylisothiouronlumsalze, wie S-Moth^ lisothiouriumsulfat u.s.v., sind bekannt·

Die neuen Verbindungen dsr vorlieg .-η-Jen Erfindung können auch wie folgt hergeotellt werden*

1. Umsetzung eines 2~Sulfonyloxyalkyl-l,4-benzodioxan mit dem entsprechenden Guanidinsalz unter direkter Herstellung des entsprechenden 2-Guanidl» alkyl-1,4-benzodioxaneal*es.

2. Umsetzung der genannten Sulfonyloxyvarbindungen mit Ammoniak

4 4

oder NHpR , wobei H die vorstehende Bedeutung hat, oder mit Phthalimid und Wasser und anschlie3send4e Umwandlung des als Zwischenprodukt« erhaltenen 2-Aminoalkyl-l,4~benzodioxan in das gewünschte produkt durch Behandlung mit dem geeigneten Guanidinopyraaolaalz oder mit Dicyandiamid.

3. Umaetzung eines 2-Sulfonjloxyal]£yl~l,4-b®ns:odLioxan mit einem Metallazid unter Bildung dse entsprechenden organischen Azida, ansehliesuende Eedu&tioa. dieser Verbindung zu dem obenerwähnten S-Aminoalkyl-l^'i.'-be^iSOtilöxaii'-ZwIscihenprodukt, das dann wie oben beschrieben behandelt werden kann·

4· Umsetzung eines 2»Aminoalkyl-l_>4«-benzodioxan mit Cyanamid unter Bildung des imtspreciiandön 2-Guanidinoalkyl-l, 4-benzodioxam»

5. Umsetzung dieser Aminoalkylverbindung ait einem Cyanogenhalögenld und anschliessende Umsetzung des erhaltenen Produktes Bit einem geeigneten Amin.

6· Umsetzung eines l,4-Benzodioxan-2-alkyloarboxyaldehyds mit einem in geeigneter Weis« substituierten Guanidin und anschlies-3ende Reduktion des als Zwischenprodukt erhaltenen Hydrazone.

Ton diesen Arbeitsweisen wird die erste am meisten bevorzugt, nach der ein 2-Sulfonyloxyalkyl-l,4-benzodioxan, wie 2-p-Tolu⁰-¹-sulfonyloxymethyl-l,4-benzodioxan, mit einem Guanidin3alz, z.B.

BAD ORiSlMAL

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dem fiydrochlorld, unter direkter Bildung des entsprechenden 2-Guanldinoalkyl-l,4~benzodioxansulfonaiB3 umgesetzt wird· Diese Arbeitsweise wird im allgemeinen so durchgeführt, dass man die beiden R eaktions teilnehm, er zusammen in einem alkoholischen Lösungsmittel (gewöhnlich bei Dampfbadtemperatur) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, erhitzt. Die Gewinnung des gewünschten Produktes aus dem Reaktions gemisch wird dann leicht durch Eindampfen unter vermindertem Druck und anschli es sende Kristallisation des erhaltenen. Rückstandes aus lasser bewirkt·

Soweit die erfindüngsgemässen 2-Guanidionalkyl~l,4-benzodioxane basisch sind, können sie mit verschiedenen Mineralsäuren und organischen Säuren eine grosse Anzahl von Salzen bilden« Obwohl solche Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen, wenn die Endprodukten oral verabreicht werden sollen, ist es möglich, die gewünschte^-Guanidinoalkyl-lj^benzodioxan-Verbindung zunächst als ein pharmazeutisch nicht annehmbares Salz aus dem Eeaktionsgemisch zu isolieren und dieses Salz anschliessend, wie vorstehend erläutert, in die freie Base umzuwandeln, worauf durch endgültige Umwandlung Inder nach s t ehend be sehr!ebenen Wei se das pharmazeutisch annehmbare Salz erhalten wird· Beispielsweise können die erfindüngsgemässen Säureadditionesaice von 2-Güanidinoalkyl-1, 4-benzodioxanen hergestellt werden, Indem man die basische Verbindung mit einer nahezu äquimolaren Menge der gewählten Säure behandelt. Die Salzbildung kann in wässriger Lösung oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden· Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das feste Sals·

Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureädditionssalze der genannten 2-Guanidinoalkyl-lj,4-benzo*· dioxan-Basen verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionesalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen, wie Hydroehlorid-, Hydrobromid-, Nitrat-, Sulfat-, oder Bieulfat-Phosphat- oder saure Phosphat-« Azetat, Laotat, Zitrat oder saure Zitrat-, Tartrat oder Bitartrat, Oxalat, Sucelna*» Maleat, Glukonat, Methansulfonat, Äthansulfonat, BenzoIsulfonat und p-Toluolsulfonatsalze, bilden.

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Wie bereits angedeutet, können die erfindungegemässen Verbindungen alle leicht für eine therapeutische Verwendung als blutdrucksenkende Mittel eingesetzt werden, da sie fähig Bind, " den Blutdruck herabzusetzen» Beispielsweise wade gefunden, dass < 2-Gruanidino»ethyl-l,4-benzodioxan eine bestirnte blutdrucksenkende Wirkung beim Menschen ausübt, in dem es den Blutdruck Ton Patienten mit zu hohem Blutdruck in einem statistisch bedeutsamen Grade herabsetzt, wenn es oral rerabreicht wird. Diese besondere Verbindung übt ihre blutdrucksenkende Wirkung beim Menschen sowohl in liegender al a in aufrechter Stellung au β, obwohl diese Wirkung besser ausgeprägt ist, wenn der Patient steht· Auch idnaichtlioh der Toxizität oder anderer ungünstiger Hebenwirkungen sind bei der Anwendung dieser Verbindungen keine Schwierigkeiten entstanden.

