DE2326578A1 - Neue derivate des 6-methyl-2h-pyran2,4(3h)-dions und verfahren zur herstellung dieser derivate - Google Patents

Neue derivate des 6-methyl-2h-pyran2,4(3h)-dions und verfahren zur herstellung dieser derivate

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Description

Herne, 8000 Mönchen 40,
FrelllgrathstraBe 19 mi i.nuD.u. ' tlsenicner Straße 17
Pat.-Anw. Horrmann-Trenlepohl Dinl -Ph VC FfJlIPrfi Rptvlpr Fcnspre«*er: 36 3011
Fernsprecher: 51013 . ·#ιρι· rnjo. «-«««·« Ββι*ΙΒΙ 363012
51014 Dipl.-lng. W. Herrmann-Trentepohl ^3013
Telegrammanschrift: Telegrammanschrift:
'Bahrpatente Herne PATENTANWÄLTE Babetzpat München
Telex 08229 853 . Telex 5215360
Γ* Τ . Bankkonten:
Bayerische Vereinsbank München 952 · Dresdner Bank AG Herne 7-520 499 Postscheckkonto Dortmund 558 68-467
Ref.: MO 4195 Dr.La/hrj
in der Antwort bitte angeben
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München Abholfach 3
ZAIDAN HOJIN BISEIBUTSü KAGAKU KENKYU KAI
No. 14-23, 3-chome, Kamiosaki, Shinagawa-ku, Tokyo (Japan)
Neue Derivate des 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dions und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate
Die Erfindung betrifft 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate und insbesondere S-Hydrocinnamoyl-ö-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate als neue Verbindungen, die als blutdruckerniedrigende Mittel Verwendung finden (hypotensive agent). Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivaten und insbesondere von 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivaten.
309849/1255 "2 "
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neuartige, biologisch aktive und den Blutdruck reduzierende Mittel herauszufinden und einfache und wirksame Verfahren zur deren Herstellung zu entwickeln.
Es ist bekannt, daß 3-Hydrocinnamoyl-6~methyl-2H-pyran-2,4 (3H)-dion eine schwache antibakterielle und Pilzbefall verhindernde Wirkung besitzt. Die 3-(3t4-Dimethoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionverbindung ist bekannt. Neuerdings konnte festgestellt werden, daß diese zwei bekannten Verbindungen ebenfalls eine den Blutdruck erniedrigende Wirkung bei Menschen besitzen. Durch die Untersuchungen sollten neue Verbindungen herausgefunden werden, die in geringerem oder stärkerem Maße die Wirkungen der oben angeführten Verbindungen besaßen. Im Rahmen dieser Untersuchungen konnten neue Derivate des 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dions der folgenden allgemeinen Formel synthetisiert werden: ■ '
(D
Darin bedeutet Ar eine aromatische oder eine heterocyclische Gruppe wie beispielsweise eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Furylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Thienylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Pyrrolylgruppe, eine
309849/1255 " 3 "
.5 • 3 -
substituierte oder nicht substituierte Naphthylgruppe und eine substituierte oder nicht substituierte Phenyläthylgruppe, wobei die substituierte Phenylgruppe- keine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe ist.
Die neuartigen 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (YJ sind nicht nur ausgezeichnete, den Blutdruck erniedrigende Mittel, sie besitzen auch eine niedrige Toxizität und eine starke biochemische Aktivität und inhibieren die Wirkungen der Tyrosinhydroxylase und der Dopamin-ß-Hydroxylase. Sie inhibieren ebenfalls die Biosynthese von Norepinephrin.
Die Erfindung betrifft daher neuartige 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate der allgemeinen Formel
0 Il
C-CH2-CH2-Ar
worin Ar eine aromatische oder heterocyclische Gruppe ist wie beispielsweise eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Furylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Thienylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Pyrrolylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Naphthylgruppe und eine substituierte oder nicht substituierte Phenyläthylgruppe, mit Ausnahme, daß die substituierte Phenylgruppe keine
- 4 -3Ό9 8Ά9/12Β6
3»4-Dimethoxyphenylgruppe ist. Geeignete Beispiele von aromatischen oder heterocyclischen Gruppen (Ar) sind folgende Verbindungen: 2-Chlorophenyl-, 3-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-, 2-Bromophenyl-, 3-Bromophenyl-> 4-Bromophenyl·» 2-Fluorophenyl- , 3-Fluorophenyl-, 4-Fluorophenyl-> 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl-> A-Hydroxyphenyl-j 2-Cyanophenyl-> 3-Cyanophenyl-> 4-Cyanophenyl-j 3-Trifluoromethyl-j 4-Trifluoromethyl-i 2-Methylphenyl-i 3- Methylphenyl-j 4-Methylphenyl-> 2-Äthylphenyl-> 3-Äthylphenyl-> 4-Äthylphenyl^ 4~Isopropylphenyl·; 2-Methoxyphenyl-> 3~Methoxyphenyl-» 4-Methoxyphenyl·) 2-Äthoxyphenyl-i 3-Äthoxyphenyl-j 4-Äthoxyphenylrj 4-Carbamoylphenyl-j 4-Dimethylaminophenyl·^ 4-Äthoxycarbony!phenyl··, 3,4-Dichlorophenyl-, 2,4- Dichlorophenyl-j 2,6-Dichlorophenyl-j 2, 4-Dihydroxyphenyl··, 2,5-Dihydroxyphenyl-, 3-Äthyl-4-hydroxyphenyl-^ 2-Hydroxy-3-methoxyphenylT 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl-i 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl-j 2-Hydroxy-3-athoxyphenyli 2,3-Dimethoxyphenyl-> 2,4-Dimethoxyphenyl-i 2-Hydröxy-4-methoxycarbonylphenyl-> 314-Dihydroxyphenyl-y 3,4-Methylendioxyphenyl·^ 3,5-Dichlorophenyl-> 2,4, e-Trimethylphenyl·^ 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl··, ΡυΓ3η-2^1-> 5-Methylfuran-2-yl·-; Thien-2-yl-> Pyrrol-2-yl-;: <K"-Naphthyl- und ß-Hydroxy-A-naphthyl-und Phenyläthylgruppen,
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate der folgenden allgemeinen Formel
Jl ι : .