lach erfindungsgemässen Anwendungaverfahren können die hler beschriebenen blutdrucksenkenden Mittel Ibei Menschen oder Tieren mit zu hohem Blutdruck oral oder parenteral angewendet werden· Im allgemeinen werden diese Verbindungen am günstigsten in Do· sen zwischen etwa 10 mg bis 240 mg pro Tag yerabreicht, obwohl Abwandlungen notwendigerweise möglich sind, je nach dem Gewicht des behandelten Patienten und der gewählten Verabreichunf·- art. Sine Dosis im Bereich το η etwa 0,15 ag bis 4,8 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Sag wird zur Erzielung wirksamer Ergebnisse am günstigsten verwendet, Niohtadeatweniger muss damit gerechnet werden, dass noch andere Abweichungen auftreten können,, Je nach der Art der behandelten Titre und ihrer Reaktion auf das Medikament, wie auch nach der besonderen Art dee pharmtzeutisohen Präparate· und den Zei tab ständen, in denen da» Medikament verabreicht wird* In einigen Fällen können Dosen unterhalb der unteren Grenze des Vorstehend genannten Bereiches mehr als ausreichend sein,; während in anderen fällen noch grö·- aere Dosen Terwendet werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen herrorzurufen, vorausgesetzt daβa »οlent höheren Dosen in einige geringere Dosen unterteilt wmrden, die im Laufe des Tages Terabreicht werden können·

Xm Hinblick auf die Verwendung der 2-Guanidinoalkyl-l,4-ben»odioxan-Verbindungen nach der Erfindung zur Behandlung reu Patienten mit zu frohem Blutdruck muss herrorgehoben werden, dais sie

■-■'■. - ■ BAD ORlSiMA!, .

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entweder allein oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf eine der vorbeschriebenen Weisen verabreicht werden können, und dass diese Verabreichung sowohl als einfache .wie ale mehrfache Dosis erfolgen kann. Die erfindungsgemässen Verbindungen können insbesondere in einem weiten Bereioh verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie . können mit verschiedenen pharmezeutisch annehmbaren inerten Trägern gemischt werden und in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons* Pudern, Spraye, wässrigen Suspensionen, injizierbaren lösungen, Elixieren, Syrups, usw. abgewendet werden. Darüberhinaus können diese oralen pharmazeutischen Präparate in geeigneter Weise gesüsst und/odsr mit Greschmacksstoffen versetzt werden, indem man verschiedene für diese Zwecke übliche Mittel verwendet. Im allgemeinen sind die erfindungsgemässen therapeutisch wirksamen Verbindungen in diesen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis 90 (jewichta-ji, bezogen auf das gesamte Präparat, d.h. in Mengen, die ausreichen) um dlt vorstehend genannte, gewünschte Dosierungseinheit darzustellen, vorhanden·

Zur oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Träger, wie latriumcitrat, Calciumoarbonat und Dioalciuaphoephat zusammen mit verschiedenen, die Verteilung begünstigenden Mitteln, wi« Stärk« und vorzugsweise Kartoff«1* Oder Tapiokaetärke, Alginaöur« und beatlmte komplex« Silikate sowi« mit Bindemitteln, wi« Polyvinylpyrrolidon, Saeoharosa* Gelatin· und Gummi arabiou» enthalten. Weiterhin sind häufig Schmiamittel, wi· MagAaaiuaatAaratt ffatriumlauryiaulfat und IaIg, »«or brauchbar für tabletti«7ung8zw«okeii. feste Stoff« ähnliciisr Art können auch als füllmittel in weichen und harte» gefüllten Öelatifi«kapetln verwendet warden· In dieser Hinsicht bevorzugte Stoff« sohllessen auch Laktoa« oder Milchauoker sowie hochmolekular· Polyäthylenglykol· ein. wenn wäsarig« Su- »penaioniB and/oder Hindere zur oralen Verabreichung gewünscht werden* kann d«r w«eenti1.che aktiv« Bestandteil «it verschiedenen ifiis»*» und GesGiu»ask««töffen, Farbstoffes und, gewünaohtenfaXIa, Qnwlgi*r- und/oder Suspeiidiermitteln» sowi^ mit f«rdünmingsmitteln, wie Waaaer, Ithanol* propylenglykol* SlyoeriÄ und verachiedentn ähzilioheh Verbindung en ^ vermischt werden«

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Zur parenteral en Verabreichung können Lösungen der 2-Guanidinoalkyl-l,4-benzodioxane in Sesame oder Erdnussöl oder In wässrigem Propylenglykol oder lf,N-Bimethylformamid verwendet werden, oder man verwendet sterile wässrige lösungen der entsprechenden wasserlöslichen, bereits genannten nicht·toxische Säureaddiditionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren-» Diese wässrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit ausreichenden Mengen an Kochsalz oder Glukose isotonisch gemacht werden. Biese besonderen wässrigen Lösungen eignen sich insbesondere zur intravenösen, intramuskulären und intraperitonealen Injektion· Hierfür werden die verwendeten sterilen wässrigen Medien leicht nach üblichen Verfahren erhalteil· Beispieleweise wird als flüssiges Verdünnungsmittel gewöhnlich destilliertes Wasser verwendet. Das fertige Präparate wird durch ein geeignetes Bakterienfilter, z.B. ein filter aus Sinterglas, Diatomeenerde oder nioht-glatertea Porzellan, gesohiokt. Bevorzugte filter dieser Art sind beispieleweise Bakefeld-Jliter* Ohamberland-Pilter und die aus Aabeet scheiben, und Metall bestehenden Seite-Filter, wobei mit Hilfe einer Saugpuvpa die Flüssigkeit durch die filterkerze in eintn sterilen Behälter geicugt wird. Sa erübrigt sich zu sagen, daaa während der gesamten Herateilung dieser injizierbaren Lösungen die erforderliohon Masanahmen ergriffen werden sollten, die aloheratellen, dass die Bndprodukte unter sterilen Bedingungen erhalten werden.

Di® Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert , die keine Beeohränkung-ea der Erfindung bedeuten sollen. Es wird im Gegenteil daraufhingewiesen, dass verschiedene andere Ausführungsformen, Abänderungen und Äquivalente, die sich für den faohmann von selbst ergeben, von der Erfindung umfasst alnd. In den Beispielen besteht das gleiche Verhältnis zwischen eewichteteilea und Volumenteilen wie zwischen Gramm und Milliliter. Die Pro ζ ent angab en beziehen eich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.

.-.■■' BAD GTUmUAL

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Beispiel 1

3,5 Gewichtsteile 2~AmiÄomethyl-l,4-benzodioxan und 2,78 Gewiehtsteile S-Metliylisothiouroniumaulfat wurden in 20 Volumenteilen Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden am Bückfluss erhitzt. im Ende dieser Zeit wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Termindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in einer minimalen Menge an frischem Wasser gelöst und alt Holzkohle behandelt. Nach filtration erhielt man ein klares Piltrat, aus dem sick beim Stehen bald reine Kristalle von Di-(2-guanidinoaethy 1-1,4-t>enzodioxan)-sulfat mit einem Schmelzpunkt Ton 204 bis 205⁰G abschieden.

Analyset berechnet für ^C2o^H28^I6⁰8^{Sl Ö} *⁶»⁸⁷' H 5,51* S 6,26. gefunden ι 0 46,88} H 5*75* S 6,40.

Beispiel 2

3,2-Gewichtateil· 2-lMinoäthyl-l,4-benzodioxan und 2,5 Gewichte teile S-Methylisothiouroniumeulfat wurden in 10 ml Wasser gelöst und die erhaltene wässrige Lösung wurde Tier Stunden aa Rückfluss erhitzt· lach Abkühlen wurde das fest« Material, das im Verlauf der Umsetzung angefangen hatte, sich abzutrennen, durch Abmischen, XJmkri et aliisation «us wässrigem Xthanol und Umkijrstallisation aus Wasser erhalten· Auf dies· Weise ersielte man Di-^-(2-guanidinoäthyl)-l,4-benaodioxai!/sulfat mit eine« Schmelzpunkt Ton 250 bis 252⁰C*

Analysei berechnet für ^ö22^S32^li6^Ö8^{Sr C} 48,87| H 5*97f I 15t55t

S 5,93 gefunden ι ή 48,62| H 6,02| H 15,51| S 5»73.

Beispiel 3

Eine aus 3,0 Gewichtsteile 2-(3-A»in©propyl)-X#4-b«naodioxeii, 2,2-Gewiohtsteiltn S-Methylieothiouroniumiulfat und 10 Volumenteil en Xthanol susammen mit 10 VoIumenteilen Wasser bestehend« Mischung wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Haohdem man das Gemisch über Hacht_r d.h. 16 Stunden l«ng, bei Rau»temperatur (25⁰G) abgestellt hatte, war dae Produkt auskristalliaiert.

9 0 9 8 4 8/1324 bad Q

Es wurde anschliessend durch Filtration gewonnen, aus wässrigem Äthanol und anachliessend zweimal aus Wasser kristallisiert und man erhielt 1,9 Gerichtet eile eines reinen Di/*2-O-guanidinepropyl)-l,4-benzodloxan/sulfat alt einem Schmelzpunkt von 202 bit 205⁰C (unter Zersetzung).

Analyse! berechnet für O₂₄H₅₆N₆OgSi C 50,7| H 6,38) JT 14,76 gefunden t 0 50,6|H 6,33f I 14»65.

Beispiel 4

9 Gewichtsteile 2-Aiiinomethyl-6,7-diohlor-l,4-benzodioxan und 5,35 Gewichteteile S-Methyllsothiouroniumsulfat in 30 ml wässrigem Äthanol bildeten eine Lösung» die anschliessend 6 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde, lach Abkühlen entfernte man die festen Stoffe» die sieh im Verlauf der Umsetzung abgetrennt hatten, durch Abnutschen und kristallisierte anachliessend das produkt zweimal aus Eisessig und darauf aus Wasser um* Auf diese Weise erhielt man Di(2-guanldinomethyl-6,7~diohlor-l,4-benzodloxan) sulfat mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 283⁰C.

Analyse ι

berechnet für Cg₀H₂₄Ol₄I₆O₈Si 0 36,94tH 3,72* I 12,93t S 4,93t

Öl 21,80. gefunden t 0 36,58| H 3,40$ V 12,99t S 5

Cl 21,52.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 5,0 ffewiohtsteilen 2-Aminomethyl-6(7)-methyl-1,4-benzodloxan und 3,8 Gewichtateilen S-Methylisothiouroniumsulfat in 10 VolumenteilenWasser wurde durch Zugabe τοη Äthanol homogen gemacht und anschlissend 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt· Sie erhaltene Lösung wurde dann unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad eingedampft und der so erhaltene Rückstand durch azeotropβ Destillation mit Toluol getrocknet und anschliessend mit wäeerigem Äthanol extrahiert· Der ätaanollsone Extrakt wurde dann im Vakuum konzentriert und das erhaltene kristalline Material einmal aue Äthanol,

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einmal aus wässrigem Äthanol und dann zweimal aus Wasser umkristaiiieiert. Auf diese Weise erhielt man 1,3 Gewichtateile Di(2-guanidinomethyl«6(7)-methy1-1,4-benzodioxan)sulfat mi t einem Schmelzpunkt von 215 Ws 218⁰C,

Analyse* berechnet für C₂₂H₅₂Ir₆O₈Sr C 48,9Oj H 5,971 * 15,55 gefunden 1 C 48,60» H 6,23| » 15,53.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 15 Gewichts teil en 2-iminomethyl-5(8)-methyl-114-benzQdioxan, 11,6 Gewichtsteilen S-Methylisothiouroniumgulfat, 20,20 ToIumenteilen Wasser und einer zur Homogenisierung der Mischung ausreichenden Menge an Äthanol wurde fünf Stunden auf einem. Dampfbad erhitzt» Dann entfernte man durch azeotropβ Destillation mit Toluol das Wasser aus dem Beaktionagemiseh und kristallisierte den erhaltenen festen Rückstand einmal aus wässrigem Äthanol und anschliessend zweimal aus Wasser· Auf diese Weise erhielt man 3 Gewiohtateile Di(2-guanidinomethyl· 5(8)-methyl-l,4-benzodioxan)sulfat mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 262⁰C (unter Zersetzung).