-^ V- C-CH2-CH2-Ar' 0
30 9 1 'ί/ ι 2 55 - " 5 " 30984&/,1255
worin Ar' eine monosubstituierte oder di-substituierte Phenylgruppe der Formel
worin R^ und Rp gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe(-CONHp)* eine substituierte Aminogruppe(-NR1R") und eine Aikoxycarbonylgruppe (-CO-OR1) bedeuten," worin R1 und R" gleich oder unterschiedlich sein können und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten können mit der Ausnahme, daß R^ undR^ keine Wasserstoffatome sind . und—zur gleichen Zeit 3,4-Dime.tlioxygriD.ppeno'R^ und Rp können zusammen auch eine Alkylenäioxykette (-0-RM'-0-=) bilden, worinrRIM- eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Ar' kann auch eine trisubstituierte Phenylgruppe der folgenden Formel sein,
worin R,, R^, und R5 gleich oder unterschiedlich sein können und ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe-s -eine niedere Alkyl-
12Si
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Ar' kann auch eine </\-Naphthylgruppe, eine ß^Hydroxy-^v-naphthylgrupp^e ■ oder eine Phenyläthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe wie eine Furylgruppe, eine Methylfurylgruppe, eine Thienylgruppe und eine Pyrrolylgruppe sein. "
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform de.r Erfindung betrifft 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl~2H-pyran-2,4-(3H)-dionderivate der folgenden allgemeinen Formel .,
11 9' Tf
worin R. und Rp gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe(-CONHp), eine substituierte Aminogruppe (-NR1R") und eine Alkoxycarbonylgruppe(-CO-OR·) bedeuten können, worin R1 und R" gleich oder unterschiedlich sein können und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Ausnahme, daß R^ und Rp jeweils keine Wasserstoffatome zur gleichen Zeit und keine 3,4-Dimethoxygruppeia sind. R,. und Rg können zusammen eine Alkylendioxykette(0-R"'-Q-) sein, worin R1" eine niedere
309849/1255
Alkylengruppe .Mt 1 · "bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Methylen-· oder eine 1,1-Äthylengruppe sein kann (XiHCH,).
Als besonders wirksame den. Blutdruck erniedrigende Mittel haben sich folgende nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen erwiesen:
1. 3-(4-Methoxyhydrocinnamoyl)~6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
2 β 3-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-6~methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
3o 3-(3-Hydroxyhydrocinnainoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
4« 3-(4-Hydroxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)~dion.
5 β 3-(3,4-Dichlorohydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion
6c 3-(4-Chlorohydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
7. 3- (3} 4-Methylendioxyhydrocinnamoyl) -6■=-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion*
8. 3-{3-Chlorohydrocinnamoyl)-6-methyl~2H-pyran-2 9 4(3H)-dion.'
9. 3-(5-Phenylvaleryl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
10. 3-(3-Hydroxy-4-methoxyhydrocinnamoyl)r6-methyl-2Hrpyran-2,4(3H)-dion.
11„ 3-(2,4-bichlorohydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion, . ,
12. 3-(4-Methylhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion. 13«. 3-/3-(2-Furyl)propanoyl7-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
14. 3- ( 4-Methoxycarbonylhydrocinnamoyl) -6-methyl-2H-pyran~ 2,4(3H)-dion. ....
3099 ^/1:2Ί55 309B49/1255.
In der Gegenwart eines Metallkations Mn+ kann die Verbindung nach der Formel£ljein Salz der folgenden Formel bilden
Darin bedeutet Mn+ ein pharmazeutisch geeignetes Metallkation mit der Fertigkeit η wie beispielsweise ein einwertiges Kation wie Alkalimetallkationen oder ein zweiwertiges Kation wie beispielsweise ein Erdalkalimetallkation. Alkalikationen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliumkationen und Erdalkalikationen sind beispielsweise Kalzium- oder Magnesiumkationen. Ar hat die gleiche Bedeutung wie oben angegeben. Zusammen mit einem Metallkation Mn+ bildet die Verbindung nach der Formel/Ib^ ein Salz der folgenden Formel:
CH
O"
7 V)-C-
3 0 9 :J 0 Ί 2 5 5
worin Mn+ ein pharmazeutische geeignetes Metallkation der Wertigkeit η bedeutet wie beispielsweise ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetallkation. R^ und Rg haben die gleiche Bedeutung wie oben angegeben.