Analyse}

Berechnet fürt O₂₂H₃₂HgO₈Si C 48,90* H 5»97f H 15,55*

gefunden ä C 48,80» H 5,82} H 15,8.

Beispiel 7

Eine Lösung au ε 3,0 gewicht «teilen 2-Amlnoaethy 1-5^8 )-iaop ropy 1-Ij4-ben*0diaxäß. rma 2,0 aewiahtsteiltö S-MothylieothiQuriuiieulfat in 15 To list eat eil en Wa* β er und genügend itacnoX, um die Mischung Iteaogtii. an aaola«tt, wurde 6 Stunden ara Büokfluae trhitst

«uras dami im Jsuluim. *uf »in«n 3«fipfla*d «ntfea*

und da* e^aXt<s%9 Pr^d.iikt dareh nseotrop« B8s-tlll*U»^ mit Toluol gjrl$«tekü«tk* 3*ϊ.#ϊ&.8ο.%φε« %rfcp/wisyit -$9%*bmmtmll* nasik

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Analyses '

Berechnet für» ^C26^H4o^Ii6⁰8^{Sl ö} 52,301 H 6,76} N 14,08.

gefunden* C 52,50} H 6,62} H 13,78.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus einem Gewichtsteil 2-Aminomethyl-7-chlor-l,4-benzodioxan und 0,7 Gewichtsteilen S-Hethylisothiouroniumaulfat In wässrigem Äthanol wurde 24 Stunden erhitzt. Sas Gemisch wurde anschliessend auf einem Dampfbad im Vakuum eingedampft und duroh azeotrop β Destillation mit Toluol getrocknet. Der erhaltene Syrup wurde dann mit Holzkohle'in Wajser gekocht, filtriert und auf Baumtemperatur abgekühlt· Beim Stehen erhielt man 0,12 Gewicht st eile Si- (2-guanidisomethyl-7-ohlor-l ,4-benzodioxan)-sulfat mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224⁰O,

Analyaet

berechnet fUri 0₂ο^Η26⁰¹2¹6⁰8⁸¹ ° ⁴¹»³⁰* ^H *r51|'öl 12,20} I 14,45 gefunden! C 41,60} H 4,21; Cl 12,04} S 14,42

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 4,6 Gewichteteilen 2-iffiinomethyl-5(8)-msthoxy-1,4-benzodloxan und 3 »24 Gewi eiltet eil ea S-Me thyli so thiouronium-•ulfat in wässrigem Ithfiaol wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt· Da» lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter rermindertem Druck auf einem Dampfbad entfernt und zu dem öligen Bückstand, der sich unter Umständen rerfestlgte, wurde Äthanol gegebtm. Der so erhaltene klebrige feststoff wurde zweimal mit siedendem ithanol gewaschen und dann zweimal aus wässrigem Ithanol und einmal aus Wasser umki/t^i^allisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,18 Gewichtateile Di-(2-guanidinoaathy1-5(8)-aethoxy-l,4-benzodioxan)sulfat mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 283⁰O.

Analyset

Berechnet für ι O₂₂H₅₂IgO₁₀Si 0 46*10* H 5,63 i I 14,68,

gefundeni · 0 46_f20| H 5,78} K 14,73. *

909848/1324

Beispiel 10

10,9 Gewiehtsteile 2-Aminomethyl-7Haetho:^-l,4-benzodioxan in 15 Gewichtsteilen Äthanol' wurden 10 Stunden mit 7» 78 Gewichtsteilen S-Metixyliaothiouroniumsulfat in 40 Tolumenteilen Wasser^ auf einem Dampfbad erhitzt. Nachdem die Umsetzung vollendet war» wurde die erhaltene wässrige Lösung mit Holzkohle erhitzt und dann filtriert. Das so erhaltene Piltrat schied beim Abkühlen eine gummiartige Hasse ab, die sich unter Umständen verfestigte. Dieser Feststoff wurde dann sechsmal aus Wasser umkristalllalert und man erhielt 2,32 Gewichtsteile Di-(2-guanidinomethyl-7-methoxy-l,4-benzodioxan)-sulfat mit einem Schmelzpunkt Ton 224 bis 227⁰C

Analyse!

Berechnet fürt ^c ₂2^H32^li6⁰lo^Sl 0 46,10| H-5_f63f I 14#68*' gefunden« C 45_t90| H 5,40t N 14,53.

Beispiel 11

9 Gewiohteteile 2-Hydrazinomethyl-l,4-benzodioxan und 7,0 Gtwichtsteile S-Methylisothiouroniumsulfat wurden zusammen in 25 ml Wasser 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Haohdem die Umsetzung vollständig war, schied sich aus dem Heaktionegemiach ein öl ab, wenn man es bei Baumtemperatur (25⁰C) abstellte. Dieses öl kristallisierte unter Umstünden und man erhielt nach mehrmaliger Ufflkrl st alii sation aus Wasser Di-(2-guanidinoaadnom«thyll,4-benzodioxan)-0ulfat mit einem Schmelzpunkt Ton 193 bis 195°C.

Analysei ~

Berechnet fürt O₂₀Hj₀I^D₈Oi C 44,27$ H 5,57| M 2O,65l B 5,91. gefunden« 0 44,08| H -5»47.1 Ϊ 20,30| S 5,55.