Die neuen 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate der allgemeinen Formel jjf| und insbesondere die neuartigen Derivate des 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2s4(3H)-dions der Formel [lä| können in einfacher Weise nach dem folgenden erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. /
Das Verfahren nach der Erfindung wird in zwei Stufen durchgeführt. Zunächst werden 3-Acetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion £ll]und ein substituiertes oder nicht.substituiertes Aldehyd der Formel:
Ar-CHO
worin Ar die oben definierte Bedeutung besitzts in üblicher Weise einer Claisen-Schmidtkondensation unterworfen und man erhält ein 3-Cinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)--dion oder ein substituiertes Derivat davon £τ\0 der folgenden Formeis
-C-CH=CH-Ar _
ivj
worin Ar die oben definierte Bedeutung besitzt. Das dabei erhaltene Kondensationsprodukt £lVjwird in üblicher Weise in einer weiteren Verfahrensstufe selektiv hydriert und er-
3ÖS-349/125i r - 10 -
gibt das 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivat der Formel I . Das Verfahren kann mit folgender Gleichling dargestellt werden:
Civ]
2 O112
Ci]
Nach einer zweiten Ausf ührungs form des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion der allgemeinen Formel
^Y /C-CH2-CH0-Ar
3 ^i
- 11 -
309349/1255
hergestellt, worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, indem 3-Acetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion der allgemeinen Formel
und ein Aldehyd der Formel
Ar-CHO CI3C3
einer Claisen-Schmidt-Kondensation in üblicher Weise unterworfen werden und ein 6-Methyl~2H-pyran-2,4(3H)-dionderivat der folgenden Formel gebildet wirds
Das Kondensationsprodukt wird dann in üblicher Weise hydriert.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird das 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivat der Formel
- 12 -
3 0 9 'i ·' q / 1 2 5 5.
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R2
rIb
hergestellts worin R^. und Rp gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatoms ein Halogenatom,, eine Hydroxylgruppe,, eine Cyanogruppe,, eine Tri f luo rmethyl grupp es eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl™ gruppe (-CONH2)J eine substituierte Aminogruppe (»NR'R") und eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR') bedeuten können^ worin R' und R" gleich oder unterschiedlich sein können und eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten* Alternativ können R^ und Rp zusammen eine Kette (-0-R"f-0~) bilden, worin R"8 eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist«, Bei dem Verfahren nach der Erfindung viird das 3-Acetyl-6~methyl-2H-pyran-2S)4(3H)-dion der- Formel fjiljund ein substituiertes Benzaldehyd der Formel
worin R^ und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in üblicher Weise einer Claisen-Schmidt-Kondensation unterworfene Dabei entsteht ein 3-Cinnamoyl~6=methyl~2H»pyran= 294(3H)-dionderivat der folgenden Formeis
30 9 - : -1:55
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Darin haben R,. und Rp die oben angegebene Bedeutung. Anschließend wird das so hergestellte Kondensationsprodukt IVa in üblicher ¥eise selektiv hydriert.
Bei dem Verfahren nach der Erfindung wird in der ersten Stufe ein 3-Acetyl-6-methyl~2H-pyran-2,4(3H)-dion £lljmit einem Aldehyd der allgemeinen Formel jflllj kondensiert oder vorzugsweise iait einem substituierten Benzaldehyd der Formel JlIIa? . Die Kondensation wird in üblicher Weise wie die Claisen-Schraidt-Kondensation durchgeführt. Vorzugsweisewird 1 Mol 3-Aeetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)dion der Formel/lljf umgesetzt mit 0,1 bis 10 Mol des Aldehyds/illjoder des. Aldehyds IHa in der Gegenwart eines Kondensationskatalysators, der eine Base sein kann. Die Kondensationsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, indem die Reagenzien und der Katalysator löslich sind und das gegenüber der Kondensationsreaktion inert ist.
Im Falle, daß sich die aromatischen Aldehyde £xilj oder(lllaj in Form einer Flüssigkeit befinden^ kann ein Überschuß an Aldehyd als Reaktionsmedium oder als Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittels, die das Reaktionsmedium bilden., können folgende Verbindungen verwendet werden% Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat s Äthylenglycolj, Benzol, Toluol, Chloroform,, Methylenchloridp Trichloroäthylen2
- 14 0 3 3 0/1255
1,2-Dichloroäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), JDimethylformamid (DMF) und dgl.. Wird als Kondensationskatalysator eine Base verwendet, dann kann eine der bekannten für die Claisen-Schmidt-Kondensation verwendete Base benutzt werden. Der Katalysator kann ein organisches Amin sein und vorzugsweise ein sekundäres Amin wie beispielsweise Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dgl. und ein primäres Amin wie beispielsv/eise Cyclohexylamin, das leicht eine Schiffsche Base mit einem aromatischen Aldehyd bildet. Der aus einer Base bestehende Katalysator kann in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol je Mol des 3-Acetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dions der Formel £jljfverwendet werden. Die Claisen-Schmi dt -Kondensat ions stufe kann vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 130°C durchgeführt werden. Wird die Kondensationsreaktion bei Temperaturen über 1300C durchgeführt, dann können derartige Kondensationsprodukte entstehen. Die erste Verfahrens stufe gibt im allgemeinen eine hohe Ausbeute des 3-Cinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivats der Formel /J-Vaj » ^as normalerweise ein gelb gefärbtes kristallines Produkt ist.
Die als Ausgangsmaterialien in der ersten Verfahrensstufe des Verfahrens nach der Erfindung verwendeten Aldehyde £lllj oder JlIIaJ können mono-substituierte, di-substituierte oder multi-substituierte aromatische oder heterocyclische Kerne besitzen. Die Aldehyde [llf[ oder ]lllaj können beispielsweise einen o-Hydroxyl-, m-Hydroxyl-, p-Hydroxyl-, o-Methyl-, p-Methyl-, o-Methoxyl-, m-Methoxyl-, p-Methoxyl-, o-Chloro-* m-Chloro-, p-Chloro-, o-Fluoro-, m-Fluoro-, p-Fluoro-9 Acetyloxy-, p-Methoxycarbonyl-, p-Carbamoyl-, p-Cyano-P m-Trifluoromethyl-, p-(Dimethyl) aminosubstituenten oder ähnliche Substituenten in der R1- und R„-Stellung am
303a: 3/1255 - ·? -
aromatischen oder heterocyclischen Ring der Formel [ill] tragen oder auf den Phenylring der Formel|lIIaX Der . · substituierte Benzaldehyd der Formel/lila] kann ebenfalls
BaJI
am Phenylring di-substituiert sein und in iL· und Rp folgende Substituentenpaare tragen? ο-Hydroxyl- und m-Methoxyl; m~Chloro~ und p-Chloro~s m-Hydroxyl- und p-Hydroxyl-j m-Hydroxyl und p-Methoxylo Ebenfalls kann für beide Substituenten R^ und Rp am Phenylring eine Kette (m~O-CHp=p~O) und insbesondere eine 3?4-Methylendioxygruppe vorhanden sein.
Da die Kondensationsprodukte £JYJ öder" [JtVaJ in Form eines Salzes eines ß-Dions und der Base erhalten werden^ ist es wünschenswert9 das Salz mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure zu behandeln 9 um die freie Form der Kondensationsprodukte|jY[oder/iVaJzu erhaltene Die Zwischenkondensationsprodukte£iv| oder/JVaf, die Inder ersten Verfahrensstufe gebildet werden, werden in der zweiten-Verfahrensstufe einer Hydrierung unterworfen9 so daß sie selektiv in die entsprechenden Dihydroderivate der 6-Methyl=2H-»pyran-294(3H)=dions CQoder/ibfumgewandelt werdenο Diese stellen dann die Endprodukte dar« Die Hydrierung in der zweiten Verfahrensstufe wird in üblicher Weise durchgeführt und es werden Hydrierungsverfahren verwendet j die geeignet sind9 die olefinische Doppelbindung in der Seitenkette des 3-Cinnamoyl-6-methyl-2H-pyran=294(3H)-dionderivats |rvJoder£lVaJin eine gesättigte Doppelbindung umzuwandeln« Eine gleichzeitige Hydrierung der ß-Diongruppe und des aromatischen oder heterocyclischen Ringes und insbesondere der Doppelbindung in dem Pyranring des 3~Cinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2s 4(3H)-dionderivats/ivj oderllVaJmuß verhindert werden,, Da bekannt ist, daß die Empfindlichkeit eines aromatischen oder" heterocyclischen Ringes und insbesondere eines
30 9:,· S. / ] 2 55 ~16
Phenylringes gegenüber einer Hydrierung unterschiedlich ist zu der Empfindlichkeit der olefinischen Doppelbindung gegenüber einer Hydrierung, ist es leicht das entsprechende Hydrierungsverfahren und die dazu notwendigen Reaktionsbedingungen herauszufinden, durch die die olefinische Doppelbindung in der Seitenkette vorzugsweise oder selektiv hydriert wird und in eine gesättigte Bindung umgewandelt wird, ohne daß die Doppelbindung des Pyranringes oder des aromatischen oder heterocyclischen Ringes hydriert wird»
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung werden die Zwischenkondensationsprodukte £lVjoderjjVaJ selektiv in das Endprodukt jjfjoder [IbJin der zweiten Verfahrensstufe hydriert, indem das Zwischenkondensationsprodukt jjivjoder das Zwischenkondensationsprodukt[iVaJeiner katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck unterworfen werden in der Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators wie beispielsweise Platin, Palladium, Rhodium, Raneynickel u.dgl. Das Platin, das Palladium und das Rhodium können von einem geeigneten Träger wie beispielsweise Kohlenstoff oder Aluminiumoxid getragen werden. Diese katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einer Lösung der Zwischenkondensationsprodukt e/jEVjoder[IVaj durchgeführt, wobei ein organisches Lösungsmittel wie beispielsweise Äthanol,, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure o«, dgl» verwendet wird. Der Hydrierungskatalysator wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 bis ,10 Gewe-% des Zwischenkondensationsproduktes verwendet. Die katalytische Hydrierung kann fortgesetzt werden, bis ein Moläquivalent Wasserstoff in der Reaktionsmischung absorbiert worden ist. Nach Beendigung der Hydrierung wird die Reaktionsmischung vom Katalysator abgetrennt. Dies geschieht beispielsweise durch Filtration. Dann wird destilliert, um
- 17 -
das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise werden die 6-Methyl-2H-pyran~2 f 4(3H)-dionde rivate /jj οder/ibj in einer .fast Quantitativen Ausbeute erhalten, Diese Produkte können dann mittels Rekristallisation9 Siliciumoxid-Gelchromatographie, 'Aluminiumoxidchromatographie oder andere geeignete Reinigungsmethoden gereinigt werden. Man erhält dabei das Endprodukt in einem sehr reinen Zustand und in einer ausgezeichneten Ausbeute. Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte fij * /?if oäer/ibj eignen sich insbesondere als blutdruckreduzierende Mittel^ da sie eine niedrige Toxizität besitzen und die Wirkung von Tyrosinhydroxylase und Dqpamin-ß-hydroxylase stark inhibieren. Dadurch wird die Biosynthese von Norepinephrih inhibiert.