Beispiel 12

6,6 Gewichtstelle 2-Aminomethyl-l,4~benssodioxan und 9,28 G·- vvichtsteile H,S-Dimethylisothioureniiuuiydrojodidl in 15 ml wäsari* gern Dimethylformamid wurden 6 Stunden auf einem Dampfbad «r~

90984 8/132 4 öc;:S-

hitzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation von dem Reaktionsgemiach entfernt und der Rückstand mit 10 η lfatriumhydroxydlösung basisch gemacht. Hach Extraktion der erhaltenen Mischung mit Chloroform und anschliessender dreimaliger , Extraktion des Chloroformextraktes mit verdünnter Salzsäure erhielt man eine eben angesäuerte wässrige Lösung, die anschliessend durch Zugabe von überschüssigem festen Natriumhydroxyd basisch gemacht wurde. Die basische wässrige Lösung wurde dann mit Chloroform extrahiert und der Extrakt anschlieseend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation von dem erhaltenen Plltrat entfernt und der so erhaltene Rücketand wurde ansohliessend in Methanol gelöst und darauf zu einer Lösung von Überschüssiger JL-Di-(p-toluyl)-D-weinaäure in Methanol gegeben. Das gewünschte Salz fiel bei Zugabe von Diäthyläther aus der Lösung aus und man erhielt nach Umkri st alii sation aus absolutem Äthanol Di-/2-(3Hnethylguanidino)-methyl-l_f4-benzodioxa2i/-l-di(ptoluyl)-D-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160⁰C (unter Zersetzung).

Analyse!

Berechnet füri Cj₁Hj3¹J⁰X₀ ^{1 c} 6l#28| H 5»47| H 6,9?. gefundeni 0 61_t51f H 5#56| I 6,93*

Beispiel 13

3,33 Gewichtsteile 2-AminoMethyl-l,4-bensodioxan und 4,92 Gewicht et eil β »_tI*_vS-Tilmethylieothiouri»iiiueliydlroiodld in 10 al wässrigen Dimethylformamid wurden «uaammen 6 Stunden auf eine» Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wurd· dann durch Destillation aus dem Eeaktionsgemiach entfernt und das «le Rückstand erhaltene Ul mit 10 η Natriumhydroxydlösung basisch geeaoht. Die erhaltene wässrige Lösung wurde dann mit Diäthyläther extrahiert undfder so erhaltene X tierextrakt wurde an senilessend über wasserfreiem MagnesiumBUlfat getrocknet. Hadh Entfernung des Trocknungsalttöle durch Filtration und des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man einen Rücketand, der ftnechlieseend in Methanol gelöst und au einer Lösung von üb er schlissiger 1.-Di-(ptoluyl)-D-weinsäure im gleichen lösungsmittel gegeben wurde. Das

9 098 48/1324

bildende Salz wurde duroh Fällung mit Iftäthyläther gewonnen und τοπ der Mischung abfiltriert· Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Methanol erhielt man Di-/lT-methyl-2-(3-fflethylguaiiidino)Haethyl-l_>4-ben*©dioxa%?^p--l-di-(p-toiuyl)'-3)-tartrat mit einem Schmelzpunkt Ton 146⁰C (unter Zersetzung).

Analyses - *

Bereohnet fUrt O₃₂H₃₅I₅O₁₀I 0 61,83t H 5_f68|. I 6*76. gefunden! C 62,05| H 5,56} I 6,91.

Beispiel 14

5*37 Gewichteteile 2-(I-Methyl)-«ri.nomethyl--l_f4-b6nzodioxan und 4» 18 Gewi oh t st eil β 8-MethylisotMouroniumsulfat in 20 ml wässrigem Äthanol wurden zusammen 48 Stunden am Biiokfluss erhitet· Sas Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Bückatand wurde aus Äthanol und dann aus Wasser kristallisiert« Auf diese Weise erhielt man I)i-/2-(l-methylguanidino)-methyl-l_t4-benj5odioxan/-»uifat mit einem Schmel«punkt τοη 271 bis 272⁰C (unter Zersetsung)·

Aaalysei

füri %₂ ^E32H⁰B^St ° ⁴⁸*⁸7» ^{H 5}>97| M 15,55f S 5,93. gefundenf 0 49.5Oi H 5,86/ ¥ 15,22; S 5,67.

4,15 fiawieiita-ieiie 2-iad.noaetiyi~l_t4»*taccdiexan und 6,1 0t-

in

25 ml mk&* Ιΐώβϋβΐ wenden iu«iam«n $ Stusdtn wm'.BitekfliM* erhl tat. Ba* HUunf sad tt el wurde dann duaroh JD«atili»tion unter "ämiok »atf »rut und da· al· lüokatand tr&«lt«n· Ul

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3 09 848/1324 ^^^^

l-Di-(p-toluyx)~B-wein3äure in Äthanol gegeben. Beim Stehen fiel "bald ein fester Stoff aus, der ab filtriert und anschliesssad zweimal aus Äthanol umkristallisiert wurde· Auf diese Weise erhielt man reines ri-/2-ii,N'-äthylenguanidinoiJiethyl)-.l,4-benzodioxan/-jL-di-(p-tolTayl)-I)-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 176 toia 177⁰C (unter Zersetzung).

Analyseι

Berechnet fürt 03^33⁸J⁰Io^{1 ö 62}»⁰⁵' ^{H 5}'³⁷? * ⁶»?⁸· gefundeüs 0 6l_t78| H 5_s2Si S 6,86.

Beispiel 16 ·

10 Gewichteteile M-(2~guanidinomethyl4l»4-benzodioxan)-sulfat in 50 Gewi oh t »teil en Wasser werden mit 0,1 η Hatriumhydroxydlßaung neutralisiert· Durch »einmalige Extraktion der erhaltenen wässrigen Irösuag mit Methylenofelorid, anschliaasende Abtrennung der organischen Schicht mmd deren Konzentrierung unter Vermindertem Brück erhält man 2->@uenidinomethyl-l₉4-benzodioxan als freie Base·

In ähnlicher Wels· .wi?ä mm j edm der in den Beispielen 2 bis 15 angeführten 2~Gi ivii.diuealkyl-l,4-benzo<iioxaneal2e die entspreohend« fr«I* "Bmsm ts4i<ßlten_f. "wtan das Salz der gleichen ' Dtasetsuog unterwsfff tu wird*

^a*p Terfahrensweise der vorstehenden Beispiele werden &&£■ geeigneten AusgangsTerbindung der Poraeli

die folgenden 2-Guanidinoalkyl~l,4-benBodioiane hergestelltI

909840/1324

si. ■ if -JL si s£ si

5(8)~Br H CH₂ H-C₃H₇ H H

H 6(7Mr C₂H₄ISH H H CH₃

6-Br 7-Br C₃H₆ CH₃ H IsO-C₃H₇

H H C₂H₄ C₂H₅ -CH₂-CH₂-

5(S)-C₂H₅ H GH₂ IsO-C₃H₇ H ⁰P³S

H 6O)-C₃H₇ C₂H₄ GH₃ H CH₃

6-CH₃ 7-CH₃ C₃H₆ H H H-C₃H₇

H H CH₂HH U-C₃H₇ CH₃ CH₃

5 (8 J-OC₃H₇ H CH₂ CH₃ C₂H₅

H 6(7J-OC₂H₅ C₂H₄ C₂H₅ -CH₂-CH₂-

6-OCH₃ 7-OCH₃ C₃H₆ n-C₃H_? HH

5(8l-Cl 6 U)-QCH₃ C₂H₄IIH H H CH₃

5(S)-C₂H₅ 6(7)-Br CHg-. ^3 ^{H H}

Beispiel IS

Die nicht- toxisch en Hydrohalogenid-Säureadditionasalie jeder der in den vorstehenden Beispielen 16 und 17 genannten 2-Guanidinoalkyl-1,4-benzodioxan-Basen, wie die Hydrochloride, Hydrochromide und Hydro jjodid/e, werden hergestellt, indem man die. entsprechende organische Base zunächst in abs· Xther löst und dann den entsprechenden gasförmigen Halogenwasserstoff in die Eeaktionslösung einleitet, bis im Hinblick auf das Gas die Sättigung der Lösung vollständig ist, worauf das gewünschte Salz aus der Lösung ausfällt· Bas so erhaltene kristalline Produkt wird dann aus Aceton-Xther umkri atalliai ert und man erhält das reine Hydrohalogenid. Wenn man beispielsweise 1,0 g 2-Guanidinomethyl-l,4-benzodioxan in wasserfreiem Diäthyläther löst und ansehliessend trocknen, gasförmigen Chlorwasserstoff in diese Lösung einleitet, bis diese Lösung mit dem Gas gesättigt ist, erhält man einen kristallinen niederschlag von 2-Guanidinoaethyl-1,4-benzodioxan-hydrochlorid·

Beispiel 19

Die Nitrate, Sulfate oder Bisulfate (die bisher nicht genannt wurden), Phosphate oder sauren Phosphate, Acetate, iactate Ziträte oder sauren Zitrate, Tartrate oder Bitartrate, Oxalate,

90984 8/1324 bad

-■20 -

Succinate, Maleate, Glukonate, Saccharate, Methansulfοnate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate der in ■den Beispielen 16 und 17 genannten 2-ßuanidinoalkyl-l»4-benzpdioxan-Basen werden hergestellt indem man getrennt in einer geeigneten Menge Äthanol jeweils eine molare Menge der entsprechenden Säure und der geeigneten organischen Base löst und die beiden Lösungen dann mischt, worauf man zu der erhaltenen Reaktionslösung Diäthyläther gibt, um die Ausfällung des gewünaci ten Säureadditionssalzes zu bewirken. Wenn man beispielsweise äquimolare Mengen von 2-(3-Methylguanidlno)-methyl~l,4-'benzodioxan und konzentrierter Schwefelsäure nach dieser Verfahrensweise umsetzt, erhält man als Produkt Di-/2-(3*-niethylguanidino)~ methyl-l^-benzodioxan/^sulfat. In äknlicher Weise wird jedes der anderen Salze hergestellt.

Beispiel 20

Eine Iiösung Ton 3,8 g (0,08 Mol) ^atriumhydrid (SO&ge Dispersion in öl) in t-Butanol (über Natrium getrocknet) wurde Bit 8,1 g (0,085 Mol) Cruanidinohydro Ohio rid behandelt, die mit eifiäal zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten auf einem Dampfbad unter Rühren am Rückfluss erhitzt» heiss filtriert und zu ein^r am Rückfluss erhitzten Lösung von 13 g (0,04· Mol) 2~(p-!Eoluolsulfonyloxy)-methyl-l_f4-beiizodioxan in 30 ml t-Butanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 7 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, worauf es unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Nach dreimaliger Extraktion dee Rückstandes mit 25 ml heissem Wasser und anschliessender Abkühlung der Extrakte erhielt man 9,4 β 2-ftuanldinoaethyl-l,4-benzodioxan als p-Toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 175⁰C. !fach mehrmaliger Umkri at alii sation aus Waeier Oder Xthanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 173 bie 180⁰C (analytische Probe).

Beispiel 21

Die nach dem vorangehenden Beispiel ausgeführte Verfahrensweise wird unter Verwendung von entsprechenden Salzen anderer 2-Hydroxyalkyl-l»4-dioxane, die in ihrem Aufbau den in den Beispielen

909848/.132.4 - - bad

2 bis 15 und 17 Terwendatett 2-lminoalkyl-l,4*benaodioi:a2ieai entsprochen, anstelle des p-Toluolsulfonats von 2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan ale Ausgangsmaterial wiederholt*

Beispiel 22 .

2,2 g 2-Aminomethyl-l,4~benzodioxan-sulfat und 0,32 g Cyanamid (SO^iger Überschuss) wurden sorgfältig vermischt und dann in ein Ölbad bei 1OQ⁰G eingetaucht· Die Temperatur wurde im ver~ lauf von 20 Minuten nach und nach auf 14O⁰C erhöht und ansohliessend eine Stunde bei diejper Temperatur gehalten. Das beim Kühlen der Realetionsmischung erhaltene glasige feste Material wurde dann gesammelt und ansohliäsend aus Wasser kristallisiert, wobei man in 13#iger Ausbeute 2-<ftianidinomethyl-l,4-benzodioxan als Sulfat erhielt.