Im folgenden werden die pharmakologischen Eigenschaften der neuartigen Verbindungen nach der Erfindung beschrieben. Die biologischen Wirkungen und die erhaltenen Inhibitionswerte gegenüber Tyrosihhydroxylase und Dopamin-ß-hydroxylase sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. Die in vitro und in vivo-Untersuchungen wurden entsprechend folgenden Literaturstellen durchgeführt: "J. Antibiot. "23, 514 (1970), Biochem. Pharmacol., 19, 35 (1970) und «J. Am. Chem. Soc.» 93, 1285 (1971). Die 3-(2-Methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionverbindung wurde untersucht, indem sie an Mäuse verabreicht wurde. Man konnte feststellen, daß die LD^Q-Dosis bei 1200 mg/kg bei einer intraperitonealen Injektion lag. Wenn 160 mg/kg, 40 ing/kg und 10 mg/kg der 3-(2-Methoxyhydracinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionverbindung oral oder intraperitoneal an Mäusen über einen Zeitraum über 30 Tage verabreicht wurde, konnten keine toxischen Erscheinungen festgestellt werden mit der Ausnahme, daß der Blutdruck reduziert wurde« Die Wirkungen dieser Verbindung auf Tyrosinhydroxylase und Dopamin-ß-hydroxylase wurden untersucht nach den in den folgenden Literaturstellen angegebenen Methodens "Journal of Antibiotics*1 239 514 (1970) und "Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1970l! ö Bei diesen Untersuchungen .
■3 098 4 9/1255 -18-
•r 18 - . "
wurde der folgende Inhibitionsprozentsatz bei Tyrosinhydroxylase bei folgenden Konzentrationen an 3-(2-Methoxyhydrocinnamoyi)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion festgestellt. 32 % bei 100 mcg/cc, 22 % bei 50 mcg/cc, 18 % bei 25 mcg/cc und 10 % bei 12,5 mcg/cc. Eine 50 %ige Inhibitionskonzentration bezüglich Dopamin-ßhydroxylase wurde bei 0,55 mcg/cc festgestellt.
Die Hydroxylierung von Tyrosin ist eine geschwindigkeitsbegrenzende Stufe bei der Norepinephrinbiosynthese. Dadurch führt die Inhibierung von Tyrosinhydroxylase zu einer Inhibierung der Norepinephrinsynthese in vivo, wodurch wiederum der Blutdruck erniedrigt wird. Eine Injektion einer großen Dosis von 3-(2-Methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion bei Mäusen und Ratten erzeugte kein Schlafen bei den Tieren und es konnte auch keine sedative Wirkung festgestellt werden. Es wird daher angenommen, daß die Bluthirnsperre ein Eindringen dieser Verbindung in die Hirnzellen inhibiert. Eine tägliche Injektion oder eine tägliche orale Verabreichung dieser Verbindung bei Ratten erniedrigte den Blutdruck. Die hypotensive Wirkung kann noch besser deutlich gemacht werden, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen an genetisch hypertensiven Ratten verabreicht wurden wie von Prof. Okamoto, Midical School, University of Kyoto, Japan entwickelt wurde. Wenn 6,25 mg/kg intraperitoneal einer Ratte mit 185 mm Blutdruck und einer anderen Ratte mit 188 mm Blutdruck injiziert wurden dann wurde der Blutdruck auf 115 bis 145 mm bzw. auf 138 bis 166 mm über einen Zeitraum von 1 bis 22 Stunden nach der Injektion reduziert. Wenn 12,5 mg/kg intraperitoneal einer Ratte mit einem Blutdruck von 190 mm injiziert wurden, dann wurde der Blutdruck über einen Zeitraum von 1 bis 22 Stunden nach der Injektion auf 146 bis 162 mm reduziert. Die tägliche orale Verabreichung dieser Verbindung^, 1 mg/kg, 6,25 mg/kg, 12,5 mg/kg und 25 mg/kg) über
309843/1255
einen Zeitraum von 3 Tagen zeigte eine eindeutige Reduzierung des Blutdruckes» Es wurde eine Reduzierung von 20 bis 30 % verursacht die etwa 5 Tage nach der letzten oralen Verabreichung andauerte i
3-(2-Methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2s4(3H)~dion inhibiert Tyrosinhydroxylase und Dopamin-ß*-hydroxylase und reduziert den Blutdruck. Daher verursachte eine Kombination mit anderen blutdruckreduzierenden Mitteln eine noch stärkere Wirkung.
Die neuen Verbindungen nach der allgemeinen Formel JYJ oder ^J oder insbesondere nach der Formel/Ibjals auch die bekannten Verbindungen 3-Hydrocinnamoyl~6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion und 3- ( 3 9 4-Dimethoxyhy drocinnamoyl) -6-meth3'-l--2H-py ran-2 ? 4(3H)-dion können in verschiedenster Weise verabreicht werden so beispielsweise oral, intravenös oder·intrarectal. Die aktiven Verbindungen können in Form, von Pulver, Tabletten^ Pillen, Kapseln, Pellets, Sirup, injizierbaren Lösungen, Suspensionen, Suppositorien oder auch als pulverisierte sterile Mischungen verarbeitet werden, die beispielsweise in einem sterilen Wasser aufgelöst werden kann, und eine sofort verwendbare injizierbare Lösung ergibto In den festen Mischungen können die bekannten pharmazeutisch geeigneten Träger wie beispielsweise. Lactose, Stärke und bekannte Gleitmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat mit den aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung vermischt werden» Für die therapeutische Behandlung von Hyperpiesia bei erwachsenen Menschen hängt die effektive Dosis der neuen Verbindung nach der Erfindung ab von der Art der Verabreichungo Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Dosis von 30 mg/kg bis 1000 mg/kg je Tag zu verabreichen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen im einzelnen erläutert.
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 3-(4-Methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion in zwei Verfahr ens stuf en .