Beispiel 23

Die Verfahrensweise des vorangehenden Beispiele wird unter Verwendung von anderen entsprechenden Salzen der geeigneten organischen Basen, die in den Beispielen 2 bis 11, 14 und 17 als Auegangsmaterial Verwendet wurden, anstelle von 2-Aainoaethyl-1,4-benBodioxan-sulfat als Ausgangsmaterial wiederholt.

Beispiel 24·

3»9 β 2-AeineMethyl-l,4-^enio4ioxaA und 5 g 3, S-Ittmethyl-lguani dinepyrasoleulfat (!Obiger Überschuss) wurden la 15 »1 Waeser 17 Stunden auf tinea Dampfbad erhitzt. lach Abkühlen der homogenen HeaktionsMischung trennte sieh bald eine ölige Sohl oh t «fr» Diese ölige Bgiiicht, dl» nicht kristallisiert·, wurde alt 100 »Ι fässer verdünnt* mit Diäthyläther extrahiert und die erhaltene wässrige Sohioht wurde »nachlieeeen* auf ein kleines To Ium en eingeengt * worauf nach !!eisbildung 2-oiianidinoaethyl-

in 54^i««r Ausbeute al« Sulfat kristallisierte«

Das eben verwendete 3»5-Dia«tiiyl-l-gu&aidinopyrae»l-iialf&t wurde in 955<ig9r lusfeeut* aus de« entdpreohdndtn Hitrat erhalten* das wiedeitut h«rg$3tel,li wurde, Ini^i u&u. 4Θ g Aotijlaöeton «it 54,8 g Asinoffuaiiidisnitrat t& €0 al 2Ö$lg*m wässrigen Ithanol 3 Itundön m lüokflueö esiiitate, Bas Seaia^li wurde s&dann

bad

kühlt und filtriert, worauf man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt Ton 167 bis 171⁰C in 83#Lger Ausbeute erhielt.

Beispiel 25

Die Verfahrensweise des Torangehenden Beispiels wird unter Verwendung von anderen geeigneten organischen Basen, die in den Beispielen 2 bie 11 und 14 und 17 als Ausgangsmaterial Terwendet wurden, anstelle Ton 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan als Ausgangsmaterial wiederholt·

Beispiel 26

6 Gewichtsteile 2~Arainomethyl-l,4-benzodioxan und 3 Gewichtsteile Iao thioharnstoff werden in 50 Volumenteilen Wasser 6 Stunden am Bückfluss erhitzt· Das wässrige Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter Termindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und die freie Base anschllessend aus dem als Rückstand entstandenen Konzentrat mit Methylenohlorid extrahiert. Haoh Eindampfen des Methylenohloridextraktea erhält man 2-Guanidinomethyl-l,4-benzodioxan.

Beispiel 27

Die Verfahrenawei·β dea Torangehenden Beispiele wird unter Verwendung Ton anderen geeigneten organischen Basen, die in den Beispielen 2 bie U, 14 und 17 als Auegangematerial verwendet worden, an stall β τοη 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan als Ausgangsmaterial wiederholt.

Bei spiel 28

10 gewiohtsteile 2~Aminomethyl-l,4-benzodioxan und 6 Gewi entstelle Cyanogenbromid werden zusammen in 8o Volumenteilen Wasser

7 Stunden am Hückfluas erhitzt. Dann wird das öemisoh mit etwa 10 Gewicht steil en Hethylamin-hydro Chlorid Tersetzt und weitere Tier Stunden erhitzt, !fach Entfernung des wässrigen Lösungsmittels durch Eindampfen unter Termindertem Druck und Umkri st alii sation des Rückstandes aus abs* Äthanol erhält man 2-(3-Methylguanidino)-meth.yl-l,4-bansodioxah.

909-848/13-24 ^BAD

Beispiel 29

Die Verf. ahrensw ige les vo rang eh. en-1 en Beispiels wird wiederholt, wobei anstelle von Methylamlnliydrochlorid andere Amine verwendet werden. Beispielsweise wurden Äthylamin, Iaopropylamin, n-Propylamin und n-Butylamin als andere Amine verwendet. In jedem fall erhielt man die entsprechende 2-(3-Alkylguanidino)« methyl-1,4-benzodioxan-V :rbindung als Produkt»

Beispiel 30

10 (jewichtsteile i,4-Benzodioxan-2-methyl-carboxyaldehyd und 4» 4 Gewichtsteile Guanidin werden zusammen in 100 Volumenteilen Äthanol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das wässrige Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen unter verminderte» Druck aus dem Gemisch entfernt und der Rückstandeinmal aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrazon wird anschliessend katalytisch reduziert, wobei Wasserstoff und ein paladiumkatalysator verwendet wird, und man erhält 2-(2-Guanidinoäthyl)-l,4-benzodioxan.

Beispiel 31

Die Verfahrensweise des vorangehenden Beispiel» wird unter Verwendung anderer Ausgangsstoffe, wie H-Methyiguanidin·, 1,1'-Dimethylguanidin, fif-Isopropylguanidin, und H,H*-Diäthylguanidin, anstelle von Guanidin wiederholt, wobei man die entsprechenden 2-/2-(3-Alkylguanidino)-äthyl/-l,4-benzodioxaa- und Ϊ-Alkyl-2-/2« ( 3-alkylguani dino )~äthyl/-l, 4-benzo dioxaa-Verbindungen erhält.

Beispiel 32

Ein Gemisch aus 5 Gewicht et eil en 2-Aminomethyl-3-jae1ih.y 1-1,4-* benzodioxan (hergestellt nach dem von Koo u· Mitarb, im Journal of Chemistry and Industry (1958), S. 832 bβechriebenen Verfahren) in 5 Volumenteilen Xthanol und 3,9 Gewichteteilen. S-Methylisothiouroniumsulfat in 20 Volumenteilen Wasser wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das

909848/1324 bad original

dins al ζ bald aus der Lösung aus. Es wurde anschli essend auf einer Kutsche gesammelt, und nach sechsmaliger Umkristallisation aus Wasser erhielt man 0,6 Gewichtsteile reines Di-(2- · Guanidinomethyl-3-methyl-l,4-benzodioxan)-sulfat.

. Analyse!

Berechnet fürt C₂₂H₃₂F₆O₈St C 48,86| H 5,93| N 15,56. Gefunden ι ' C 48,67* H 6,04| N 15,80.

Beispiel 33

2~Gruanidinomethyl-3-methyl-l_f 4-benzodioian erhält man, indem man das naoh Beispiel 32 hergestellte Sulfat« der Verfahrensweise von Beispiel 16 unterwirft.

Beispiel 34

2-Guanidinomethyl-3-methyl-l,4--l>9nzodioxan erhält man ale p-Toluolsulfonat, indem man die Verfahrensweise τοη Beispiel 20 anwendet, dabei jedoch 2-(p-Toluolsulfonyloxy)-methyl-3-methyl-l,4-benzodioxan anateile Ton 2-(p-Toluolsulfonyloiy)-methyl-l,4-benzodioxan als Ausgangematerial verwendet.

SAD ORIGSNAL

909848/1324

Claims

PATEN .Γ AUSBRÜCHE

1* Verfahren zur Heratellung von Verbindungen der allgemeinen Formell

CH, oder H

12
in der R und R Jeweils ein .Wasserstoff-» Chlor-, Brom- oder Jodatoia, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, R und R jeweils ^e*ⁿ Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe, R und R entweder jeweils ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Acylgruppe oder zusammen mit den Stickstoff atomen, an die sie gebunden sind , einen hetero zyklischen Ring und X die 'Gruppe (-CH₂- )_n, -CH₂HH- oder -CH₂-CH₂-HH- darstellan, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen formell

R¹-R²·

CH- oder H X-Z

■ l· 2 "5

in der R , R » R"^ und X die vorstehende Bedeutung haben, Z die Gruppe -HHR*, -OSQgR' oder -CHO bedeutet, wobei R* die vorstehe» de Bedeutung hat und R' einen organischen Rest darstellt, und

X die Gruppe (-0H₂-)_Ä bedeutet, wenn Z die Gruppe -OSOgR oder X die Gruppe M^"^n-I ^li>edeu"^fee*i wenn Z die Gruppe -CHO ist, oder ein Säureadditionssalz der Verbindung II, wenn diese Verbindung eine baaisohe Verbindung ist,

al mit einer Verbindung der Formel

BAD ORtGlNAL 90984 8/1324

R⁵H «C - KHR⁶

in der Y die Gruppe -S-R⁸,

-N

H=G-R¹⁰

oder -NHCN bedeutet, wann Z die Gruppe -UHR* ist, wobei R⁸ eine niedere Alkylgruppe und E⁷ und B jeweils ein Wass-rstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder in der Y die Gruppe NHR* darstellt, wenn Z die Gruppe -OSOgR iat, oder in der Y eine NH^-Gruppe bedeutet, wenn Z eine Aldehydgruppe darstellt, oder einem Säureadditionssalz der Verbindung III umsetzt, und gegebenenfalls, wenn Z eine Aldehydgruppe bedeutet, anschliesj-end das als Zwischenprodukt entstandene Hydrazon isduziert, wobei die Verbindung der Formel II eine freie Base darstellt, wenn die Verbindung der Formel III ein Salz und Z keine Aldehydgruppe ist, und die Verbindung der Formel III eine freie Baee bedeutet, wenn die Verbindung der Formel II ein Salz ist, oder

b) alt einer Verbindung der Formel HCY¹ umsetzt, in der Y¹ ein Bromatom oder die Gruppe HHR darstellt, und ansohliessend, wenn Y ein Bromatom darstellt, das erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel R HH₀ oder diessen Säureadditionssalz umsetzt, worin

6 ■

R die vorstehende Bedeutung hat, wobei die Verbindung II, in der Z die Gruppe -OSOgB darstellt, gegebenenfalls zunächst durch Behandlung mit HHR oder Phthalimid und Wasser oder

durch Behandlung mit HHgR oder Phthalimid und Wasser oder mit einem Metallazid unter nachfolgender Reduktion des erhaltenen organischen Azide, in die entsprechenden Verbindung, in der Z die Gruppe -NHR* darstellt, umgewandelt wird, und gegebenenfalls das Salz der Verbindung I mit einer Base behandelt, um die freie Base der Verbindung I zu erhalten, oder, wenn die Verbindung I in Form de-r freien Base vorliegt, diese Verbindung mit einer Säure behandelt, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.

BAD ORIGiMAL 909848/1324

2* Verfahren naeii Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Z die Gruppe -NHH* darstellt, mit einem S-Alkylisothiouroniumsalζ umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das3 man die Umsetzung in einem inerten polaren Lösungsmittel bei einer Semperatur Ton etwa 20 bis 150⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 οder 3,dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III S-Methylisothiouroniumsulfat verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

man eine Verbindung der Formel II, in der Z die Gruppe -OSOgR' darstellt, mit einem Guanidinsalz umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass

man 2-p-Toluolsulfonyloxymethyl-l,4-benzodioxan mit einem HydrochloridsalB von Guanidin umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erhitzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Katriumhydrld verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das» man 2-Aminoaethyl-l,4-benzodiozan-sulfat mit Cyanamid umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass man 2-Aminomethyl-l,4-benzodioxan mit 3,5 Dimethyl-l-guanldlnopyrazolsulfat umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aeinoaiethyl-l,4-benzodioxan »it Oyanogenbromid ums et st und das erhaltene Produkt mit Iffethylaminhydroehlorid zur Umsetzung bringt. ■ ■

90 98 4 8/13 2Λ

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,4 Benzodioxan-2-methylcarboxyaldehyd mit Guanidin umsetzt und das erhaltene Hydrazon anschliessend reduziert.

13. Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Bildung der Säureadditionssalze solche Säuren rerwendet, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten.

Für Pfizer Corporation

Jetts, Brüssel 9, Belgien Rue Leon Theodor 102

AU-

Rechtsanwalt

BAD