(1) die Herstellung von 3-(4-Methoxycinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(j5H)-dion wurde folgendermassen durchgeführt. Eine Lösung aus 6,5 g Dehydroessigsäure, 5,72 g Anisaldehyd und 1,07 g Piperidin wurden in 50 ml Chloroform aufgelöst und 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das während der Reaktion frei gewordene Wasser wurde kontinuierlich mit wasserfreiem Natriumsulfat entfernt. Nach der Reaktion wurden 100 ml Chloroform zugesetzt und die kombinierte organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wirde unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach der Rekristallisation aus Dioxan · erhielt man 4,76 g 3~(4-Methoxycinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207°C.
Elementaranalyse
gefunden:
berechnet für C^gH,, .O1-J
(2) Die Hydrierung des mittels der Claisen-Schmidt-Kondensation hergestellten 3-(4-Methoxycinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4( 3H) dions wurde in folgender Weise durchgeführt? 0,796 g dieser Verbindung wurden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die
C (90 H (90
67 ,19 5,15
67 ,12 4,93
3098 49/12SS
- 21 -
2/ 2328578
Hydrierung wurde in Gegenwart von 091 g einer 5 %igen Platin-Aktivkohlemischung bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck durchgeführt.
Ein Moläquivalent Wasserstoff wurde in 6 Stunden absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels erhielt man gelbe Kristalle. Die Kristalle' wurden zwecks Reinigung einer Siliziumoxid-Gelchromatographie unterworfen und man erhielt hellgelbe Kristalle. Die Rekristallisation aus Äthanol ergab 0,579 g des 3-(4-Methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dions mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1290C.
Elementaranalyse C (%) H (%)
gefunden: 66,42 5,70
berechnet für C^H^O^: 66,66 5,59
Inhibition 00 von Tyrosinhydroxylasej 47,9 % bei einer Konzentration von 200 mcg/cc, 40,7 % bei einer Konzentration von 100 mcg/cc.
Inhibition (%) von Dopamin-ß-hydroxylases 35 %■ bei einer Konzentration von 200 mcg/cc.
Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung v-on 3-(3-Hydroxy-4-methoxyhydrocinnamoyl) ~6-methyl-2H-pyran°°2 s 4( 3H) -dions in zwei Verfahrensstufen.
(1) Die Herstellung von 3-(3-Hydroxy-4~methoxycinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2s4(3H)=dion wurde folgendennassen durchgeführt% Eine Lösung aus 13*3 g Dehydroessigsäure9 1199 g Isovanillin und
30984 9/1256 -22-
2,0 g Piperidin wurde in 160 ml Chloroform aufgelöst und 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während der Reaktion wurde das Wasser in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben kontinuierlich entfernt. Nach der Reaktion wurden die ausgeschiedenen Kristalle mittels Filtration gesammelt. Nach Rekristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthanol und Dioxan erhielt man 9,78 g 3-(3-Hydroxy-4-methoxycinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219°C.
Elementaranalyse C (%) H (%)
gefunden: 63,34 4,67
berechnet für C1 ^H1 ^: 63,57 4,67
(2) Das mittels der Claisen-Schmidt-Kondensation hergestellte 3- ( 3-Hydroxy-4-methoxycinnamoyl) ~6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion wurde in folgender Weise hydriert. ^39 g des Kondensationsproduktes wurden in 150 ml Dioxan aufgelöst und die Hydrierung wurde in der Gegenwart von 0,1 g einer 5 % Palladium-Aktivkohle bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck durchgeführt. Im Verlaufe von 8 Stunden wurde ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende kristalline Produkt zwecks Reinigung einer Siliziumoxid-Gelchromatographie unterworfen. Nach Rekristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthanol und η-Hexan erhielt man 1,11 g 3-(3-Hydroxy-4-methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116°C.
309849/125
Elementaranalyse C (%) H (%)
gefunden? 62S96 5,11
berechnet für C16H16O4; 63,15 5,30
Die Inhibition (%) von Tyrosinhydroxylase war folgende; 93,9 % bei einer Konzentration von 200 mcg/cc und 80,8 % bei einer Konzentration von 100 mcg/cc <.
Die Inhibition (%) von Dopamin-ß~hydroxylase lag bei 67 % bei einer Konzentration von 200 mcg/cc o
Beispiel 3
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 3-(3s4~Methylendioxyhydrocinnamoyl)»6~methyl=2H=äpyran=2s,4(3H)-=-dion in zwei Verfahrensstufenο
(1) Die Herstellung von 3-(3s4«Methylendioxycinnamoyl)~6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)=dion wurde in folgender Weise durchgeführt: Eine Lösung aus 18,6 g Dehydroessigsäure9 1791 g Piperonal und 3,04 g Piperidin wurde in 220 ml Chloroform aufgelöst und 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte Während der Reaktionwurde das gebildete Wasser mittels wasserfreiem Natriumsulfat kontinuierlich entfernt«, Nach der Reaktion wurde die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt„
Das dabei erhaltene kristalline Produkt wurde aus Dioxan-= Äthanol rekriställisiert und man erhielt 9912 g 3-=(3s4-Methylendioxycinnamoyl)«:6=methyl-2H-pyran~2 9 4(3H) =dion mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980C0
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Elementaranalyse C(Ji) H (%)
gefunden: . 64,10 4,17
berechnet für C16H12O6: 64,00 4,03
(2) Das bei der ersten Verfahrensstufe durch die Claisen-Schmidt-Kondensation erhaltene 3-(3,4-Methylendioxycinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion wurde in folgender Welse hydriert; 4,05 g dieses Kondensationsproduktes wurden in 200 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und die Hydrierung wurde in der Gegenwart von 0,3 g 5% Palladium-Aktivkohle bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck durchgeführt. Im Verlauf von 5 Stunden würde ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels wurde der Rückstand ausÄthanol rekristallisiert und man erhielt 2,14 g 3-(3,4-Methylendioxyhydrocinnamoyl)-6~methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1040C.
Elementaranalyse C (%) H (%)
gefunden: . 63,50 4,73
berechnet für-C^gH^Ogt 63,57 4,67
Die Inhibition (%) von Tyrosinhydroxylase betrug 18,5 % bei einer Konzentration von 200 mcg/cc und 13,7 % bei einer Kon zentration von 100 mcg/cc.
Die Inhibition (%) von Dopamin-ß-hydroxylase betrug 86,7 % bei einer-Konzentration von 200 mcg/cc.
Beispiele 4 bis 30
In diesen Beispielen wurden verschiedene 6-Methyl-2H-pyran-
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309849/1265
-2,4(3H)-dionderivate der allgemeinen Formel{ijhergestellt indem 3-Acetyl-6-methyl-2H-pyran-2i,4(3H)-dion der Formel (j.I] mit verschiedenen Aldehyden der Formeljllljkondensiert wurde. Die Kondensationsprodukte wurden anschließend in gleicher Weise wie in dem Beispiel 1 beschrieben katalytisch hydriert.
Die chemische Struktur der Produkte der allgemeinen Formel/I?„ das Lösungsmittel für .die Hydrierung und das Lösungsmittel für die Rekristallisation sind in der Tabelle 1\ angeführt. In der Tabelle 1 sind ebenfalls die Ausbeuten der Produkte der Formel I zusammen mit ihren Schmelzpunkten, der Werte für die Elementaranalyse, die Inhibitionswerte (%) gegenüber Tyrosinhydroxylase (TH).und die Inhibitionswerte (%) gegenüber Dopamin-ß-hydroxylase (DH) bei verschiedenen Konzentrationen des Produkts I von 100 mcg/cc und 200 mcg/cc angegeben.
26 -
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Beispiel
Chemische Struktur
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Konzentration (mcg/cc)
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C 61,54, H 4,48,: Cl 12.11
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C 55,06, H 3,70/ Cl 21,68 .
61,0/200 54,6/100
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C 65,57, H 5,21
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134-135 gefunden:
C 63,12, H 5f42 berechnet für:
C16H16°6
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114-115 gefunden:
C 67.56, H 6?3S? N 4546
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9/1255
BAD ORJGINAi
- 34 -
Es konnte festgestellt werden, daß 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion eine Inhibition gegenüber Tyrosinhydroxylase von 52,8 % bei 200 mcg/cc und 49,7 % bei 100 mcg/cc zeigt, weiterhin eine Inhibition -gegenüber Dopamin-ß-hydroxylase von 100 % bei 100 mcg/cc. 3-(3,4-Dimethoxyhydrocinnamöyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion zeigt eine Inhibition gegenüber Tyrosinhydroxylase von 72,5 % bei 200 mcg/cc und 61,3 % bei 100 mcg/cc und eine Inhibition gegenüber Dopamin-ß-hydroxylase von 32,5 % bei 200 mcg/cc.
Patentansprüche: - 35 - .
309 8 49/1255

Claims (23)

Patentansprüche
1. 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3SH)-dionderIvate der allgemeinen Formel
0 0
worin Ar eine aromatische oder heterocyclische Gruppe ist wie eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Furylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Thienylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Pyrrolylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Naphthylgruppe und eine substituierte oder nicht substituierte Phenyläthy!gruppe9 wobei die substituierte Phenylgruppe keine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe ist.
2. 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate der allgemeinen Formel
ff
CH3 -V^ Vc-CH2-CH2-Ar1 Pia]
worin Ar1 eine mono-substituierte oder di-substituierte Phenylgruppe der Formel
309, : --I 255 309849/1255
- 36 -
-J ^V Ri
worin R^ und Rp gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,'eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit .ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe (-CONHp), eine substituierte Aminogruppe (-NR1R") und eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR*) bedeuten können, worin R' und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein können, wobei R^ und Rp gleichzeitig keine Wasserstoff atome oder 3j4-Dimethoxygruppen sein können; oder worin Ar1 eine tri-substituierte Phenylgruppe der Formel
sein kann, in der R^, R# und Rf- gleich oder unterschiedlich sein können und ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlensto ffatomen und eine niedere Alkoxygruppe mit ein'bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten kann; oder worin Ar1 eine ^C-Naphthylgruppe, eine ß-Hydroxy-<X-naphthylgruppe oder eine Phenyläthy!gruppe oder eine heterocyclische Gruppe wie eine Furylgruppe, eine Methylfurylgruppe, eine Thienylgruppe und eine PyrroH.ylgruppe sein kann.
3 0 9 b \ y / 1 2 5 5 - 37 309-849/1255
3. 3-Hydrocinnamoyr-5-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivate
der allgemeinen Formel
worin R. und Rp gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe' mit" ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine Carbamoy!gruppe (-CONH2), eine substituierte Amlnogruppe (-NR1R") und eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR') bedeuten können, worin R! und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein können, wobei R\ und Rp gleichzeitig weder Wasserstoffatome noch 3,4-Dimethoxygrupp.en sein können; oder R. und-Rp bilden zusammen eine Alkylendioxykette (O-R"'-0-), worin R"' eine niedere Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist.
4. 3-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
5. 3-(3-Hydroxyhydrocinnamoyl)-6-methyl«2H-pyran-2,4(3H)-dion.
6. 3-(3~Hydroxy-4-methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
30 9b '.'J/ 12 55
- 38 -
7. 3-(4-Hydroxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion,
8. 3- (3,4-Dihydroxyhydrocinnamoyl) -6~methyl-2H-pyran-2,4( 3H) dion.
9. 3-(4-Chlorohydrocinnamoyl)-6-raethyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
10. 3-(3-Chlorohydrocinnaraoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(-3H)-dion.
11. 3-(3,4-Methylendioxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion. ■ . .' \
12. 3-(4-Methylhydrocinnamoyl)-6-raethyl-2H-pyran-2,4(3H)" dion. . . ■ ■ -
13. 3-(4-Methoxyhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
14. 3-(4-Methoxycarbonylhydrocinnamoyl)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
15. · 3-/]3-(2-Furyl)propanoyl7-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
16. 3- [B-Phenylvalery^ -6-raethyl-2H-py ran-2 r 4 (3H) -di on.
17. 3- /2,4-DichlorohydroGinnamoylJ-6-methyl-2H-pyran-2s4(3H)-dion.
18. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivaten der allgemeinen Formel
- 39 309849/1255 ■
- 39
CH-
-CH2-CH2-Ar
worin Ar die im Anspruch 1 angegebene Definition besitzt, dadurch gekennzeichnet"-, daß ein 3-Acetyl-6-methyl-2H-pyran-2s4(3H)-dion der Formel
CH3 -VH-
und ein Aldehyd der Formel
Ar-CHO
worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in üblicher Weise einer Claisen-Schmidt-Kondensation unterworfen werden, wobei ein 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivat der Formel
CH-
j/ XJ-CH=CH-Ar
3 0 9 3 · !i / 1 2 5 5 309849/1255
- 40 -
- 40 -
entsteht, worin Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, und das Kondensationsprodukt anschließend in üblicher Weise hydriert wird.
19. Verfahren zur Herstellung eines 6-Methyl-2H-pyran~ 2,4(3H)-dionderivats der allgemeinen Formel
* —V N-C-CH9-CH9-Ar1 flaT
worin Ar' eine mono-substituierte oder di-substituierte Phenylgruppe der Formel
ist, worin R1 und Rp gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,■eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe. (-CONHp), eine substituierte Aminogruppe (-NR1R") und eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR1) bedeuten können, worin R1 und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein können, wobei R^ und Rp gleichzeitig weder Wasserstoff-
30 98 ' :w 1 2 55 - 41 309849/1255
- 41 -
atome noch 3,4-Dimethoxygruppen sind; oder R^ und R~ bilden zusammen eine Alkylendioxygruppe (-0-R'M-0-), worin R"1 eine niedere Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist; oder wo.rin Ar1 eine tri-substituierte Phenylgruppe der Formel
ist, v/orin R^, R^ und R gleich oder unterschiedlich sein können und ein Halogenaiom, eine Hydroxylgruppe, eine. . niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und eine niedere Alkoxygruppe mit ein bis vier Kohlenstoff- ■ atomen bedeuten können joder worin Ar' eine Naphthy!gruppe, eine ß-Hydroxy—(A-Naphthylgruppe oder eine Phenylathylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe wie eine Furyl-~ gruppe, eine Methylfurylgruppe, eine Thienjrlgruppe oder eine Pyrrolylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Äcetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion der Formel
und ein Aldehyd der Formel
3 0 9 L. ) / 1 2 5 S
- 42 -
- 42 -
Ar'-CHO
worin Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, einer Claisen-Schmidt-Kondensation in üblicher ¥eise unterworfen v/erden, wobei ein 6-Methyl-2H-pyran-2,4(3H)--dionderivat der Formel
/—^ Q
_J/ ■ Y-C-CH^CH-Ar' -j -—(J j
gebildet wird, worin Ar' die oben angegebene Bedeutung besitzt, und das Kondensationsprodukt in üblicher Weise kondensiert wird«
20. Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydrocinnamoyl-6-raethyl-2H~pyran-2,4(3H)-dionderivats der allgemeinen Formel . . ■
worin R,, und Rp gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine niedere
3098 ■'♦ 9/1255 -43-
- 43 -
Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, eine ■ Carbamoylgrup'pe (-CONH ) „ eine substituierte Aminogruppe (-NR'R") und eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR1) bedeuten können, worin R' und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein könnenj wobei R. undRp gleichzeitig weder Wasserstoffatome noch 3,4-Dimethoxygruppen sein können; oder R* und Rp. bilden zusammen eine Alkylendioxykette (-0-R"'-Q-) worin R"1 eine niedere Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein 3~Acetyl~6-methyl-2H~pyran-2,4(3H)-dion der Formel [iljund ein substituiertes Benzaldehyd der Formel
[rciaj
worin R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, in üblicher Weise einer Claisen-Schmidt-Kondensation unterworfen werden, wobei ein 3-Cinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivat der Formel
entsteht, worin R1 und Rp die oben angegebene- Bedeutung be-r
3 0 9 B ■'. ^ / 1 2 B ε - 44 309849/1255
- 44 -
entsteht, worin FL· und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, und das dabei entstandene Kondensationsprodukt IVa in üblicher Weise hydriert wird.
21. Blutdruckreduzierendes Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es ein 6~Methyl-pyran-2,4(3H)-dionderivat der allgemeinen 'Formel I wie in Anspruch 1 angegeben enthält.
■ν.
22. Blutdruckreduzierendes Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es ein 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionderivat der Formel Ia wie in Anspruch 2 angegeben enthält.
23. Blutdruckreduzierendes Mittel, dadurch .gekennzeichnet , daß es ein 3-Hydrocinnamoyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion und/oder ein 3-(3,4-Dimethoxyhydrocinnamoyl)· 6-methyl-2H-pyran-3,4(3H)-dion als aktive Bestandteile enthält.
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